抗生素不良反應(yīng)的臨床觀察與研究進(jìn)展

藥物不良反應(yīng)在藥理學(xué)中主要是指在使用某種藥物的過程中患者出現(xiàn)身體或心理上的副作用、毒性作用或者變態(tài)反應(yīng)等與治療無關(guān)的反應(yīng)。其中副作用是可以預(yù)見但不能避免的不良反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)是無法預(yù)期在藥物使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)[1]?？股厥悄壳芭R床上使用最常見的抗菌藥物，在臨床各個(gè)科室中被廣泛應(yīng)用。但是抗生素是一把雙刃劍，正確合理的利用可以達(dá)到良好地抗菌抗感染的作用，從而有效的緩解患者的病情，解除患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。但是抗生素一旦被濫用或者誤用，其毒副反應(yīng)就可能給患者帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至引起患者的死亡[2]?？股嘏R床常見的不良反應(yīng)有過敏性休克、固定型藥疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等過敏性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、再生障礙性貧血等，嚴(yán)重的甚至?xí)鸹颊咚劳鯷3]。因此，加強(qiáng)臨床用藥過程中的監(jiān)督和合理使用抗生素對(duì)減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生具有特別重要的意義[4]。通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料，從過敏反應(yīng)、毒性反應(yīng)、特異性反應(yīng)、二重感染、聯(lián)合用藥引起或加重不良反應(yīng)等幾個(gè)方面的進(jìn)展綜述如下。

1過敏反應(yīng)

抗生素引起的過敏反應(yīng)最為常見[5]，主要原因是藥品中可能存在的雜質(zhì)以及氧化、分解、聚合、降解產(chǎn)物在體內(nèi)的作用，或患者自身的個(gè)體差異。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者多有變態(tài)反應(yīng)性疾病，少數(shù)為特異高敏體質(zhì)。

1.1過敏性休克 此類反應(yīng)屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，所有的給藥途徑均可引起。如：青霉素類、氨基糖苷類、頭孢菌素類等可引起此類反應(yīng)，頭孢菌素類與青霉素類之間還可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。因此，在使用此類藥物前一定要先做皮試，觀察后無異常后才可應(yīng)用，并且在應(yīng)用過程中及應(yīng)用后還要注意觀察有否遲發(fā)性過敏反應(yīng)的發(fā)生。

1.2溶血性貧血 屬于Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，其表現(xiàn)為各種血細(xì)胞減少。如：頭孢噻吩和氯霉素可引起血小板減少，青霉素類和頭孢菌素類可引起溶血性貧血等。

1.3血清病、藥物熱 屬于Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，癥狀為給藥第7～14d出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、關(guān)節(jié)痛伴關(guān)節(jié)周圍水腫及發(fā)熱、胃腸道黏膜潰瘍和腸局部壞死。如：青霉素類、頭孢菌素類、林可霉素和鏈霉素均可引起以上反應(yīng)。頭孢菌素類、氯霉素等抗菌藥物還可引起藥物熱。

1.4過敏反應(yīng) 這是一類屬于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的過敏反應(yīng)。如：經(jīng)常接觸鏈霉素或青霉素，常在3～12個(gè)月內(nèi)發(fā)生。

1.5未分型的過敏反應(yīng) 有皮疹（常見為蕁麻疹）[6]、血管神經(jīng)性水腫、日光性皮炎、紅皮病、固定性紅斑、多形性滲出性紅斑、重癥大皰型紅斑、中毒性表皮壞死松解癥，多見于青霉素類、四環(huán)素類、鏈霉素、林可霉素等；內(nèi)臟病變，包括急慢性間質(zhì)性肺炎、支氣管哮喘、過敏性肝炎、彌漫性過敏性腎炎，常見于青霉素類、鏈霉素等。復(fù)方新諾明還可引起嚴(yán)重的剝脫性皮炎。

2毒性反應(yīng)

抗生素藥物的毒性反應(yīng)是藥物對(duì)人體各器官或組織的直接損害，造成機(jī)體生理及生化機(jī)能的病理變化，通常與給藥劑量及持續(xù)時(shí)間相關(guān)。

