股骨頭壞死骨修復(fù)不全的研究進(jìn)展

摘要：詳細(xì)闡述股骨頭壞死后骨修復(fù)不全的修復(fù)過程及引起骨修復(fù)不全的因素.從股骨頭壞死后的病理過程，引起股骨頭壞死骨修復(fù)不全的力學(xué)結(jié)構(gòu)，新生血管，骨原細(xì)胞系三方面進(jìn)行闡述。得出結(jié)論 股骨頭壞死后的骨修復(fù)過程影響著股骨頭壞死的轉(zhuǎn)歸，明確骨壞死后的修復(fù)過程以及無效性骨修復(fù)的原因?qū)υ缙诟深A(yù)股骨頭壞死具有重要意義。

關(guān)鍵詞：股骨頭壞死；骨修復(fù)不全；力學(xué)結(jié)構(gòu)；新生血管

股骨頭壞死是骨科領(lǐng)域中的常見疾病。2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)節(jié)外科組專家建議將股骨頭壞死定義為：股骨頭血供中斷或受損，引起骨細(xì)胞及骨髓成分壞死及隨后的修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變，股骨頭塌陷和關(guān)節(jié)功能障礙的疾病。骨細(xì)胞及骨髓成分壞死后的骨修復(fù)在股骨頭壞死的病程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用；盡管骨壞死后的修復(fù)反應(yīng)能夠穩(wěn)定較小的病灶，然而多數(shù)患者證實(shí)了修復(fù)反應(yīng)的無效性及正常修復(fù)反應(yīng)被阻斷[1]。一般認(rèn)為，股骨頭壞死不會(huì)引起股骨頭軟骨下骨塌陷，壞死后的修復(fù)反應(yīng)才是塌陷的真正原因。骨修復(fù)過程會(huì)破壞軟骨下骨骨質(zhì)的完整性，從而破環(huán)股骨頭力學(xué)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，致使股骨頭扁平畸形[2]。無效的骨修復(fù)會(huì)引起骨壞死，導(dǎo)致股骨頭關(guān)節(jié)軟骨變性和塌陷，引起繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎[3]。因此，股骨頭壞死后的骨修復(fù)過程影響著股骨頭壞死的轉(zhuǎn)歸，了解骨壞死后的修復(fù)過程以及無效性骨修復(fù)的原因?qū)φJ(rèn)識(shí)股骨頭壞死具有重要意義。

1股骨頭壞死后的骨修復(fù)不全的病理過程

盡管誘導(dǎo)股骨頭壞死的因素眾多，但骨壞死后的生物學(xué)修復(fù)反應(yīng)是基本一致的。局部骨陷窩中骨細(xì)胞完全消失是骨壞死的可靠性標(biāo)志。骨死亡后，修復(fù)反應(yīng)從股骨頸向股骨頭近側(cè)延伸。骨壞死區(qū)周圍的活骨組織招募大量炎癥細(xì)胞同時(shí)伴隨血管增生，出現(xiàn)骨壞死的吸收并啟動(dòng)骨組織的修復(fù)反應(yīng)。炎癥細(xì)胞中的破骨細(xì)胞發(fā)生溶骨反應(yīng)，清理局部壞死的骨髓及骨小梁；與此同時(shí)，成骨細(xì)胞在壞死區(qū)域外圍合成新骨。新合成且結(jié)構(gòu)紊亂的骨小梁往往直接覆蓋在壞死的骨小梁表面，并附著有大量的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。新生血管的穿透能力有限，無法穿越此結(jié)構(gòu)到達(dá)病灶的核心區(qū)域，導(dǎo)致深部病灶修復(fù)中斷。盡管早期股骨頭外形未發(fā)生改變，但壞死骨的吸收和壞死區(qū)劣質(zhì)的骨小梁導(dǎo)致軟骨下骨及中部骨松質(zhì)的力學(xué)性能均有所下降，促使軟骨下骨發(fā)生塌陷。上述的病理過程破壞了股骨頭結(jié)構(gòu)的完整性和生物力學(xué)性能；在外界應(yīng)力的作用下，負(fù)重區(qū)軟骨下骨壞死區(qū)域形成力的薄弱點(diǎn)進(jìn)而引發(fā)骨小梁骨折，最后導(dǎo)致股骨頭畸形和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。本文根據(jù)大量文獻(xiàn)的研究，對(duì)股骨頭壞死后無效骨修復(fù)的原因和研究進(jìn)展做一綜述。

