妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病機制研究進展

摘要：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥， 以瘙癢伴或不伴黃疸及血中肝酶、膽汁酸水平升高為其臨床特點[1]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥多數(shù)患者的癥狀都發(fā)生在妊娠晚期，小部分患者發(fā)生在妊娠中期，而在分娩結(jié)束后癥狀會自行緩解和消失。ICP會導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)，增加胎兒窘迫和胎死宮內(nèi)的風(fēng)險。就目前而言該疾病的發(fā)病機制還不明確，可能與環(huán)境、雌激素、遺傳因素以及孕激素等有關(guān)。本文將對影響ICP發(fā)生的相關(guān)因素和該病的發(fā)病機制予以綜述。

關(guān)鍵詞：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；發(fā)病機制；膽汁酸

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是一種常出現(xiàn)于妊娠晚期的膽汁淤積癥，臨床表現(xiàn)為血清膽汁酸升高和皮膚瘙癢，伴或不伴轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高和膽紅素升高，在患者分娩結(jié)束后癥狀可自行消失[2]。膽汁酸改變是ICP最主要的實驗室證據(jù)[3-4]。ICP會導(dǎo)致產(chǎn)婦出現(xiàn)脂溶性纖維吸收異常、黃疸、脂肪吸收異常等癥狀，對孕婦的生活質(zhì)量造成影響。雖然該疾病不會對孕婦本身產(chǎn)生較大的影響，但是會導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫，引起胎兒早產(chǎn)，增加胎兒的圍生期死亡率?，F(xiàn)對ICP的發(fā)病機制及其對母嬰結(jié)局的影響進行綜述，以期找到正確的診斷方法提高該類疾病的診斷率[5-6]。

1 膽汁酸因素

1.1血清膽汁酸減少的情況 和正常的孕婦相比，ICP患者空腹時，血清總膽汁的水平明顯升高，膽汁酸水平也呈明顯上升趨勢，患者的初級膽汁酸以膽酸為主，ICP患者中的鵝脫氧膽酸和脫氧膽酸的比值為32：81，因此，在ICP患者血清中可以觀察到三羥基5B-膽烷酸明顯減少，膽汁酸水平呈上升趨勢，膽汁酸硫酸化和羥基化的比例也明顯增加。

1.2膽汁酸代謝異常原因

1.2.1膽汁酸合成 膽汁酸合成的限速酶是70α-羥化酶，該酶類的合成情況可將膽汁酸生成的活性反映出來，在ICP患者中70α-羥化酶的合成量明顯減少，表明膽固醇合并且轉(zhuǎn)化為膽汁酸的速率無明顯變化。

1.2.2膽汁酸的分泌及轉(zhuǎn)運 膽汁酸內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)定需要靠轉(zhuǎn)運體系、核因子及細胞色素P450的相關(guān)作用進行維持，膽汁淤積癥形成的原因和膽管、肝細胞損傷以及選擇性膽管分泌障礙等因素有關(guān)。小管膜和基側(cè)膜是膽汁酸分泌與轉(zhuǎn)移的主要蛋白，這些蛋白會把膽汁酸從肝細胞中轉(zhuǎn)運到膽管中，由于各膽汁酸和轉(zhuǎn)運蛋白的能力存在一定的差異，因此，會導(dǎo)致ICP體內(nèi)膽酸和鵝脫氧膽酸的比例明顯增高。膽汁酸主要存在于肝腸中，膽酸在腸內(nèi)細菌酶的作用下可以轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸，并且其生成量和肝腸循環(huán)的狀況有著密切的關(guān)系。

2 激素因素

ICP患者發(fā)病除了和膽汁酸分泌與形成有關(guān)系之外，與性激素也有著一定的的關(guān)系。性激素在ICP發(fā)病機制中有著至關(guān)重要的作用，具體的作用表現(xiàn)如下：ICP主要發(fā)生在妊娠晚期，而妊娠晚期則是機體生理性激素產(chǎn)生高峰期。與單胎妊娠相比，雙胎妊娠產(chǎn)婦出現(xiàn)ICP的發(fā)生率明顯提高，且患者妊娠性激素的水平比正常孕婦高。孕婦營養(yǎng)孕激素、雌激素都可能會導(dǎo)致孕婦發(fā)生類似于ICP臨床癥狀的相關(guān)癥狀。產(chǎn)婦分娩結(jié)束以后，性激素水平下降，ICP癥狀也會逐漸消失。對于曾經(jīng)有過ICP病史的患者，其再次發(fā)生妊娠疾病復(fù)發(fā)率在40%～70%[7-8]。

2.1雌激素的影響 造成ICP患者疾病發(fā)生的原因主要是由于雌激素和雌三醇結(jié)合而引起的膽汁淤積，并且該論斷已經(jīng)在大鼠體內(nèi)得到證實。當(dāng)機體的內(nèi)部雌激素代謝產(chǎn)物上升時會導(dǎo)致膽汁的排泄功能受阻，進而影響到肝臟對硫酸鹽的代謝和排泄。相關(guān)的動物實驗還證實，雌激素的減少會導(dǎo)致干細胞對膽汁酸的吸收下降，增加干細胞的通透性，并對竇狀系膜的流動性造成影響；同時，系膜流動性也會導(dǎo)致ATP酶的活性下降，致使鈉離子的濃度梯度下降，降低膽汁酸的吸收能力。