2.1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性 如：青霉素G、氨芐西林等可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。青霉素和四環(huán)素可引起精神障礙。氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類和四環(huán)素可引起耳和前庭神經(jīng)的毒性。鏈霉素、多粘霉素類、氯霉素、利福平、紅霉素可造成眼部的調(diào)節(jié)適應(yīng)功能障礙，發(fā)生視神經(jīng)炎甚至視神經(jīng)萎縮。新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物克拉霉素可引起精神系統(tǒng)不良反應(yīng)。另有報(bào)道，大環(huán)內(nèi)酯類藥物克拉霉素和阿奇霉素可能減少突觸前乙酰膽堿釋放或加強(qiáng)了突觸后受體抑制作用，可誘導(dǎo)肌無力危象。

2.2腎臟毒性 許多抗生素均可引起腎臟的損害，如：氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素。氨基糖苷類的最主要不良反應(yīng)是耳毒性。在腎功能不全患者中，第3代頭孢菌素的半衰期均有不同程度延長(zhǎng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生用藥時(shí)的高度重視。

2.3肝臟毒性[7] 如：兩性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大劑量四環(huán)素可引起浸潤(rùn)性重癥肝炎，大環(huán)內(nèi)酯類和苯唑青霉素引起膽汁淤滯性肝炎，頭孢菌素中的頭孢噻吩和頭孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧芐西林、氨芐西林等偶可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，鏈霉素、四環(huán)素和兩性霉素B可引起肝細(xì)胞型黃疸。

2.4對(duì)血液系統(tǒng)毒性 如：氯霉素可引起再生障礙性貧血和中毒性粒細(xì)胞缺乏癥，大劑量使用青霉素時(shí)偶可致凝血機(jī)制異常，第3代頭孢菌素類如頭孢哌酮、羥羧氧酰胺菌素等由于影響腸道菌群正常合成維生素K可引起出血反應(yīng)。

2.5免疫系統(tǒng)的毒性 如：兩性霉素B、頭孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四環(huán)素[6]。對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和機(jī)制具有毒性作用。

2.6胃腸道毒性 胃腸道的不良反應(yīng)較常見?？梢鹞改c道反應(yīng)的藥物如：口服四環(huán)素類、青霉素類等，其中大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類等藥物即使注射給藥，也可引起胃腸道反應(yīng)。

2.7心臟毒性 大劑量青霉素、氯霉素和鏈霉素可引起心臟毒性作用，兩性霉素B對(duì)心肌有損害作用，林可霉素偶見致心律失常。

3特異性反應(yīng)

特異性反應(yīng)是少數(shù)患者使用藥物后發(fā)生與藥物作用完全不同的反應(yīng)。其反應(yīng)與患者的遺傳性酶系統(tǒng)的缺乏有關(guān)。氯霉素和兩性霉素B進(jìn)入體內(nèi)后，可經(jīng)紅細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞，使血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)樽冃匝t蛋白，對(duì)于該酶系統(tǒng)正常者，使用上述藥物時(shí)無影響；但對(duì)于具有遺傳性變性血紅蛋白血癥者，機(jī)體對(duì)上述藥物的敏感性增強(qiáng)，即使使用小劑量藥物，也可導(dǎo)致變性血紅蛋白癥。

4二重感染

在正常情況下，人體表面和腔道黏膜表面有許多細(xì)菌及真菌寄生。由于它們的存在，使機(jī)體微生態(tài)系統(tǒng)在相互制約下保持平衡狀態(tài)。當(dāng)大劑量或長(zhǎng)期使用抗菌藥物后，正常寄生敏感菌被殺死，不敏感菌和耐藥菌增殖成為優(yōu)勢(shì)菌，外來菌也可乘機(jī)侵入，當(dāng)這類菌為致病菌時(shí)，即可引起二重感染。常見二重感染的臨床癥狀有消化道感染、腸炎、肺炎、尿路感染和敗血癥等。

5聯(lián)合用藥引起或加重不良反應(yīng)