2無效性骨修復(fù)的成因

2.1力學(xué)結(jié)構(gòu)的缺陷 骨壞死后，壞死區(qū)邊緣骨小梁間的間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，使骨小梁增粗變厚成板狀骨，新生的骨小梁往往附著在壞死骨小梁表面，壞死骨小梁的吸收也同時(shí)進(jìn)行[4，5]。未完全鈣化和塑性的新生骨小梁組織結(jié)構(gòu)異常，失去了正常骨小梁結(jié)構(gòu)。表現(xiàn)為骨小梁增粗，結(jié)構(gòu)紊亂。結(jié)構(gòu)紊亂，排列方式不能順應(yīng)應(yīng)力的骨小梁必然造成力學(xué)結(jié)構(gòu)的缺陷。因此，結(jié)構(gòu)混亂的新生骨小梁是股骨頭的力學(xué)強(qiáng)度減弱的因素之一。

破骨細(xì)胞清除壞死骨小梁的同時(shí)，成骨細(xì)胞在壞死區(qū)域外圍合成新骨。新合成且結(jié)構(gòu)紊亂的骨小梁往往直接覆蓋在壞死的骨小梁表面，并附著有大量的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。壞死修復(fù)纖維帶和硬化帶會(huì)阻斷血管深入到壞死灶的中心區(qū)域，使病灶不能完全被新生肉芽組織和新生骨組織替代[6]。Yang等學(xué)者通過三維有限元分析發(fā)現(xiàn)：軟骨下骨區(qū)域，深部的壞死骨組織和修復(fù)組織相毗鄰的區(qū)域是最易發(fā)生骨折的位置[7]。綜上所述，修復(fù)中斷后，殘存的壞死灶也影響著股骨頭的力學(xué)強(qiáng)度。

2.2新生血管的缺陷 追溯到20世紀(jì)70年代，Glimcher等學(xué)者提出：在股骨頭壞死后修復(fù)的過程中，新生血管生成不足同時(shí)伴不完全的骨重建。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：血管再生先于骨發(fā)生，而骨發(fā)生是骨壞死修復(fù)的基礎(chǔ)[7]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）調(diào)控血管生成；一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：在低氧的環(huán)境下，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）通過控制VEGF基因表達(dá)來調(diào)節(jié)血管生成，并在調(diào)節(jié)VEGF基因表達(dá)過程中發(fā)揮重要作用[8]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可以調(diào)節(jié)血管生成，促進(jìn)死骨吸收和原位骨化，以及促使軟骨痂向硬骨痂轉(zhuǎn)化。盡管低氧環(huán)境可以通過低氧誘導(dǎo)因子-1α調(diào)節(jié)VEGF生成從而誘導(dǎo)血管生成，但低氧環(huán)境也可以破壞新生血管的結(jié)構(gòu)。血流中斷導(dǎo)致股骨頭內(nèi)部環(huán)境血液及氧氣供應(yīng)匱乏，缺血和缺氧又會(huì)引起氧化應(yīng)激。已有研究證明：在激素性股骨頭壞死的模型中，氧化應(yīng)激可以增加血管的通透性，參于血管損傷的病理生理過程[9]。

此外，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）是一種能直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在新生血管生成時(shí)發(fā)揮著重要作用；因此，增加血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量或者活性可以促進(jìn)缺血性疾病的愈合。Feng等學(xué)者發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死患者中的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞在數(shù)量和功能上都有所下降，他們提出：股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素可能改變血管內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管生成及血管修復(fù)的能力。

