慢性阻塞性肺疾病外周骨骼肌功能障礙的研究新進(jìn)展

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD），不僅僅是一種局限于氣道和肺部的疾病，而是一種可以累及肺外各器官的全身疾病，特別是骨骼肌功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，骨骼肌功能障礙的機(jī)制與全身性炎癥反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)分泌紊亂、氧化應(yīng)激等有關(guān)，近年發(fā)現(xiàn)β烯醇化酶參加了肌肉萎縮的發(fā)生，但具體機(jī)制尚不清楚，這一機(jī)制可能為COPD 防治提供新的策略。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾?。还趋兰」δ苷系K；骨骼肌萎縮

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease， COPD），不僅僅是一種局限于氣道和肺部的疾病，而是一種可以累及肺外各器官的全身疾病。COPD的全身性效應(yīng)（肺外表現(xiàn)）主要表現(xiàn)為骨骼肌萎縮及無(wú)力（SMW），骨骼肌功能失調(diào)（SMD[1，2]；營(yíng)養(yǎng)不良及體重減輕；軀體構(gòu)成改變（表現(xiàn)為骨骼肌纖維轉(zhuǎn)換、骨骼肌氧化代謝表型改變等）；骨質(zhì)疏松、情緒異常、睡眠差等[3，4]；其中骨骼肌功能障礙尤為突出[2，3]。這些肺外病變進(jìn)一步導(dǎo)致肺功能的下降[5]、生活質(zhì)量的下降、死亡率的增加，從而影響患者的預(yù)后，而骨骼肌萎縮近年來(lái)更被認(rèn)為與COPD病死率密切相關(guān)，外周骨骼肌功能下降作為其主要表現(xiàn)之一，常始于COPD疾病的早期，不僅是患者日?；顒?dòng)受限和生活質(zhì)量下降的主要原因之一，同時(shí)也是影響COPD 嚴(yán)重程度的重要因素之一。目前COPD骨骼肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此，對(duì)COPD患者骨骼肌功能障礙發(fā)生機(jī)制的探索，有可能為防治COPD提供新的途徑。

1 COPD患者與外周骨骼肌功能障礙

近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)受限的COPD患者中，約40%患者的肺功能并沒(méi)有嚴(yán)重受損，而表現(xiàn)為明顯的骨骼肌功能障礙。COPD患者在疾病進(jìn)展中常伴有不明原因的體重下降，導(dǎo)致其運(yùn)動(dòng)受限，特別是中到重度患者外周骨骼肌普遍存在不同程度的肌萎縮，表現(xiàn)為肌力、耐力的下降及易疲勞。Cochrane WJ等發(fā)現(xiàn)體重丟失直接影響愈后，營(yíng)養(yǎng)不良不僅與病死率相關(guān)，而且直接導(dǎo)致外周骨骼肌功能失調(diào)；運(yùn)動(dòng)耐力降低；健康相關(guān)生活質(zhì)量降低。

2 外周骨骼肌功能障礙的特征

人體骨骼肌纖維分為兩種類型：需氧Ⅰ型纖維和厭氧Ⅱ型纖維，又可分為純Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx纖維和異構(gòu)體共存的混合纖維（其共存形式多為Ⅱa/Ⅱx、Ⅰ/Ⅱa）。當(dāng)纖維類型Ⅰ→Ⅱa→Ⅱx發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí)，需氧Ⅰ型纖維減少，以及Ⅰ型、Ⅱa型纖維線粒體數(shù)目和氧化酶含量減少，使肌肉氧化代謝能力下降，導(dǎo)致肌肉耐力下降；厭氧Ⅱx型纖維的增加，肌肉塊的消耗，引起肌肉強(qiáng)度的下降。大量的研究表明，COPD患者骨骼肌Ⅰ型纖維的數(shù)量明顯減少，Ⅱ型纖維的成分增加，肌萎縮的過(guò)程中發(fā)生了纖維類型的轉(zhuǎn)變Ⅰ→Ⅱ。Gosker HR等人的研究還表明，肌萎縮對(duì)Ⅱa/Ⅱx型肌纖維和Ⅱx型肌纖維是特異的，COPD患者的Ⅱa/Ⅱx和Ⅱx型肌纖維都萎縮了。Allaire等以外周骨骼肌收縮時(shí)的生物電活動(dòng)來(lái)測(cè)定其易疲勞性，將股四頭肌在 60%的 股四頭肌最大收縮力下的等長(zhǎng)收縮不再持續(xù)的時(shí)間定為疲勞時(shí)間（time to fatigue，Tf），結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tf明顯縮短，等長(zhǎng)收縮耐力下降，且下降程度與其易疲勞性正相關(guān)，而與其中I型肌纖維數(shù)量及肌肉中氧化酶活動(dòng)成反比。這些研究表明COPD患者骨骼肌在功能、結(jié)構(gòu)、代謝方面已經(jīng)發(fā)生了改變。

