雷珠單抗玻璃體腔注射對各種病變引起的黃斑水腫的短期臨床觀察

摘要：目的 觀察玻璃體腔注射雷珠單抗（Lucentis）治療各種病變引起的黃斑水腫的臨床療效及安全性。方法 確診為黃斑水腫的患者82例82眼，所有的研究對象治療前后均進行詳細的眼科檢查，包括視力、眼壓、裂隙燈、黃斑OCT檢查、FFA檢查，給予雷珠單抗（Lucentis）0.05 ml玻璃體腔注射，比較注射：前和注射后1 w、1個月、2個月、3個月時患者的最佳矯正視力、眼壓、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、FFA檢查黃斑區(qū)熒光滲漏情況及并發(fā)癥的發(fā)生情況，通過FFA觀察黃斑水腫及毛細血管滲漏情況，OCT檢查黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）來判斷雷珠單抗玻璃體腔注射后對不同病變引起黃斑水腫的療效。結果 82例患者連續(xù)隨訪3個月，雷珠單抗玻璃體腔注射后黃斑水腫患者視力與注射前相比有明顯提高（P<0.05），黃斑中心視網(wǎng)膜厚度較治療前下降（P<0.05），差異均有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)FA顯示玻璃體腔注射雷珠單抗后黃斑區(qū)熒光素滲漏較治療前減少，黃斑水腫較前消退。治療后連續(xù)隨訪3個月所有患者眼壓平均值均處于正常水平，均未出現(xiàn)眼壓升高的情況，治療后所有患者均未出現(xiàn)無菌性眼炎、感染性眼內(nèi)炎、玻璃體出血等并發(fā)癥。結論 雷珠單抗玻璃體腔注射后，不同病變引起的黃斑水腫均較注射前明顯減輕，視力穩(wěn)定并較前提高，根據(jù)患者病情需要進行連續(xù)注射，且沒有發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，具有相對的安全性，長期效果需進一步觀察。

關鍵詞：雷珠單抗（Lucentis）；黃斑水腫；治療效果；安全

黃斑水腫是由于黃斑區(qū)局部毛細血管內(nèi)皮細胞屏障（血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障）或/和視網(wǎng)膜色素上皮細胞屏障（血-視網(wǎng)膜外屏障）功能損害，致液體滲漏造成的一種細胞外水腫[1]，其發(fā)病機制尚不清楚[2]。黃斑水腫常見病因包括老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變等。根據(jù)文獻報道，糖尿病患者中約有10%左右的患者同時并發(fā)有黃斑水腫，其中病程較長、血糖控制較差的糖尿病患者其黃斑水腫的發(fā)生率較高；視網(wǎng)膜靜脈阻塞的并發(fā)癥通常比較多，其中黃斑水腫是最常見的并發(fā)癥之一，也是發(fā)生率最高的，一旦發(fā)生黃斑水腫將嚴重影響患者視力，導致視力嚴重下降，其他各種病變?nèi)缋夏晷渣S斑變性、中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變等疾病導致的黃斑水腫都會嚴重影響患者視力。因此黃斑水腫應早期積極治療。目前治療黃斑水腫的方法包括激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物、手術治療等，但每種治療方法都有其局限性和副作用。近年來，將抗VEGF藥物的臨床應用成為國內(nèi)外治療黃斑水腫的熱門治療，抗VEGF 藥物包括呱加他尼鈉、雷珠單抗和貝伐單抗，其中雷珠單抗（Lucentis）是目前已知作用較強、副作用較少的抗VEGF藥物[6]。臨床采用雷珠單抗玻璃體腔注射治療黃斑水腫在國內(nèi)外已取得較好的治療效果，但臨床觀察雷珠單抗玻璃體腔注射對不同病變引起黃斑水腫的治療的文獻較少，我科采用雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療不同疾病引起的黃斑水腫，我們進行了此方面的研究，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 所有患者均為2013年8月～2014年7月在我科就診，通過視力，眼壓，裂隙燈及眼底檢查，并借助眼底熒光血管造影（FFA）檢查、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）明確診斷的黃斑水腫患者82例（82眼），其中男41例（右眼21眼，左眼20眼），女41例（41只眼），右眼38例，左眼44例，平均發(fā)病時間（ 6.21±8.9）月，其中老年性黃斑變性引起的黃斑水腫61例（61眼），中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變引起的黃斑水腫9例（9眼），視網(wǎng)膜靜脈阻塞（包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞）引起的黃斑水腫 9例（9眼），糖尿病性視網(wǎng)膜病變引起的黃斑水腫3例（3眼）?；颊吣挲g16～80歲，平均年齡（62.3±18.6）歲。所有患者在進行本次治療前均未接受藥物、激光光凝術、手術等其他治療手段。82例患者平均接受治療2.05次，每個月根據(jù)患者病情情況，按需給藥。

