放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療術(shù)后高級別腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察

摘要：目的 觀察放療聯(lián)合替莫唑胺與單純放療相比治療高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的臨床療效及副反應(yīng)。方法 40例經(jīng)病理證實為高級別腦膠質(zhì)瘤患者隨機分為觀察組（A 組）和對照組（B組）。 A 組：放療聯(lián)合替莫唑胺化療（Ⅲ級8 例，Ⅳ級 12 例），放療腫瘤劑量（DT）60Gy，同步替莫唑胺化療，75mg/m2，共42d。放療后1個月，替莫唑胺輔助化療6周期。B 組：術(shù)后單純放療（Ⅲ級 9 例，Ⅳ級 11例），放療腫瘤劑量（DT）60Gy。結(jié)果 A 組整體 1 年、2年、3 年生存率分別為：90.00%（18/20）、80.00%（16/20）、15.00%（3/20）；B 組 70.00%（14/20）、35.00%（7/20）、10.00%（2/20）；中位生存時間（MST 以月為單位）分別：為19.9個月、10.4個月。觀察組2 年生存率較對照組有統(tǒng)計學(xué)差別（χ2=8.76，P<0.05）。結(jié)論 高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療較單純放療可顯著提高患者生存率，副反應(yīng)可以耐受。

關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；放射治療；化學(xué)治療

Abstract：0bjective To retrospectively study the clinical effect of cerebral gliomas received radiotherapy and radiochemotherapy with temozolomide postoperatively.Methods 40 postoperative patients with erebral gliomass were postoperatively treated.B group（RT group）was irradiated with DT60Gy merely and A group（RCT group）combined with chemotherapy（Temozolomide 75mg/m2.d after radiotherapy with 4～6 cycles of chemotherapy were treated（150～200mg/m2·d.Continued 5 days，per 28 days one cycle）.Two groups were also treated with dexamethasone and lower ICP.Results The 1-，2-，and 3-year survival rate of patients of RCT group was 90.00%，80.00%and 15.00%，respectively.The1-，2-，and 3-year survival rate of patients of RT group Was 70.00%，35.00%and 10.00%，respectively.The difference of the survival rates between two groups was significant（P<0.05）. There was no significant difference in incidence of adverse reactions of two groups .Conclusion Concurrent chemoradiotherapy can significantlyprolong the disease free survival time of patients with cerebral gliomas af ter surgery ，without increasing side effects ，it's a better treatment for glioma surgery

Key words：Cerebral glioma；Temozolomide ；Radiotherapy；Chemotherapy

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，為最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤[1]。高級別腦膠質(zhì)瘤指 WHO 組織學(xué)分級為Ⅲ-Ⅳ的膠質(zhì)瘤，占原發(fā)性腦腫瘤的35%～45%[2]，惡性程度高，預(yù)后差。近年來研究顯示，綜合治療是高級別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可以改善惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存。本研究回顧性分析我院 2011年6月～2012年6月收治的40例高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，采用放療聯(lián)合替莫唑胺化療與單純放療對比兩組療效和不良反應(yīng)，為以后的臨床治療決策和進一步臨床研究提供參考依據(jù)。總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 40例經(jīng)手術(shù)病理證實為Ⅲ或Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，男24例，女16例；中位年齡48.1歲（21～72歲），中位卡氏評分80分（60-～00分）。放療前行頭顱增強定位CT、MRI。既往無腦放療史。觀察組采用術(shù)后放療同步口服替莫唑胺化療及替莫唑胺輔助化療，對照組行術(shù)后單純放療。 兩組患者在一般資料和基線數(shù)據(jù)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有良好可比性，見表1。

1.2綜合治療方案 ①手術(shù)在最大限度保全神經(jīng)功能的前提下最大限度切除腫瘤；②兩組患者于術(shù)后2～4w開始術(shù)后放療，直線加速器 6MV-X 線局部外照射。采用熱塑面罩固定，頭顱增強CT 掃描。靶區(qū)范圍包括：腫瘤靶區(qū)（GTV）：CT可見增強病灶。臨床靶區(qū)（CTV）：CTV1：GTV外擴2～2.5cm（包括水腫區(qū)），CTV2：GTV外擴1～1.5cm。計劃靶區(qū)（PTV）：PTV1：CTV1+0.3cm。PTV2：CTV2+0.3cm。PTV1：1.8Gy/次×30 次，PTV2：2.0Gy/次×30 次，總劑量DT54～60 Gy。觀察組放療同期行替莫唑胺聯(lián)合化療（75mg/（m2·d），空腹口服，共42d）③放療結(jié)束后1個月，觀察組接受4～6個療程輔助化療。替莫唑胺最初劑量為 150mg/（m2·d），空腹口服，1～5d，28d1 個周期。下一周期可將替莫唑胺的劑量增至 200mg/（m2·d）。治療期間應(yīng)用20%甘露醇及地塞米松治療頭痛、惡心、嘔吐者，減輕腦水腫反應(yīng)?？诜焖徕c緩釋片抗癲癇藥物預(yù)防或控制癲癇發(fā)作；化療期間常規(guī)給予抑酸、止吐治療。