2.2孕酮的影響 孕酮在肝內(nèi)中經(jīng)相關(guān)化學(xué)反應(yīng)會轉(zhuǎn)化成這孕烷二醇和孕烯醇酮，并且會形成3α/β、5α/β等同分異構(gòu)體，經(jīng)過羥基化反應(yīng)會和硫酸相結(jié)合。和正常的孕婦相比，ICP患者尿液和血漿中的孕酮葡萄糖醛酸水平相對較高，在患者尿液和血漿中孕酮硫酸鹽的代謝水平明顯升高，但在膽汁和糞便中的水平則明顯較低。當(dāng)產(chǎn)婦分娩后，硫酸孕酮的代謝速度會快速上升，其代謝的產(chǎn)物會經(jīng)過尿液排出；而3α/5α的異構(gòu)體在血漿中的水平明顯上升，3β/5α異構(gòu)體則出現(xiàn)下降或是趨于正常，可發(fā)現(xiàn)血清中3α/3β的比例明顯增高，但是在病毒性ICP患者中則無明顯變化，因此，可將這個變化作為ICP早期診斷中的特異性參數(shù)和敏感性指標(biāo)[9]。

3 遺傳因素

地區(qū)和種族的差異也會對ICP的發(fā)病率造成影響，其中在南美洲的婦女中較該疾病較為常見，女性的發(fā)病率較明顯比其他地區(qū)的發(fā)病率高。家族和種族的不同，婦女的發(fā)病率也存在一定的差異，并在ICP患者的母親和姐妹中的發(fā)病比例也明顯增高，由此，可證實ICP的易患性相對較高。研究顯示，在同一家族中ICP患者普遍存在基因突變的情況，但是報告結(jié)果存在較大的差異，還需要相關(guān)的研究人員進一步擴大樣本進行深入研究。在一些家族性膽汁淤積癥患者中，可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)其膽管轉(zhuǎn)運蛋白基因發(fā)生突變時，可以在基因突變中看到基因編碼ATP酶，該酶可以和巨大膽小管與回腸細胞表達，且可以作為氨基酸磷脂轉(zhuǎn)移酶。對該類人群DNA序列進行分析后可知，血清γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高是引起患者出現(xiàn)ICP的一個重要因素。

4 外源因素

除了激素和遺傳因素的影響之外，食物、環(huán)境等因素也可能會導(dǎo)致易患婦女發(fā)生ICP。由于氣候特征、地理環(huán)境因素等差異，可能會刺激到易患人群發(fā)生ICP癥狀，提升該地區(qū)的ICP的發(fā)生率。相關(guān)研究顯示，在芬蘭、瑞典以及智利等地區(qū)，冬季ICP發(fā)生率明顯高于夏季，且該地區(qū)近10年ICP發(fā)病率比過去的10年高。由此可見，食物因素和環(huán)境因素也是影響ICP發(fā)生率的重要因素。

綜上所述，ICP的發(fā)病機制是由多種因素相互影響而引起的，其中激素、遺傳因素是引起ICP發(fā)生的主要因素，而氣候特征、地理環(huán)境等外源性因素，也會刺激易患人群發(fā)生ICP癥狀，提升該地區(qū)的ICP發(fā)生率。但隨著人們對ICP研究的不斷深入，ICP的發(fā)病機制將在不久的將來被人們所獲悉，進而為ICP的治療提供良好的診斷依據(jù)。

參考文獻：

[1] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：73.

[2]郎景和.中華婦產(chǎn)科雜志臨床指南薈萃[M].2015版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：43.

[3]Barth A，Rost M，Kindt A，et al. Serum bile acid profile in women during pregnancy and childbed[J].Experimental Clin Endocrinol Diabetes， 2005，113：372-375.

[4]Castano G，Sookoian S，Burgueno A，et al.Association between single nucleotide polymorphisms in exon 28 of the ABC-transporter encoding gene MRP2（ABCC2）with intrahepatic cholestasis of pregnancy：a tagging single nucleotide polymorphism approach[J].Hepatology，2006，44：10.

[5]王曉東，孫琴，張麗.重視妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的規(guī)范化診治[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版）， 2011，07（3）：189-190.

[6]樊婷婷.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病因?qū)W研究進展[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38（3）：193-195.

[7]Eloranta ML，Heinonen S，Mononen T，et al.Risk of obstetric cholestasis in sisters of index patients[J].Clin Genet，2001，60：42-45.

[8]Muehlenberg K，Wiedmann K，Keppeler H，et al.Recurrent intrahepatic cholestasis of pregnancy and chain-like choledocholithiasis in a female patient with stop codon in the ABDC4-gene of the hepatobiliary phospholipid transporter[J].Z Gastroenterol，2008，46：48-53.

[9]蔡婷婷，孫玉華，賈曉峰.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對圍生兒結(jié)局的影響[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2014，22（10）：701-702.

編輯/哈濤