3 COPD患者發(fā)生骨骼肌功能障礙的相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制

近年來(lái)人們對(duì)COPD骨骼肌功能障礙進(jìn)行了大量的研究，提出了多種觀點(diǎn)，例如：全身性炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉消耗、廢用性萎縮、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等等，但任一種理論均不能完全解釋COPD患者SMD的發(fā)生。

3.1全身性炎癥反應(yīng) COPD是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，包括氣道炎癥及全身炎癥，其均是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的原因。COPD可以出現(xiàn)全身炎癥和骨骼肌功能不良。全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為全身氧化負(fù)荷異常增高、循環(huán)血液中細(xì)胞因子濃度異常增高以及炎癥細(xì)胞異?；罨?；骨骼肌功能不良表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量逐漸減輕等。在COPD急性加重期中，患者外周血中炎癥因子和急性階段反應(yīng)物rTNF-a、IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白（CRP）、脂多糖黏蛋白、Fas、Fas配體等]較穩(wěn)定期明顯增加，引起全身性炎癥反應(yīng)，CRP的升高可增加基礎(chǔ)代謝率從而增加骨骼肌的消耗。體內(nèi)許多細(xì)胞因子通過(guò)增加肌肉蛋白質(zhì)的分解代謝參與COPD患者SMD的發(fā)生，尤其是慢性系統(tǒng)性炎癥因子如：TNF-a、IL-6、IL-8等，可使分解代謝增強(qiáng)，耗能增加，蛋白降解增加、合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致COPD患者骨骼肌萎縮；國(guó)外學(xué)者Testelmans D等研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族的新成員肌抑制素，其主要功能是抑制肌肉的生長(zhǎng)代謝，COPD患者的膈肌和股四頭肌中的肌抑制素呈高表達(dá)，這表明肌抑制素有望成為干預(yù)COPD患者SMD的靶點(diǎn)。

3.2營(yíng)養(yǎng)不良 COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良主要的臨床表現(xiàn)是不明原因的體重減輕，尤其是在重度和慢性呼吸衰竭的患者。營(yíng)養(yǎng)不良作為COPD肺外效應(yīng)的主要表現(xiàn)之一，與COPD患者SMD的發(fā)生密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)不良與其他導(dǎo)致骨骼肌萎縮的因素相互作用，共同參與SMD的進(jìn)展。營(yíng)養(yǎng)不良合并肺氣腫的患者可出現(xiàn)總的肌力下降，肌肉萎縮。這種患者盡管肺功能下降不顯著，但其運(yùn)動(dòng)耐力下降。

3.3內(nèi)分泌紊亂 瘦素是脂肪細(xì)胞合成釋放的蛋白，能調(diào)節(jié)食欲和能量的動(dòng)態(tài)平衡，瘦素水平與COPD患者的促炎性狀態(tài)及飲食攝入有關(guān)。在低體重COPD患者瘦素水平比健康對(duì)照組者低，提示血循環(huán)中瘦素水平對(duì)患者體重減輕起到一定作用。Hansel等研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素受體多態(tài)性與肺功能下降及骨骼肌萎縮有關(guān)，血清瘦素受體被認(rèn)為是COPD新候選基因。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)COPD患者在急性加重期存在胰島素抵抗，穩(wěn)定期未發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗，這就提示COPD患者骨骼肌萎縮與體內(nèi)存在胰島素分泌不足或胰島素抵抗有一定的關(guān)系。

