維生素D在慢性丙型肝炎患者中的研究進(jìn)展

摘要：維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。維生素D受體具有多態(tài)性，且分布較廣，除存在于骨骼、腎和腸道等組織細(xì)胞表面外，還廣泛存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。因此，除最初認(rèn)識(shí)到的鈣磷調(diào)節(jié)作用以外，維生素D在免疫系統(tǒng)中有重要作用。維生素D在慢性丙型肝炎（CHC）肝損傷進(jìn)程中扮演著重要角色。血清維生素D水平降低可能對(duì)肝臟炎癥活動(dòng)與肝纖維化進(jìn)程造成影響。在治療方面，維生素D亦可能影響CHC患者抗病毒治療的應(yīng)答率，最近的研究表明，慢性丙型肝炎患者對(duì)干擾素治療應(yīng)答率低，可能與其血清維生素D水平降低有關(guān)。在未來，維生素D能否作為一個(gè)可靠的無創(chuàng)性肝纖維化檢測指標(biāo)，而補(bǔ)充維生素D能否提高抗病毒治療的持續(xù)病毒應(yīng)答率，都需要更進(jìn)一步的研究。

關(guān)鍵詞：維生素D；慢性丙型肝炎；肝纖維化

1維生素D簡介

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，我們通常所說的維生素D包括維生素D2 （麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇）。前者存在于植物中，后者系由人體或動(dòng)物皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中紫外線的光化學(xué)作用轉(zhuǎn)化而成。食物中的維生素D2在膽汁的作用下，在小腸刷狀緣經(jīng)淋巴管吸收。皮膚合成的維生素D3直接吸收入血。維生素D2和D3在人體內(nèi)都沒有生物活性，它們被攝取入血循環(huán)后與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白（DBP）相結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。維生素D在體內(nèi)必須經(jīng)過2次羥化作用后始能發(fā)揮生物效應(yīng)。首先經(jīng)肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的25-羥化酶系作用發(fā)生第一次羥化，生成25-羥維D3 [25-（OH）D3]，這個(gè)過程受飲食維生素D、25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3的負(fù)調(diào)節(jié)。25-（OH）D3是循環(huán)中維生素D的主要形式。循環(huán)中的25-（OH）D3與α-球蛋白結(jié)合被運(yùn)載到腎臟，在近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體中的1-α羥化酶CYP27b1作用下再次羥化，生成有很強(qiáng)生物活性的1，25-二羥維生素D，即1，25-（OH）2D3。在正常情況下，血循環(huán)中的1，25-（OH）2 D3主要與DBP相結(jié)合，對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮其生物效應(yīng)[1-2]。

2維生素D與維生素D受體

1，25-（OH）2D3 通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。維生素D受體具有多態(tài)性，且分布較廣，除存在于骨骼、腎和腸道等組織細(xì)胞表面外，還廣泛存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面[3]。

維生素D受體分為核維生素D受體（nVDR）和膜維生素D受體（ mVDR）兩類。1，25-（OH）2D3作為配體與nVDR結(jié)合后引起后者構(gòu)象改變，促使nVDR與維甲酸核受體（RXR）形成異二聚體。1，25-（OH）2D3能夠以VDR 非依賴性的方式作用于蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶通路、鈣通道等，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+的快速變化以及bcl-2和c-jun等蛋白質(zhì)的活化或去活化狀態(tài)，最終影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡。目前認(rèn)為非基因效應(yīng)是作用于免疫細(xì)胞的始動(dòng)階段，可能對(duì)核受體介導(dǎo)的后續(xù)基因組效應(yīng)起重要的調(diào)控和輔助作用[4]。

3維生素D與肝纖維化

肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell， HSC）是各種原因的肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞。在各種損傷因子作用下HSC由無活性儲(chǔ)脂細(xì)胞激活為有活性的成纖維細(xì)胞， 激活的HSC最顯著標(biāo)志是α-SMA的表達(dá)，可合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)特別是1型膠原在肝組織沉積而引起肝纖維化[5]。HSC還可表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑，MMP具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，TIMP則抑制MMP的活性，因此對(duì)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展都有重要作用[6]。

最近，通過向動(dòng)物體內(nèi)注射內(nèi)毒素誘發(fā)其發(fā)生炎癥性肝損傷，再通過維生素D發(fā)出信號(hào)激活VDR，最終監(jiān)測肝損傷程度較對(duì)照組有所減輕[7]。Timms等通過對(duì)171名健康人群的MMP9、TIMP-1及維生素D水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)MMP9水平與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)。

關(guān)于非膽汁淤積型慢性肝炎與各種原因所致的肝硬化患者體內(nèi)維生素D水平測量的研究，有著爭議性的結(jié)論。有研究顯示無論是慢性肝炎患者還是在肝硬患者，其體內(nèi)的25-（OH）D3均處于正常水平；而另外的研究則證實(shí)其體內(nèi)25-（OH）D3明顯降低。Arteh等對(duì)118例慢性肝病患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥的患病率高達(dá)92%。相較于非肝硬化患者，肝硬化患者中維生素D缺乏癥的發(fā)生更常見?？梢酝茰y，隨著肝硬化的進(jìn)展，肝細(xì)胞的25-羥化作用逐步減低，可導(dǎo)致25-（OH）D3水平較低。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)活檢確診為非酒精性脂肪肝，且肝細(xì)胞具有完全代償能力的患者存在血清25-（OH）D3降低現(xiàn)象，并且確定本病的組織學(xué)特性和低25-（OH）D3水平之間存在獨(dú)立相關(guān)性。相應(yīng)地，Nobili等人通過對(duì)一組患有非酒精性脂肪肝的患兒進(jìn)行研究后證實(shí)，維生素D水平與非酒精性脂肪肝的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。所有上面所提到的數(shù)據(jù)均表明維生素D與肝臟纖維化發(fā)生及進(jìn)展有著潛在的相關(guān)性。