1.2入選標準 ①視力下降，散瞳后通過眼底檢查、FFA、OCT 檢查明確診斷為黃斑水腫的患者；②經(jīng)OCT 檢查黃斑中心視網(wǎng)膜厚度均>250 μm；③排除對本研究結果影響較大的疾病包括：白內(nèi)障（晶狀體明顯混濁影響視力和其他檢查），青光眼、視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔及玻璃體積血等，本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準，全部患者均自愿同意并簽署知情同意書。82例患者平均接受治療2.05次。

1.3觀察指標 所有的研究對象治療前后均進行視力（最佳矯正視力，BCVA）、眼壓、裂隙燈、眼底檢查，黃斑OCT及FFA檢查，分別記錄治療前及治療后1 w、1個月、2個月、3個月時的最佳矯正視力、眼壓、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、FFA檢查。其中視力一般用最佳矯正視力，最佳矯正視力（BCVA）臨床檢查用小數(shù)記錄，科研統(tǒng)計時換算為LogMAR視力，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度是通過黃斑OCT檢查，測量視網(wǎng)膜內(nèi)界膜到視網(wǎng)膜色素上皮層水腫最高點的連線的厚度，OCT檢查顯示黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central maeular thickness，CMT）降低，表示黃斑水腫較治療前吸收，OCT檢查顯示CMT恢復正常，表示黃斑水腫消退；FFA顯示黃斑區(qū)滲漏減少，表示黃斑水腫有所吸收，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)滲漏消失，表示黃斑水腫消退。

1.4 玻璃體腔注射 術前3 d給予左氧氟沙星滴眼液（海倫眼液）點眼，6次/d。術前應用復方托吡卡胺眼液散大患眼瞳孔，平臥位，患眼點鹽酸奧布卡因（倍諾喜）眼液表面麻醉，0.5 g/L碘伏溶液消毒術眼，開瞼器開瞼，用1 ml射器抽取0.05 ml雷珠單抗，于患角膜緣后4 mm 8∶00鐘方向，垂直鞏膜，刺入玻璃體腔，確認針頭位于玻璃體腔后，緩慢推注雷珠單抗0.05 ml，術畢涂妥布霉素地塞米松眼膏，包扎患眼。

1.5 判定標準 ①最佳矯正視力轉化成標準化LogMAR視力，視力穩(wěn)定：視力變化2行以內(nèi)；無效：視力下降2行或以上；有效：視力提高2行或2行以上；對視力<0.1者，將視力提高或下降0.04 定為有效或無效。②通過OCT檢查判斷黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central maeular thiekness，CMT）降低（降低>100 mmHg）表示有效，黃斑水腫吸收；③FFA顯示黃斑區(qū)熒光素滲漏減少，表示黃斑水腫較前吸收，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)熒光滲漏消失，表示黃斑水腫消退。

1.6統(tǒng)計學處理 對治療前后患者的平均視力、眼壓、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，視力換算為LogMAR視力進行統(tǒng)計分析。對患者年齡采用獨立樣本均數(shù)t檢驗，性別及疾病類型采用χ2檢驗。對治療前及治療后各時間點BCVA、CMT及眼壓采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1基線特征 患者年齡、性別、疾病類型及發(fā)病時間無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2最佳矯正視力 術后1 w為（3.95±0.66）、1個月為（4.04±0.65）、2個月為（4.03±0.54）、3個月為（4.01±0.54），行玻璃體腔注射雷珠單抗后各時間點BCVA 均較術前明顯提高（P<0.05），差異均有統(tǒng)計學意義，術后各個時間點視力相比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.3黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度 治療后1 w為（295.86±108.6）um、1個月為（252.65±107.3）um，2個月為（279.54±116.4）um、3個月為（288.09±144.1）um，玻璃體腔注射后測量各時間點黃斑中心視網(wǎng)膜厚度較術前明顯下降（P<0.05），差異有統(tǒng)計學意義，術后各個時間點相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4眼壓測量 治療后1 w眼壓值為（13.70±2.7）mmHg、1個月為（13.44±3.5）mmHg、2個月為（13.39±3.9）mmHg、3月為（13.87±3.0）mmHg，術后各時間點眼壓測量較術前變化不明顯（P>0.05），差異無統(tǒng)計學意義，術后各時間點眼壓比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.5 FFA顯示黃斑區(qū)熒光滲漏較治療前減輕，表示黃斑水腫減輕。

