多索茶堿與左氧氟沙星聯(lián)合致精神障礙1例分析

1臨床資料

患者66歲女性，因\"意識恍惚，思維混亂、坐臥不安、晝夜不眠1d\"入院。既往\"慢性阻塞性肺疾病\"病史20余年，5d前再發(fā)，咳嗽、咳痰明顯，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生室輸液治療6d，應(yīng)用：左氧氟沙星（levofloxacin LVFX）0.4 ivdrip qd，多索茶堿（doxophylline Dox）0.4 ivdrip qd。用藥4d后出現(xiàn)遺忘明顯，對剛剛發(fā)生的事情不能回憶。當(dāng)時(shí)尚能交流，思維正常。繼續(xù)治療2d，上述癥狀亦隨之加重，開始出現(xiàn)意識恍惚，躁動(dòng)，無法溝通、交流，牙關(guān)、肢體不自主顫動(dòng)，坐臥不安、晝夜不眠，多次欲抓撓他人。入院查體：P 106次/min R28次/minBP145/86mmHg。意識恍惚，思維混亂，眼球見快速旋轉(zhuǎn)性震顫，各方向活動(dòng)無配合，雙肺呼吸活動(dòng)度對稱一致，雙肺呼吸音粗，無明顯干濕羅音。心前區(qū)無隆起，心率106次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。四肢肌張力正常，肌力不配合，雙下肢見陣發(fā)性肌束震顫，無病理征及腦膜刺激征。血常規(guī)：WBC15.8×109/L，NE13.5×109/L，ESR79mm/h。血?dú)夥治觯篜H7.48，PCO2：35.00mmHg，PO2：95.00mmHg，AB：26.10mmol/L，BE：3.70mmol/L。腦電地形圖：廣泛中高波幅三相波。Dox濃度：76μg/ml。入院后考慮為Dox中毒所致精神障礙，給予阿莫西林克拉維酸鉀抗感染，醒腦靜、苯巴比妥、氯丙嗪、還原性谷胱甘肽、維生素C、維生素B6、卡馬西平等藥物，治療10d，精神緊張、亢奮等癥狀好轉(zhuǎn)，可簡單交流，出院。

2討論

左氧氟沙星屬于三代喹諾酮類藥物，作用機(jī)理為通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶活性，防止細(xì)菌DNA的復(fù)制，進(jìn)而起到抗菌的作用。該藥物用于治療，在臨床上的不良反應(yīng)主要是消化道不良反應(yīng)，包括腹瀉、便秘、厭食和惡心等，但發(fā)生率較低，通常患者可耐受。此外還可能誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，程度較輕，則患者出現(xiàn)頭暈、頭疼等，如果情況嚴(yán)重，則患者可能出現(xiàn)意識模糊和精神異常等。老年患者服用喹諾酮類藥物，精神異常的發(fā)生率比較高。

Dox是一種用于呼吸系統(tǒng)疾病的新型黃嘌呤類藥物，是一種新型甲基黃嘌呤的衍生物，可直接作用于支氣管，通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶等作用，松馳支氣管平滑肌，從而達(dá)到抑制哮喘的作用。多索茶堿常見的臨床不良反應(yīng)包括上腹部疼痛、嘔吐、惡心，以及高血糖、尿蛋白、呼吸急促、心動(dòng)過速等，過量服用可誘發(fā)心律失常、陣發(fā)性痙攣等。而在精神方面的癥狀，主要是精神亢奮、失眠、頭疼和譫妄等。不過，多索茶堿的治療效果是氨茶堿的10～15倍，而其不良反應(yīng)率也高達(dá)19.6%。左氧氟沙星（l LVFX）以其更高的抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)方面優(yōu)點(diǎn)而在臨床廣泛應(yīng)用。據(jù)一項(xiàng)LVFX和Dox聯(lián)合應(yīng)用的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，Dox與LVFX合用時(shí)藥動(dòng)學(xué)符合二房室模型曲線，其血藥濃度明顯高于單用Dox。本例患者在聯(lián)合應(yīng)用第4d后即出現(xiàn)精神癥狀，考慮為多索茶堿與左氧氟沙星聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致茶堿濃度升高所致。

多索茶堿與左氧氟沙星誘發(fā)精神障礙的機(jī)制，根據(jù)臨床觀察，后一種藥物致使患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)異常，通常造用藥5d后，且大部分為老年患者。臨床患者出現(xiàn)精神癥狀的原因，大致包括以下幾個(gè)方面：①這類藥物與偶遇組織滲透性、脂溶性強(qiáng)，且腦脊液中濃度高，可一直腦組織內(nèi)的GABA與受體的結(jié)合，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮度增加，誘發(fā)一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；癥狀與用藥劑量正相關(guān)。②老年患者腎臟功能降低，藥物代謝所需時(shí)間長；③可能與用藥途徑有關(guān)，口服用藥、局部用藥發(fā)生率均低于靜脈用藥發(fā)生率；④老年患者的主要器官功能降低，而且還存在不同程度的腦動(dòng)脈硬化或者腦萎縮。而一些學(xué)者認(rèn)為，直接刺激內(nèi)源性兒茶酚胺釋放作用于茶堿中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良癥狀也有一定的關(guān)系。

目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)可多索茶堿血藥濃度10μg/ml范圍內(nèi)治療有效，20μg/ml以上為中毒濃度。一旦出現(xiàn)中毒癥狀，應(yīng)立即停藥，應(yīng)用促代謝藥物。在中毒跡象和癥狀完全消失后，血藥濃度恢復(fù)至正常范圍，仍可繼續(xù)使用。藥物聯(lián)合方面：①明確能導(dǎo)致茶堿濃度升高的藥物：氟喹酮類藥物如伊諾沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星及其他黃嘌呤藥物或黃嘌呤類似物。②明確能降低茶堿血藥濃度藥物：β受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇、特布他林，此外異丙腎上腺素、卡馬西平、利福平、速尿均可顯著降低其血藥濃度。③可能降低血藥濃度的有：苯巴比妥和苯妥英鈉、麻黃堿、大環(huán)內(nèi)酯類等。④其他：肝功能異常、肺心病提高茶堿血藥濃度，嗜煙則降低茶堿濃度。臨床上對多索茶堿應(yīng)用應(yīng)視個(gè)體病情選擇最佳劑量和用藥方法，其血藥濃度可受藥物、疾病、嗜好等多因素影響，因此茶堿血藥濃度監(jiān)測對提高其使用的安全性和有效性具有重要的意義。

綜上所述，慢性阻塞性肺病的常用藥物為茶堿類藥物與喹諾酮類抗生素，藥物聯(lián)用的現(xiàn)象比較多。為了減少藥物聯(lián)用時(shí)患者的不良臨床癥狀發(fā)生率，需提高用藥警惕性。給予老年患者多索茶堿時(shí)，可是當(dāng)減少劑量或延長用藥間隔，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

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