“蘭菌凈疫苗”風波

一款意大利生產(chǎn)的進口藥物，卻被納入中國疫苗體系長達八年時間，推薦給無數(shù)孩子接種。這起疫苗醫(yī)療界的“丑聞”，直接暴露出中國公共衛(wèi)生體系的管理漏洞

2015年4月，遼寧省沈陽市市民李菲（化名）發(fā)現(xiàn)兒子三年前接種的所謂二類疫苗“蘭菌凈”，實際上卻是一款進口藥。4月10日，國家衛(wèi)計委疾病預防與控制局局長于競進在《中國疾控工作進展（2015）報告》發(fā)布會上明確表示，蘭菌凈不屬于疫苗，而是國家藥監(jiān)總局批準的一種“治療用生物制品”，不能作為疫苗使用。

看到這則新聞后，李菲知道受騙了。2012年8月，“蘭菌凈”被沈陽市大東區(qū)一家醫(yī)院的防疫保健科作為“二類疫苗”推薦給家長們。一般情況下，家長們手中的預防接種本上，會多次推薦該疫苗，沈陽分別是在孩子1周歲齡、2.5周歲齡時推薦接種，北京則在孩子3月齡、9月齡及1.5周歲齡時共推薦三次。

蘭菌凈，由意大利貝斯迪藥廠（Bruschettini S.R.L，下稱貝斯迪）生產(chǎn)，中文名也叫“細菌溶解物”。4月21日，意大利藥品監(jiān)管局（AIFA）在給《財經(jīng)》記者的郵件回復中稱，蘭菌凈（Lantigen B）是一款口服產(chǎn)品，用于預防呼吸道感染。

2000年，蘭菌凈經(jīng)原國家藥監(jiān)局批準在中國上市。2007年，首次被列入中國疾控中心的疫苗管理系統(tǒng)，全國大部分疾控部門和基層預防接種機構將其作為二類疫苗推薦使用。自此，這款意大利生產(chǎn)的進口藥物，進入中國疫苗體系長達近八年之久，被推薦給孩子接種。

所謂二類疫苗，為公民自費、自愿接種的疫苗。蘭菌凈的說明書上寫明“禁忌是已知對所含成分過敏者”。但多位家長表示，保健醫(yī)生推薦蘭菌凈時并未對此充分告知，并強調(diào)感冒患兒與健康者均可使用。

“藥物都有禁忌以及注意事項，進入疫苗體系后，就會被忽略?！本哂嗅t(yī)藥管理經(jīng)驗的南京大學法學院教授邱鷺風表示，將藥物混入疫苗體系，具有一定的公共安全風險隱患。

3月，江蘇、河北等地個別兒童在服用蘭菌凈后被確診為川崎病，恐慌情緒隨之在家長群體中蔓延。川崎病是一種血管炎綜合征，可導致嚴重心血管病變。不過，導致川崎病的成因復雜，不能簡單關聯(lián)與使用蘭菌凈的對應關系。

對健康兒童使用一款藥物，除違背醫(yī)學倫理以外，是否會產(chǎn)生毒副作用或不良反應，更為受訪專家所憂慮。邱鷺風呼吁，國家衛(wèi)計委有必要對使用過蘭菌凈的兒童群體進行普查。

疫苗、藥品，兩種全然不同的平行流通體系，因為“蘭菌凈”出現(xiàn)了交集，直接暴露出中國公共衛(wèi)生體系的管理漏洞，而已然產(chǎn)生的失誤該由誰承擔，公共衛(wèi)生行政系統(tǒng)的管理漏洞如何彌補？這是“蘭菌凈風波”落幕后的遺留問題。

被規(guī)避的處方管制

貝斯迪的中文官網(wǎng)上自稱，1985年公司利用特有的專利技術，嚴格按歐盟GMP規(guī)范，研發(fā)了蘭菌凈，意大利藥品監(jiān)管局將其劃分為其他類別疫苗。該產(chǎn)品1985年在意大利獲批銷售，意大利藥品監(jiān)管局在郵件中稱，蘭菌凈至今僅在意大利本國銷售。

4月17日，歐洲藥監(jiān)局發(fā)給《財經(jīng)》記者的郵件回復稱，“很抱歉我們不能給你提供查詢信息，因為蘭菌凈不是一個中央權威認證藥物，不過請留意，歐洲藥監(jiān)局對此產(chǎn)品正按中央授權進入一個科學評估程序?！?/p>