2.6并發(fā)癥 在所有隨訪病例中，所有患者眼壓均在正常范圍，均未出現(xiàn)眼壓升高的現(xiàn)象。且在以后的隨訪時間點均未發(fā)現(xiàn)眼壓升高，1例患者出現(xiàn)頭暈、眼前黑影飄動癥狀，考慮為雷珠單抗引起的不良反應，未出現(xiàn)其他眼部及全身不良反應。

3討論

黃斑水腫是由于血管通透性增加而表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下液體積聚。黃斑水腫的發(fā)生是多種因素共同參與的復雜病理過程，主要是原發(fā)病引起的血視網(wǎng)膜屏障功能的破壞，導致內(nèi)源性細胞因子一血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的釋放，而血管內(nèi)皮生長因子通過增加緊密連接蛋白的磷酞化[7]使血管通透性增加，導致液體和血漿成分的外滲，最終發(fā)生黃斑水腫。長時間（>8個月）和嚴重的黃斑水腫可造成視功能的永久性損傷[8]，嚴重者導致失明[9-10]。如何盡快控制黃斑水腫，使黃斑水腫早期減輕或消退，避免視功能遭受長期損傷是眼科治療的關鍵。目前有大量證據(jù)證明血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在黃斑水腫的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，抑制VEGF，可明顯改善黃斑水腫。以往治療黃斑水腫的方法有藥物治療、激光治療、手術治療，其中比較常用的治療是激光光凝和玻璃體腔注射曲安奈德和抗VEGF藥物。激光治療雖可使黃斑水腫改善，但并不能提高視力。曲安奈德玻璃體腔注射短期內(nèi)可改善黃斑水腫程度并改善視力[11]，但副作用較多[12]，其中最為常見的是高眼壓、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜毒性反應， 從而限制了曲安奈德玻璃體腔注射的臨床應用。目前抗VEGF藥物玻璃體腔注射成為治療黃斑水腫研究的熱點，抗VEGF藥物可明顯改善不同病變引起的黃斑水腫，而且副作用較少，其中雷珠單抗是比較常用的抗VEGF藥物，也是眼科臨床備受歡迎的藥物。

雷珠單抗為第2代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，由可降低免疫源性非結核性人源化片段和鼠高親和力抗原決定簇兩部分組成[13]。雷珠單抗是被美國FDA 批準用于眼病治療的唯一抗VEGF 藥物，其整體有效性、安全性和經(jīng)玻璃體腔注射的給藥方式已在治療AMD 的大量研究中得到證實[14]，其對人VEGF-A的所有亞型都具有特異性和親和力，主要作用機制為結合VEGF后，阻止血管滲漏和新生血管的形成[15]，2006-06，該藥正式通過美國FDA審批進入臨床用于治療濕性年齡相關性黃斑變性，研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗能有效減輕黃斑水腫，并能提高黃斑水腫患者的視力，而且全身及眼部副作用很少[16]。

近年來，國外開展了大量關于玻璃體腔注射雷珠單抗治療老年性黃斑變性的臨床研究，而對老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變等繼發(fā)黃斑水腫的臨床研究較少，在本研究中，我們通過玻璃體腔注射雷珠單抗對不同病變引起的黃斑水腫的療效進行了觀察，并對其治療前后的療效進行了對比，研究結果顯示，老年性黃斑變性、中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等所致ME患者治療后各時間點與治療前相比最佳矯正視力均有顯著性差異，術后1 w為（3.95±0.66）、1 個月為（4.04±0.65）、2個月為（4.03±0.54）、3個月為（4.01±0.54），治療后各個時間點各組患者視力均較治療前提高，1個月時視力提高最明顯，2個月、3個月較治療后1個月視力有所下降，但仍較治療前有所提高，治療后3個月內(nèi)視力維持穩(wěn)定，治療后各個時間點視力相比較無明顯變化。