1.3觀察指標(biāo) 所有患者均于治療前1w，放療結(jié)束后1個月及放療后每3個月分別復(fù)查顱腦MRI，以判斷實體腫瘤生長、消退情況，作短期療效評價。根據(jù) RECIST 實體瘤標(biāo)準(zhǔn)評價療效：完全緩解（CR）；部分緩解（PR）；穩(wěn)定（SD）；病變進展（PD），CR+PR 為治療有效。毒性評價：按照美國 NCI制定。治療間期進行1次/w血常規(guī)檢查，每隔2w檢查肝、腎功能及常規(guī)體檢，以評價藥物毒性和患者耐受性，進行臨床評價，以便調(diào)整用藥，直至放化療結(jié)束為止。

1.4隨訪 治療結(jié)束后采用門診和電話隨訪相結(jié)合的方式，隨訪至2015 年6月，40例中無一失訪。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期療效 根據(jù)手術(shù)后放療前與放療結(jié)束后3個月時頭顱增強MRI 影像來觀察，結(jié)果治療組有效率 （CR+PR）70.00%（14/20）， 高于對照有效率35.00%（7/20），有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），見表 2。

2.2遠(yuǎn)期生存率與中位生存時間 A 組整體 1 年、2年、3 年生存率分別為： 90.00%（18/20）、80.00%（16/20）、15.00%（3/20）；B 組 70.00%（14/20）、35.00% （7/20）、10.00%（2/20）；中位生存時間（MST 以月為單位）分別：為19.9個月、10.4個月。觀察組患者2 年生存率較對照組生存率有統(tǒng)計學(xué)差別 （χ2=8.76，P<0.05），見表3。

2.3近期反應(yīng) 近期反應(yīng)包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；骨髓抑制；肝腎功能情況均為I或II級，對癥支持治療可恢復(fù)。 兩組副反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度相當(dāng)，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表4。

3 討論

高級別膠質(zhì)瘤具有浸潤性生長的生物學(xué)特性，與周圍正常腦組織無明顯界限，且解剖位置重要，單純采用手術(shù)治療難以完全切除，復(fù)發(fā)率、致殘率高[3]。術(shù)后輔助治療是提高生存率最重要的手段。術(shù)后放射治療可提高療效，但受到正常組織耐受劑量的限制，大多數(shù)腫瘤治療后會復(fù)發(fā)。化療在進一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞方面也有著重要的作用[4]。研究表明術(shù)后單純放療中位生存為6～12個月，放化療聯(lián)合中位生存期為17.3個月[5]。臨床上觀察單純放療或單純化療都很難提高生存時間，可能與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cells，GCSs）具有多向分化、自我更新、放療抗拒等有關(guān)。放化療同步治療生存期明顯改善，已成為惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[6-7]。傳統(tǒng)烷化劑類化療藥是臨床上治療惡性腦膠質(zhì)瘤的主要藥物，由于不易通過血腦屏障，以及其骨髓造血功能抑制明顯和胃腸道反應(yīng)較大，對延長生存時間的效果甚微，臨床上應(yīng)用受到限制[8]。

替莫唑胺（TMZ）是新一代烷化劑，其分子質(zhì)量小，具有很好的親脂性，易透過血腦屏障而進入腦脊液，濃度是血漿中的30%～40%，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可達到有效的藥物濃度[9-10]。2005 年 Stupp 等報道了放療加同步和后續(xù)輔助替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示放療同步替莫唑胺組的中位生存期為14.6個月，單純放療組為12.1 個月，2 年生存率兩組分別為 26.5%和10.4%[11]。本研究顯示放療聯(lián)合替莫唑胺組有效率（CR+PR）70.0%（14/20），高于單純術(shù)后放療組35.00%（7/20），有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；觀察組與對照組中位生存時間分別為19.9個月與10.4個月；觀察組2 年生存率較對照組有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。在觀察組中聯(lián)合放化療不僅可以利用替莫唑胺代謝產(chǎn)物所具有的細(xì)胞毒性和放療本身對細(xì)胞的殺傷作用，還可以利用替莫唑胺的放療增敏性，利用兩種療法的協(xié)同抗腫瘤作用[12]。替莫唑胺在副作用方面主要是骨髓抑制，毒性反應(yīng)呈劑量依賴型，毒性在骨髓內(nèi)無蓄積，且容易逆轉(zhuǎn)[13-14]。在本研究中同步放化療的近期血液毒性較單純放療高，但均為Ⅰ、Ⅱ度白細(xì)胞下降，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）對癥治療后好轉(zhuǎn)。尚未觀察到Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制現(xiàn)象，未出現(xiàn)血小板減少及明顯的肝腎功能異常；兩組患者治療期間非血液毒性不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐，經(jīng)使用止吐類藥物對癥預(yù)處理后緩解，無治療相關(guān)死亡病例。

綜上所述，對于惡性腦膠質(zhì)瘤，替莫唑胺聯(lián)合放療較術(shù)后單獨放療或單獨化療可提高治療效果[15-17]，且副反應(yīng)輕、有良好的耐受性，延長患者的生命，優(yōu)化生活質(zhì)量。臨床應(yīng)用安全可靠，值得推廣。

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編輯/哈濤