一位特別研究過蘭菌凈的中國疾控系統(tǒng)人士指出，蘭菌凈缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)支撐，既沒有獲得歐洲藥監(jiān)局的注冊，也沒有取得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的準許。在全球最權威專業(yè)著作《疫苗學》中，未列有蘭菌凈。

意大利藥監(jiān)局在回復中稱，蘭菌凈產(chǎn)品在意大利有嚴格的處方要求，需有醫(yī)生處方才能購買，且每次處方不能重復使用，使用時還要嚴格遵照醫(yī)囑。這意味著治療用途和用藥途徑必須由處方嚴格把控。

國內(nèi)著名兒科專家張思萊也稱，蘭菌凈是口服類型藥物，是處方治療藥物，應在醫(yī)生指導下使用。

但是，在中國疾控體系內(nèi)，對疫苗沒有處方要求，向家長推薦蘭菌凈時不必開具處方，而且推薦產(chǎn)品的基層保健醫(yī)療人員，一部分甚至是不具備處方權的護士。這些醫(yī)護人員參加由區(qū)縣級以上的疾控中心每年不定期組織的預防接種業(yè)務培訓，并取得《預防接種上崗證》即可。

蘭菌凈受到質(zhì)疑后，貝斯迪中文官網(wǎng)上發(fā)布多篇文章，強調(diào)蘭菌凈具有預防與治療性的雙重作用，并使用“治療性疫苗”這個名詞。今年3月底，兩篇從標題到內(nèi)容高度一致，對蘭菌凈介紹時也以治療性疫苗為導向的文章，分別刊載在國家衛(wèi)計委主管的《健康報》、國家藥監(jiān)總局主管的《中國醫(yī)藥報》上。

《中國醫(yī)藥報》的文章稱，蘭菌凈是一種人工制備的細菌抗原提取物，是治療性疫苗的典范。

在中國，預防用生物制品是疫苗，治療用生物制品屬藥品廣義范疇。蘭菌凈在中國另注冊為“治療用生物制品7類”，也就是在國外上市銷售、但尚未在國內(nèi)銷售的生物制品。

所謂“治療性疫苗”，現(xiàn)在還停留在新概念層面，“在中國還處于研究階段，目前沒有真正一款治療性疫苗上市”。中國工程院院士、北京生物制品研究所原所長趙凱說。

臨床試驗“以藥代苗”？

進口藥物產(chǎn)品，要完成在中國的注冊批準，必須在國內(nèi)進行三期臨床試驗。

《財經(jīng)》記者調(diào)查獲知，香港銓福發(fā)展有限公司（下稱香港銓福）幫助蘭菌凈完成了在國內(nèi)的三期臨床試驗和注冊，且成為該產(chǎn)品在中國地區(qū)銷售的第一家總代理商。該公司成立于1994年，主要業(yè)務為進口藥物在中國地區(qū)的注冊、市場開發(fā)以及各項意大利原裝藥物的推廣。

“把蘭菌凈引入中國時，我們不會考察它在國外的市場與注冊情況，最主要是考慮它的適應癥，在中國是否有發(fā)展前景?！币晃幌愀坫尭Ｈ耸空f。蘭菌凈由六種細菌處理后提取而成，適應癥為上呼吸道細菌感染，如鼻炎、扁桃體炎及支氣管炎等疾病。該公司認為，引入中國后會有很大的市場空間。貝斯迪也認同蘭菌凈更適用于中國等發(fā)展中國家。

這名香港銓福公司人士透露，蘭菌凈在原國家藥監(jiān)局指定的試驗基地目錄中，選擇了北京、上海、廣州等三個城市指定醫(yī)院進行臨床試驗。當時的臨床試驗是按照“進口藥物”類別進行的，“都是針對成人進行試驗，而沒有把孩子作為實驗對象”。

疫苗與藥物的臨床試驗有本質(zhì)不同。

首先，疫苗試驗是針對健康人群進行預防性試驗，而藥物通常針對特定疾病的患者進行治療性試驗。其次，疫苗試驗對三期試驗樣本各有要求，每期逐步增加，通常第一期做安全測試只需幾十人，第二期要數(shù)百人，第三期要擴大范圍達到數(shù)千人，甚至超過萬人。