OCT檢查黃斑中心視網(wǎng)膜厚度結果顯示，玻璃體腔注射雷珠單抗后不同時間點不同病變引起的黃斑水腫患者的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度較治療前明顯降低，黃斑水腫較治療前明顯減輕，治療后不同時間點結果有所不同，治療后1 w為（295.86±108.6）um、1個月為（252.65±107.3）um，2個月為（279.54±116.4）um、3個月為（288.09±144.1）um，治療后各個時間點CMT值與治療前相比較有顯著性差異（P<0.05），即CMT值在雷珠單抗注射1個月時黃斑水腫減輕最明顯，2 個月、3 個月時雖有所回退，但仍較治療前降低，治療后不同時間點黃斑中心視網(wǎng)膜厚度值之間差異有統(tǒng)計學意義。研究結果顯示，治療后1 w，1，2，3個月，后最佳矯正視力均有明顯提高，其結果與文獻報道相似，治療后CMT均較治療前明顯降低，注射雷珠單抗后1 w，1，2，3個月眼壓均處于正常水平，未出現(xiàn)眼壓升高現(xiàn)象，1例患者出現(xiàn)頭暈、眼前黑影飄動癥狀，未引起其它眼部嚴重并發(fā)癥。

玻璃體腔注射雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變等繼發(fā)黃斑水腫均有較好的臨床療效，都能使黃斑水腫盡快改善，使患者視力得到提高，避免使視功能受到長期損害的影響，雷珠單抗相比其它抗VEGF藥物來說毒性較小、很少出現(xiàn)并發(fā)癥，相對來說比較安全。研究表明，雷珠單抗玻璃體腔注射對各種病變引起的黃斑水腫均有較好的療效，能明顯提高患者的視力，為眼科不同病變引起的黃斑水腫患者提供了一種比較好的治療方法。本研究為病例回顧性分析，觀察的病例數(shù)較少，觀察的時間較短，有關遠期療效尚需大樣本、長期臨床觀察。

參考文獻：

[1]O'Malley PG.Comparative effectiveness of anti-growth factor therapies for diabetic macular edema： summary of primary findings and conclusions[J].Arch Intern Med，2012，172（13）：1014-1015.

[2]Stewart MW.Anti-vascular endothelial growth factor drug treatment of diabetic macular edema： the evolution continues[J].Curr Diabetes Rev，2012，8（4）：237-246.

[3]Kwon SI，Baek SU，Park IW.Comparison of Natural Course，Intravitreal Triamcinolone and Macular laser photocoagulation for Treatment of Mild Diabetic Macular Edema[J].Int J Med Sci ，2013，10（3） ：243-249.

[4]Rajendram R，F(xiàn)raser-Bell S，Kaines A，et al.A2-year prospective randomized controlled trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy（ BOLT） in the management of diabetic macular edema： 24-month data：report 3[J].Arch Ophthalmol，2012，130（8） ： 972-979.

[5]Kwan AS.Laser photocoagulation for diabetic macular oedema in the era of anti-vascular endothelial growth factor therapy： is there a role[J].Clin Experiment Ophthalmol，2012，0 （6） ： 535-536.

[6]李文博，陳松.老年性黃斑變性發(fā)病機制的研究進展[J].中華眼底病雜志，2006，22（4）：283-285.

[7]FerraraN.Vaseular endothelial growth factor：basic science and clinical Progress[J].Endoer Rev ，2004，25（4）：581-610.

[8]林芳，高曉唯，任兵.抗血管內(nèi)皮生長因子B evacizum ab在眼部新生血管中的應用新進展[J].國際眼科雜志，2008，8（8）：1644-1646.

[9]張惠蓉，王欣，鹿新榮，等.視網(wǎng)膜靜脈阻塞致黃斑水腫患者相干光斷層掃描和視力預后觀察[J].中華眼科雜志，2005，41（10）：910-916.

[10]張惠蓉，夏英杰.視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力預后相關因素分析[J].中華眼科雜志，2002，38（2）：98-102.

[11]Em erson MV， Lauer AK， Flaxel C J， et al. In travitreal bevacizumab（Avastin） treatment of neovascu larage- related macular degeneration[J]. Retina，2007， 27（4） ： 439- 444.

[12]Mason JO， Albert MA Jr， VailR. Intravitreal bevacizumab（ Avast in）for refractory pseudophak iccystoid macular edema [J]. Retina，2006， 26（3） ： 356-357.

[13]Steinbrook R.The price of sight-ranibizumab，bevacizumab， and the treatment of macular degeneration[J].New England Med，2006，355.

[14]Pieramici DJ， Avery RL. Ranibizumab： treatment in patients with neovascular age - related macular degeneration[J].Expert Opin Biol Ther，2006，6（11）：1237-1245.

[15]Mete A，Saygili O，Gungor K， etal.Does ranibizumab（Lucentis？）change retrobulbar blood flow in patients with neovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmic Res，2012，47（3）：141-145.

[16]Brown DM，Campochiaro PA，Singh RP，et al.Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion： six - month primary end point results of a phase III study[J].Ophthalmology，2010，117（6）：1124-1133.

編輯/張燕