淺談β—內(nèi)酰胺類抗生素的藥物不良反應(yīng)

摘要：本文從青霉素類和頭孢菌素類的藥物不良反應(yīng)兩方面來全面闡述β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥物不良反應(yīng)，促進(jìn)臨床合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素，避免和減少藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者用藥安全、有效、合理。

關(guān)鍵詞：β-內(nèi)酰胺類抗生素；青霉素類；頭孢菌素類；藥物不良反應(yīng)

β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素類與頭孢菌素類，以及新發(fā)展的頭霉素、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素[1]，此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)，其廣泛應(yīng)用有效地控制了細(xì)菌感染性疾病對(duì)人類的威脅。但是由于其制劑在生產(chǎn)貯存和使用過程的氧化和還原水解生成的微量產(chǎn)物致使藥物具有兩重性：藥物既能治病也能致病，亦即治療效果和不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。藥品不良應(yīng)主要包括副作用、毒性作用、后遺作用、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性致畸、致癌、致突變作用等[2]。影響藥物不良反應(yīng)的主要因素主要是個(gè)體差異、性別、年齡、遺傳、給藥方法、給藥途徑、用藥時(shí)間、給藥劑量、濃度等[3]。

1青霉素類的藥物不良反應(yīng)

青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的青霉素類抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)[4]，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥，但青霉素性質(zhì)不穩(wěn)定，不耐酸、不耐青霉素酶，青霉素制劑容易降解生成青霉噻唑蛋白、青霉烯酸或6-APA高分子聚合物等致敏劑而引起過敏反應(yīng)，青霉素很少引起真正的中毒反應(yīng)，但各類青霉素都是較強(qiáng)的致敏劑，青霉素的常見不良反應(yīng)如下。

1.1變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)是青霉素類最常見的不良反應(yīng)[5]，發(fā)生率最高可達(dá)5%～10%，在各種藥物中居首位。以皮膚過敏（蕁麻疹、藥疹等）和血清病樣反應(yīng)較多，但一般不嚴(yán)重，停藥后可消失。最嚴(yán)重的是過敏性休克，多在注射后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，癥狀為呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強(qiáng)直、最后驚厥，搶救不及時(shí)可造成生命危險(xiǎn)。各種給藥途徑或應(yīng)用各種制劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發(fā)生率最高。過敏反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量大小無關(guān)，對(duì)本品高度敏感者，即使極微量亦能引起休克。

青霉素抗原決定簇具有多樣性，包括主要和次要抗原決定簇，側(cè)鏈抗原決定簇以及由β-內(nèi)酰胺環(huán)與側(cè)鏈結(jié)合而成等。青霉素過敏患者血清中存在核特異性抗體和側(cè)鏈特異性抗體等，有的可識(shí)別母核結(jié)構(gòu)，有的僅識(shí)別側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，亦即青霉素類抗生素間可存在完全交叉過敏反應(yīng)，也可存在部分交叉，甚至無交叉過敏反應(yīng)，對(duì)過敏患者可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)尤其是側(cè)鏈結(jié)構(gòu)恰當(dāng)選擇本類藥物[6]。

青霉素過敏反應(yīng)的診斷方法包括皮試，放射免疫吸附試驗(yàn)（RAST）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（LTT）等，最常用的是皮試方法。注入體內(nèi)可致癲癇樣發(fā)作，大劑量長時(shí)間注射對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停藥或降低劑量可以恢復(fù)。為防止各種過敏反應(yīng)，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括用藥史，藥物過敏史，家屬過敏史，并進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn)。應(yīng)用青霉素及皮試時(shí)應(yīng)作好過敏反應(yīng)急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物，以便一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，能及時(shí)治療。

1.2赫氏反應(yīng) 青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病、雅司鼠咬熱、炭疽等疾病時(shí)，可有癥狀加劇的現(xiàn)象，稱為赫氏反應(yīng)，此反應(yīng)一般發(fā)生于青霉素開始治療后6～8 h，于12～24 h消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等。同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命，此反應(yīng)可能是大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)（異性蛋白、內(nèi)毒素等）所引起的[7]。

1.3胃腸道反應(yīng) 口服半合成青霉素引起舌炎、胃炎、惡心嘔吐、腹瀉等。全身給藥有時(shí)也可引起惡心、食欲不振等反應(yīng)[8]。

1.4腎損害 近年來關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素腎損害的報(bào)道逐漸增多[9]，β-內(nèi)酰胺類抗生素尤其是青霉素類、頭孢菌素類藥物，可通過多種機(jī)制導(dǎo)致腎臟損害[10]。因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)該嚴(yán)格掌握用藥指征，對(duì)于腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)藥物的代謝特點(diǎn)、患者的肝腎功能及感染情況，合理選擇β-內(nèi)酰胺類抗生素，避免其對(duì)重要臟器的嚴(yán)重?fù)p傷.。

1.5其他 肌肉注射可產(chǎn)生局部疼痛、紅腫和硬結(jié)；劑量過大或靜脈給藥過快可對(duì)大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用；鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激；大劑量青霉素鉀鹽或鈉鹽靜脈滴注可引起明顯的水、電解質(zhì)紊亂，特別是腎功能下降的患者可引起高血鉀癥或高血鈉癥，甚至引起心臟功能抑制，長期應(yīng)用可引起耐藥菌株、真菌等引起的二重感染。

2頭孢菌素類的藥物不良反應(yīng)

頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素[11]，本類抗生素抗菌、譜廣、殺菌力強(qiáng)，對(duì)胃酸及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，毒性較青霉素小。頭孢菌類抗生素，根據(jù)其抗菌特點(diǎn)和臨床應(yīng)用不同，可分為四代頭孢菌素。第一代頭孢菌素主要用于耐藥金葡萄菌所致的感染，對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用最強(qiáng)，對(duì)腎有一定的毒性。第二代頭孢菌素多用于治療大腸桿菌、克雷佰菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的各種感染，是尿路感染的常用藥。第三代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用最強(qiáng)，且對(duì)腎基本無毒性，多用于治療尿路感染重癥以及危及生命的敗血癥。第四代頭孢菌素對(duì)酶高度穩(wěn)定，主要用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染，對(duì)大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。

2.1過敏反應(yīng) 盡管頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)低于青霉素類藥物，但該類藥物所致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，不容忽視[12]。頭孢菌素可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清樣反應(yīng)、血管神經(jīng)水腫、過敏反應(yīng)等[13]。頭孢菌素的過敏反應(yīng)類似青霉素休克反應(yīng)，兩類藥物間呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)。一般地說，對(duì)青霉素過敏者約有10%～30%對(duì)頭孢菌素過敏，而對(duì)頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對(duì)青霉素過敏，需要警惕。

2.2胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào) 有資料報(bào)道頭孢菌素類引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%[14]，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振等反應(yīng)。本類藥物強(qiáng)力地抑制腸道菌群，可致菌群失調(diào)，引起維生素B和K缺乏。也可引起二重感染，如假膜性腸炎，念珠菌感染、尤以二、三代頭孢菌素為甚。

2.3肝毒性 頭孢菌素類引起的肝毒性主要表現(xiàn)為一過性肝功能減退表現(xiàn)，如血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高及肝功能異常[15]。有的患者可出現(xiàn)鞏膜和皮膚黃染等。

2.4造血系統(tǒng)毒性 偶可致紅細(xì)胞或白細(xì)胞減少，血小板減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多等?？捎械鸵裳冈Y，伴有或不伴有出血，易發(fā)生于老年、衰弱的患者[16]。

2.5腎損害 大多數(shù)的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氨，血肌酐值升高，蛋白尿等[17]。頭孢菌素與高效利尿藥，或氨基苷類抗生素合用，腎損害顯著增強(qiáng)。腎功能不全者由于多種原因引起腎小球嚴(yán)重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡方面出現(xiàn)紊亂，而老年人的藥物清除率相對(duì)下降，也易發(fā)生藥物在體內(nèi)蓄積[18]，因此，腎功能不全患者和老年患者要慎用頭孢菌素類抗生素。

2.6凝血功能障礙 所有的頭孢菌素都能抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，因此具有潛在的致出血作用[19]。而具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素尚在體內(nèi)可干擾維生素K循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機(jī)制，而導(dǎo)致明顯的出血傾向。另外，在7位C原子的取代基中有COOH基團(tuán)的頭孢菌素可抑制血小板凝集，使出血傾向更加嚴(yán)重，凝血功能障礙的發(fā)生與用藥量，用藥療程直接相關(guān)。

2.7與乙醇聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng) 雙硫侖（disulfiram）為戒酒硫類藥物的通名，又稱戒酒硫、雙硫醒，是一種治療慢性乙醇中毒和乙醇中毒性精神病的藥物。雙硫侖可抑制乙醛脫氫酶、多巴胺B羥化酶，使乙醛不能轉(zhuǎn)化為乙酸，致使體內(nèi)乙醛濃度升高，產(chǎn)生不適，亦可使體內(nèi)兒茶酚胺減少，引起血壓下降、口干、出汗。含甲硫四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素有類雙硫侖的功能，當(dāng)與乙醇（即使很少量）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，也可引起體內(nèi)乙醛蓄積而出現(xiàn)\"乙醛蓄積綜合征\"。隨著頭孢菌素類抗生素在臨床中廣泛應(yīng)用和人們飲酒率的增多，臨床出現(xiàn)了使用頭孢菌素類藥物后飲酒發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生率較高[20]，可能頭痛、頭暈、眩目、惡心、嘔吐，面色潮紅、全身皮膚濕冷及血壓下降等反應(yīng)[21]，因此應(yīng)用頭孢菌素類的患者在用藥期間及用藥后5 d內(nèi)應(yīng)避免飲酒。

3結(jié)論

β-內(nèi)酰胺類抗生素通過共價(jià)鍵與細(xì)胞壁合成有關(guān)的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，選擇性好，是最重要的一類抗感染藥物。隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床應(yīng)用的增多，其可能所致的不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視，注意合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素，重視患者用藥過程中的臨床監(jiān)護(hù)，從而促進(jìn)臨床科學(xué)安全用藥。對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物在臨床上的使用需要不斷的研究，既要增強(qiáng)藥效和治療效果，也要向著減少不良反應(yīng)的方向努力。

總而言之，β-內(nèi)酰胺類藥物在臨床上治療防止感染疾病的方向具有十分重要的意義，只有不斷地加快相關(guān)的研究，加強(qiáng)理論和實(shí)踐相結(jié)合，在發(fā)揮最大的藥效同時(shí)，盡量將其引起的藥物不良反應(yīng)降到最低，從而真正做到使患者用藥安全、可靠。

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