在臨床治療過程中，多數(shù)情況下是需要聯(lián)合用藥的。由于藥物的相互作用，可能引發(fā)或加重抗菌藥物的不良反應(yīng)[8]。

5.1與心血管藥物合用 紅霉素和四環(huán)素能抑制地高辛的代謝，合用時(shí)可引起后者血藥濃度明顯升高，容易發(fā)生地高辛中毒。

5.2與抗凝藥合用 頭孢菌素類、氯霉素可抑制香豆素抗凝藥在肝臟的代謝，使后者半衰期延長(zhǎng)，作用增強(qiáng)，凝血時(shí)間延長(zhǎng)。紅霉素可使華法林作用增強(qiáng)，凝血時(shí)間延長(zhǎng)。四環(huán)素類可影響腸道菌群合成維生素K，從而增強(qiáng)抗凝藥的作用。

5.3與茶堿類藥物合用 大環(huán)內(nèi)酯類藥物也可以抑制肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，使茶堿血藥濃度增加。紅霉素與茶堿合用時(shí)，茶堿血藥濃度可增加約40%，而茶堿可影響紅霉素的吸收，使紅霉素的峰濃度降低。

5.4與降糖藥合用 氯霉素與甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用時(shí)，可抑制后者的代謝，使其半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度增加，作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致急性低血糖。

5.5與利尿劑合用 氨基糖苷類藥物慶大霉素與呋喃苯胺酸類合用時(shí)，有引起耳毒性增加的報(bào)道。頭孢噻啶與呋噻米合用時(shí)可增加腎毒性，原因可能是合用時(shí)前者的清除率降低。環(huán)孢菌素與甘露醇合用時(shí)，可引起嚴(yán)重的腎壞死性改變，停用甘露醇后，移植腎的功能可得到恢復(fù)。

5.6與其他藥物合用 紅霉素、四環(huán)素與制酸劑合用時(shí)，可使抗生素的吸收降低。大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素與卡馬西平合用時(shí)，可引起卡馬西平中毒癥狀。

總之，合理使用抗生素，重視患者用藥過程中的臨床監(jiān)護(hù)對(duì)于臨床醫(yī)生安全用藥，保證患者生命健康，減少不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要的意義。濫用抗生素不僅容易引發(fā)菌群失衡，導(dǎo)致二重感染，甚至導(dǎo)致控制感染難度的大大增加[9]。因此，在臨床中一定要合理選擇并應(yīng)用抗生素。在選擇抗生素的品種時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行病原體及藥物過敏試驗(yàn)，并據(jù)此選擇抗生素藥物；了解當(dāng)?shù)氐目股啬退幮?，合理給予適當(dāng)劑量的抗生素，例如對(duì)于重度感染或抗生素不易到達(dá)的部位感染，可適當(dāng)增大抗生素劑量，而如果是單純性的尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，則可適當(dāng)應(yīng)用較小劑量的抗生素；給藥途徑依據(jù)感染的輕重進(jìn)行合理選擇。輕度感染的，口服給藥即可，重癥感染及全身感染的，則應(yīng)給與靜脈給藥，并在病情好轉(zhuǎn)后適時(shí)改為口服給藥，盡量避免局部應(yīng)用[10]。除此之外，為了盡量發(fā)揮藥效，給藥過程中應(yīng)參照藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合的原則。最后，在給藥療程方面，通常情況下患者體溫正常后、癥狀消退大約72～96 h即可停止用藥，如遇特殊情況需要進(jìn)行妥善處理[11]。一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)采取果斷措施，如立即停藥或換藥。若出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即采取搶救措施。這些做法對(duì)抗生素不良反應(yīng)的預(yù)防和補(bǔ)救都是行之有效的。通過研究分析，很多醫(yī)護(hù)人員對(duì)于不合理使用抗生素會(huì)產(chǎn)生的危害并沒有足夠的認(rèn)識(shí)；要想提高抗生素的使用效果，減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)，就必須在醫(yī)院中制定一系列合理的用藥原則以及嚴(yán)格的用藥制度，同時(shí)嚴(yán)格實(shí)施，在用藥過程中，還要嚴(yán)格監(jiān)督與管理抗生素的使用，保證抗生素在臨床中能夠合理應(yīng)用，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

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編輯/申磊