4維生素D與丙肝

最近Petta等研究證實(shí)了維生素D水平在慢性丙型肝炎患者（CHC）中的變化及其意義。通過多變量相關(guān)性分析研究證實(shí)低25-（OH）D3水平與女性及高炎性活動(dòng)存在獨(dú)立相關(guān)性。通過對(duì)34例CHC患者及8例對(duì)照組成員組織表達(dá)的CYP27A1和CYP2R1、肝25-羥化酶進(jìn)行化學(xué)免疫法檢測后發(fā)現(xiàn)，CYP27A1的表達(dá)程度與維生素D的水平呈正相關(guān)，與肝臟的炎癥壞死程度呈負(fù)相關(guān)。最終研究者證實(shí)低血清25-（OH）D3水平與CHC的嚴(yán)重程度有相關(guān)性。

目前公認(rèn)的CHC治療方案為聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）+利巴韋林（RBV）聯(lián)合抗病毒治療，聯(lián)合治療確實(shí)在很大程度上提高了CHC患者持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR），但也存在花費(fèi)高及耐受性較差等缺點(diǎn)。此外，約多于50%的患者處于病毒攜帶狀態(tài)，對(duì)于抗病毒治療可能出現(xiàn)持續(xù)無應(yīng)答，因此，對(duì)于上述患者早期停止治療是必要的，以避免不必要的副作用開支。丙型肝炎病毒基因型、基線病毒載量，年齡，體重，種族，性別，肝組織學(xué)，基線γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的水平，基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平和胰島素抵抗等是目前所知將會(huì)對(duì)抗病毒治療效果造成影響的因素。而早期病毒動(dòng)力學(xué)監(jiān)測已被證明對(duì)預(yù)測長期治療結(jié)果是有效的。為提高攜帶者的持續(xù)病毒應(yīng)答率，有幾種藥物，如金剛烷胺，水飛薊賓，水飛薊素，親環(huán)素抑制劑和硝噻醋柳胺被嘗試與PEG-IFN和利巴韋林單獨(dú)或組合使用，盡管有諸多副作用，上述藥物有可能被應(yīng)用于CHC的治療。在對(duì)PEG-IFN和RBV治療CHC治療效果及影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)PEG-IFN和RBV聯(lián)合抗病毒治療有潛在的積極作用。當(dāng)然，這可能與維生素D的免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。維生素D通過與巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞表面的VDR結(jié)合，激活上述免疫細(xì)胞對(duì)病原體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。因此，當(dāng)維生素D水平降低時(shí)可能導(dǎo)致降低T細(xì)胞的反應(yīng)能力，導(dǎo)致病原體入侵或是病毒復(fù)制增強(qiáng)。維生素D的直接抗病毒活性機(jī)制，尚未完全清楚，維生素D2可能作用于NS3-4A絲氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶等內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)， 從而抑制RNA和蛋白質(zhì)合成，因此達(dá)到直接抗病毒作用。

Petta等人對(duì)167例采用PEG-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療的CHC患者進(jìn)行研究，其中70名患者產(chǎn)生持續(xù)病毒應(yīng)答，而低血清25-（OH）D3，低膽固醇和肝臟大范圍脂肪變性被發(fā)現(xiàn)是SVR獨(dú)立的負(fù)相關(guān)因素。在以PEG-IFN為基礎(chǔ)治療而低病毒應(yīng)答率患者，其血清25-（OH）D3則低于正常。SaifAbu-Mouch等在對(duì)72例CHC患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，得出了相同的結(jié)論。將72例CHC患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組為標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療+口服維生素D，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組而言，早期則出現(xiàn)持久應(yīng)答，且持久應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組。

從上述所有數(shù)據(jù)中我們不難看出：對(duì)于CHC患者，其血清維生素D水平與抗病毒治療效果之間存在著必然的聯(lián)系，可能維生素D在丙肝病毒清除方面具有潛在的調(diào)節(jié)作用。最近有研究顯示移植前存在血清25-（OH）D3降低的患者，移植后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)將增高，而在移植后日常補(bǔ)充維生素D則有可能阻止急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

總之，血清維生素D在人體具有多效性，除了通常所知的調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷平衡、促進(jìn)骨骼生長等作用外，在調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等方面仍存在重要地位，我們?nèi)匀徊淮_定是否25（OH）D3或VDBP能作為可靠的無創(chuàng)性肝纖維化標(biāo)志物。但對(duì)于維生素D缺乏的CHC患者，補(bǔ)充維生素D是一個(gè)很好的治療方法，能夠提高標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的療效，甚至具有抗纖維化的作用，能延緩病程進(jìn)展，而維生素D補(bǔ)充劑能否與PEG-IFN及RBV聯(lián)合用于CHC的治療，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案則需要進(jìn)行更多研究來證實(shí)。

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編輯/張燕