噻嗪類利尿藥與基因多態(tài)性

自從1957年，默克公司無意中發(fā)現(xiàn)氯噻嗪突出的利尿作用以來，來以氫氯噻嗪為主的噻嗪類利尿藥一直是抗高血壓藥物的主力軍之一，也是臨床治療高血壓病最常用的五類一線藥物之一。不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效。

噻嗪類利尿藥調(diào)節(jié)腎對鈉的重吸收和水鈉平衡進而影響血容量和血壓。在臨床實踐中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，其治療效果和副作用的產(chǎn)生存在明顯的種族差異和個體差異。這些差異與個體的基因多態(tài)性密切相關[1]。這些基因大致可分為4類：①編碼藥物作用靶點及影響靶點功能的基因，如SLC12A3 ，NEDD4L，WNK；②作用于Na，K-ATPase的基因，如ADD1，NEDD4L；③作用于RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)） 途徑的基因，如ACE，AGT等；④作用于β-腎上腺素（beta-adrenergic）途徑的基因，如ADRB2，ADRB3等。

1 編碼噻嗪類利尿藥作用靶點及影響靶點功能的基因

編碼噻嗪類利尿藥作用靶點及影響靶點功能的基因有SLC12A3，NEDD4L，WNK4等。SLC12A3編碼鈉-氯共同轉運體（NCC），NCC分布于腎遠曲小管，負責重吸收鈉和氯。NCC重吸收鈉的功能可以被噻嗪類利尿藥阻斷，噻嗪類利尿藥通過抑制NCC結合氯，從而抑制鈉的共轉運。SLC12A3基因中的SNP rs13306673（C1784T）與噻嗪類利尿藥的降壓作用密切相關[2]，原發(fā)性高血壓患者在服用噻嗪類利尿藥后，CC型患者相比CT，TT型患者具有更好地平均壓降低效果。NEDD4L可以通過結合NCC，抑制其重吸收鈉和氯。NEDD4L基因中的3個SNP （rs4149601，rs292449和rs75982813）與噻嗪類利尿藥的降壓作用密切相關[3]。有研究顯示，WNK1基因的4個SNP（rs2107614，rs1159744，rs2277869和rs880054）與氫氯噻嗪的降壓作用密切相關[4]。對于rs2107614，CC和CT型高血壓患者相比于TT型患者，氫氯噻嗪降壓效果更好；對于rs880054，CC和CT型高血壓患者相比于TT型，使用氫氯噻嗪后收縮壓下降更明顯。

2 作用于Na，K-ATPase的基因

Adducin ，是一種α/β異源二聚體骨骼肌膜蛋白，在功能上可影響細胞內(nèi)鈉-鉀泵的功能，調(diào)節(jié)肌動蛋白的多態(tài)性，肌鈣蛋白的偶聯(lián)，以及細胞間信號的轉運。目前發(fā)現(xiàn)α-Adducin 具功能意義的突變?yōu)閞s4961（G460T） ，在白人中這種突變頻率可達到80 % 。G460T 突變發(fā)生在高血壓患者的頻率遠大于正常血壓人群的頻率，因此460T 基因可視為高血壓的候選基因，該突變基因通過增加Na，K-ATPase的活性，加大腎小管對鈉的重吸收而增加血壓[5] 。

3 作用于RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)） 途徑的基因

與RAAS途徑密切相關的基因有ACE，AGT等。ACE蛋白能夠將血管緊張素I轉變?yōu)檠芫o張素II，血管緊張素II是強烈的縮血管劑。Sciarrone 等的研究表明，基因型為ACE I/ I 的高血壓患者對于利尿藥的降壓效果大于基因型為ACE D/ D 的患者，ACE I/ I 患者平均動脈壓下降10mmHg，而ACED/ D 的患者僅下降318 mmHg[5] 。AGT蛋白為血管緊張素I的前體，其改變會引起RAAS系統(tǒng)的變化，從而影響水鈉平衡和血壓。G-6A多態(tài)性對氫氯噻嗪的降壓作用有明顯影響，AA型和AG型患者收縮壓下降效果比GG型患者好[6]。

4 作用于β-腎上腺素（beta-adrenergic）途徑的基因

作用于β-腎上腺素途徑的基因ADRB2上的SNP rs2400707，AA型和AG型高血壓患者，服用氫氯噻嗪，降壓效果比GG型患者好[4]。

高血壓是一種非常復雜的疾病，目前研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一部分與高血壓用藥個體化差異相關的基因多態(tài)性，但是普遍存在重復性較差的問題，這也很可能是沒有對相關基因多態(tài)性進行同時研究造成的。所以，未來應該進行整個代謝和信號通路的多基因聯(lián)合研究。相信隨著研究的進行，高血壓用藥會實現(xiàn)個體化。

參考文獻：

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[2] Matayoshi T，Kamide K ，et al. The thiazide-sensitive Na（+）-Cl（-） cotransporter gene，C1784T，and adrenergic receptor-beta3 gene，T727C，may be gene polymorphisms susceptible to the antihypertensive effect of thiazide diuretics[J].Hypertens Res，2004，27（11）：821-833.

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[5] Schelleman H，Stricker BH，et al. Drug-Gene Interactions between Genetic Polymorphisms and Antihypertensive Therapy[J].Drugs，2004，64（16）：1801-1816.

[6] Frazier L，Turner ST，et al. Multilocus effects of the renin-angiotensin-aldosterone system genes on blood pressure response to a thiazide diuretic[J].Pharmacogenomics J，2004，4（1）：17-23.

編輯/蘇小梅