3.4氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指當(dāng)體內(nèi)總的活性氧族的生成超過(guò)機(jī)體抗氧化能力的一種狀態(tài)?；钚匝踝逯饕ǎ貉踝杂苫ǔ蹶庪x子、羥自由基等），非自由基含氧物（單線態(tài)氧、過(guò)氧化氫、激發(fā)態(tài)氧、脂質(zhì)過(guò)氧化物等）?；钚匝踝蹇芍录{網(wǎng)氧化損傷、肌纖維膜調(diào)節(jié)蛋白肌絲的損傷。肌絲氧化損傷是通過(guò)鈍化肌絲對(duì)于鈣的激活作用，這種機(jī)制可導(dǎo)致肌無(wú)力而無(wú)明顯的蛋白丟失。通過(guò)環(huán)氧合酶途徑產(chǎn)生活性氧族可能間接損害神經(jīng)肌肉傳遞。呼吸的氧耗量增加和周圍骨骼肌效率下降共同增加氧自由基的毒性作用。氧化應(yīng)激可以加重氣道的炎癥反應(yīng)，使氣道中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等聚集，并釋放許多細(xì)胞因子。氧化應(yīng)激損害呼吸道纖毛黏液清除系統(tǒng)，使局部的免疫功能受損，易發(fā)呼吸道感染，形成惡性循環(huán)，最后加重氣流受限。呼吸系統(tǒng)不僅是氧化應(yīng)激的主要靶器官，ROS可以隨著血液循環(huán)分布于全身各臟器，同時(shí)作為人體最大體積一種器官組織-肌肉組織，同樣也是氧化應(yīng)激的\"受害者\(yùn)"，COPD患者骨骼肌組織的氧化應(yīng)激明顯增加，且這種局部的組織氧化應(yīng)激的增加，會(huì)導(dǎo)致其活動(dòng)能力和活動(dòng)耐力下降。國(guó)外學(xué)者wust Rc研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌的氧化應(yīng)激增加可以顯著影響肌膜上的鈉/鉀泵功能、肌質(zhì)網(wǎng)功能、肌球蛋白ATP酶功能以及肌細(xì)胞中線粒體的呼吸功能，最終可導(dǎo)致骨骼肌萎縮及肌纖維類型的轉(zhuǎn)換。

3.5 β烯醇化酶 Gosker HR等人的研究發(fā)現(xiàn)肌萎縮對(duì)Ⅱa/Ⅱx型肌纖維和Ⅱx型肌纖維是特異的，COPD患者的Ⅱa/Ⅱx和Ⅱx型肌纖維都萎縮了。很多肌活檢的免疫細(xì)胞化學(xué)和組織化學(xué)分析法證明β烯醇化酶是從厭氧Ⅱ型纖維中提取出的，而不是需氧Ⅰ型纖維。這說(shuō)明β烯醇化酶與易萎縮的Ⅱ型肌纖維密切相關(guān)。調(diào)控β-烯醇化酶的基因是ENO3基因，位于17號(hào)染色體上，17pter-p11。β亞基有兩個(gè)異型體：β-L，46KDa和β-H，45KDa，它們的存在形式是β-L，β-H或β-L+β-H。β亞基的兩個(gè)異型體，其RNA轉(zhuǎn)錄物水平不同。GenBank中提到，ENO3基因的突變與糖原儲(chǔ)積病有關(guān)。但國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)ENO3基因多態(tài)性與COPD骨骼肌β-enolase mRNA以及蛋白表達(dá)關(guān)系的研究報(bào)道。

4 總結(jié)與展望

COPD不僅是肺部疾病，而且是一種全身性疾病，COPD患者骨骼肌功能障礙的發(fā)生是多個(gè)因素聯(lián)合作用的結(jié)果，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入。我們可對(duì)COPD患者和對(duì)照組采取下肢骨骼肌樣本，觀察ENO3基因多態(tài)性與COPD骨骼肌β-enolase mRNA 以及蛋白表達(dá)之間的關(guān)系，以尋求COPD骨骼肌萎縮發(fā)病的機(jī)制和新防治策略，為COPD患者提供更好更全面的治療，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dourado VZ，Tanni SE，Vale SA，F(xiàn)aganello MM，Sanchez FF，Godoy I.Systemic manifestations in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Bras Pneumol，2006，32（2）：161-171.

[2]Agusti AG， Noguera A，Sauleda J，Sala E，Pons J， Busquets X.Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J，2003，21（2）： 347-360.

[3]Kapella MC， Larson JL，Patel MK，Covey MK，Berry JK.Subjective fatigue， influencing variables， and consequences in chronic obstructive pulmonary disease[J].Nurs Res，2006，55（1）： 10-17.

[4] Mostert R， Goris A，Weling-Scheepers C，et al. Tissue depletion and health related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Med，2000，94（9）： 859-867.

[5]Gosselink R， Troosters T， Decramer M. Peripheral muscle weakness contributes to exercise limitation in COPD[J].Am J Respir Crit Care Med，1996，153（3）： 976-980

編輯/哈濤