2.3間充質(zhì)干細(xì)胞，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的異常 在骨修復(fù)及骨重建過程中，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的數(shù)量應(yīng)維持平衡。而細(xì)胞數(shù)量的平衡取決于前體細(xì)胞的數(shù)量以及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的壽命。在激素性股骨頭壞死模型中，激素可以通過降低成骨細(xì)胞活性以及促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡抑制成骨作用。Robert 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)激素的使用會(huì)延長小鼠破骨細(xì)胞的壽命。無論是酒精性股骨頭壞死抑或激素性股骨頭壞死，成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞在一氧化氮（NO）介導(dǎo)的凋亡途徑中發(fā)生凋亡。Gangji 等學(xué)者從股骨頭壞死患者體內(nèi)得到成骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞增生的功能減低。同時(shí)提出刺激骨組織增生是治療股骨頭壞死的有效途徑。破骨細(xì)胞的壽命延長，成骨細(xì)胞凋亡以及功能減低是骨組織在修復(fù)和重建過程的缺陷[10]。

II型膠原在骨再生及骨生長中起關(guān)鍵作用。II型膠原中甘氨酸-絲氨酸替代物的異常會(huì)引起軟骨形成缺陷，骨關(guān)節(jié)炎等眾多骨關(guān)節(jié)疾病。Liu等人發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死患者中II型膠原存在遺傳變異，提出了II型膠原甘氨酸-絲氨酸替代物異?？赡軙?huì)引起膠原結(jié)構(gòu)并且影響細(xì)胞外基質(zhì)的成分。而細(xì)胞外基質(zhì)成分以及細(xì)胞生長的微環(huán)境直接影響著間充質(zhì)干細(xì)胞向不同組織細(xì)胞的分化。因此，股骨頭壞死后細(xì)胞生長微環(huán)境的改變和細(xì)胞外基質(zhì)成分的差異也可能是導(dǎo)致股修復(fù)缺陷的一個(gè)因素。

在骨修復(fù)及骨重建過程中，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的數(shù)量應(yīng)維持平衡。而細(xì)胞數(shù)量的平衡取決于前體細(xì)胞的數(shù)量以及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的壽命。倘若成骨作用減弱或溶骨效應(yīng)過強(qiáng)，就會(huì)導(dǎo)致壞死區(qū)骨強(qiáng)度不足，使關(guān)節(jié)面下的骨小梁出現(xiàn)塌陷。在激素性股骨頭壞死模型中，激素可以通過降低成骨細(xì)胞活性以及促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡抑制成骨作用。Robert 等學(xué)者發(fā)現(xiàn)激素的使用會(huì)延長小鼠破骨細(xì)胞的壽命。無論是酒精性股骨頭壞死抑或激素性股骨頭壞死，成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞在一氧化氮（NO）介導(dǎo)的凋亡途徑中發(fā)生凋亡。成骨細(xì)胞不僅縮短了壽命，而且股骨頭壞死患者的成骨細(xì)胞在增生和分化功能方面也受到抑制。Gangji 等學(xué)者從股骨頭壞死患者體內(nèi)得到成骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞增生的功能減低。同時(shí)提出刺激骨組織增生是治療股骨頭壞死的有效途徑。成骨細(xì)胞的功能直接制約并影響著成骨細(xì)胞的活性。由于成骨細(xì)胞具有兩種表現(xiàn)型，一種為分泌骨基質(zhì)促進(jìn)成骨表現(xiàn)型，另外一種為促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的促進(jìn)破骨表現(xiàn)型。當(dāng)成骨細(xì)胞的活性或者功能紊亂，成骨與破骨之間的平衡必然被打破。破骨細(xì)胞的壽命延長，成骨細(xì)胞凋亡以及成骨細(xì)胞的功能減低破壞了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡，是骨組織在修復(fù)和重建過程的缺陷。

股骨頭壞死后修復(fù)的骨組織在力學(xué)結(jié)構(gòu)上存在缺陷，降低殘存骨組織的力學(xué)強(qiáng)度，從而導(dǎo)致軟骨下骨的骨折。修復(fù)骨組織的新生血管通透性增加，在血管結(jié)構(gòu)上也存在缺陷，不利于骨組織修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞的缺陷不利于骨組織再生；成骨作用和破骨效應(yīng)不能維持平衡造成骨組織修復(fù)和重建過程中的缺陷。綜上所述，骨組織修復(fù)過程中的缺陷致使軟骨下骨骨折，股骨頭塌陷，進(jìn)而引起股骨頭扁平和繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎。

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