發(fā)表于2001年、2004年的兩篇論文《蘭菌凈對于反復發(fā)生呼吸道感染患者血清和唾液SIgA水平影響的臨床研究》《多價細菌疫苗舌下滴入預防兒童反復呼吸道感染的雙盲隨機對照研究》均指出，蘭菌凈可調(diào)節(jié)機體免疫功能，減少呼吸道感染。作者來自北京大學人民醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、上海復旦大學附屬中山醫(yī)院、廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院等呼吸科，以及廣州呼吸疾病研究所。 多位業(yè)內(nèi)專家對蘭菌凈產(chǎn)品的三期臨床試驗的科學性提出異議，從上述兩篇論文中可見，蘭菌凈在臨床試驗中選擇了患者，而非健康人群，未遵循疫苗試驗理論。并且，蘭菌凈的有效樣本量分別為120人與86人，樣本量偏少。

蘭菌凈在中國完成三期臨床試驗并獲批，正是前國家藥監(jiān)局局長鄭筱萸執(zhí)政時期，當時是新藥批文高峰期。有的藥企僅需花費幾萬元，便可買到新藥注冊的全部材料，并以假樣品通過藥檢所的檢驗，構成新藥審批的“中國特色”。

鄭筱萸2006年落馬之后，要想全部清理他留下的巨量批文“遺產(chǎn)”，十分棘手，重新報批審核，幾無可能。

貝斯迪對《財經(jīng)》記者稱，在華出售的蘭菌凈產(chǎn)品100%由我司生產(chǎn)并原裝進口至中國，在華所有的藥品注冊、渠道銷售均符合中國制定的相關法規(guī)及標準，我司對該產(chǎn)品具有最終解釋權。

疫苗信息系統(tǒng)羅生門

蘭菌凈在中國獲批后，香港銓福拿到中國獨家代理權，向全國推廣的渠道是醫(yī)院。市場零售價為188元/支。幾年后，代理權易主。

“當時的代理合同還沒到期，意大利廠家要求終止合同，重新更換代理商。”上述香港銓福人士說，“對方認為我們在中國市場推廣不力，對銷量不是很滿意。”

貝斯迪則稱，公司在全球制定了嚴格的商業(yè)合作政策，會根據(jù)市場的變化、品牌銷售情況等因素定期評估市場表現(xiàn)，存在商業(yè)合作模式調(diào)整的可能性。

接手中國區(qū)獨家代理權的新公司，是重慶煜澍豐醫(yī)藥有限公司。該公司成立于2007年8月，由上海大陸藥業(yè)有限公司原總經(jīng)理楊杰另起爐灶而成。

上海醫(yī)藥集團有限公司原總裁吳建文因受賄等罪名，在2011年被判處死刑緩期兩年執(zhí)行。吳在受審中交代，楊杰在其幫助下，獲得了蘭菌凈在中國的獨家代理權，年銷售額超過1000萬元。為感謝吳并繼續(xù)尋求支持，楊杰先后六次向吳行賄，共計199萬余元人民幣和1萬美元。

2007年，中國疾控中心將蘭菌凈納入中國兒童預防接種信息管理系統(tǒng)，列入“二類疫苗”類別的下拉菜單。二類疫苗的采購權在地方疾控部門。至此，各地預防接種機構陸續(xù)使用。

有地方疾控中心辯稱，蘭菌凈出現(xiàn)在管理系統(tǒng)的疫苗菜單中，意即對該產(chǎn)品是疫苗的認定，地方可自行采購、使用。

然而，于競進稱，兒童預防接種信息管理系統(tǒng)的職能之一，是負責收集全國各地的生物制品使用情況，將蘭菌凈收集在系統(tǒng)中，并不說明它就是疫苗。

負責該管理系統(tǒng)的中國疾控中心免疫規(guī)劃中心綜合辦人士也向《財經(jīng)》記者表示，納入該系統(tǒng)并不等于對“蘭菌凈是疫苗”的認定。

但這一說辭也飽受爭議?！斑@個系統(tǒng)到底為收集信息所開發(fā)使用的，還是為了對地方有指導作用？官方回應混淆了這兩個概念?！币晃坏胤郊部叵到y(tǒng)人士對此不解，如果只為收集信息，那么為何要向全國使用平臺上共享這一信息呢？

該管理系統(tǒng)是2005年由中國疾控中心公開招標，深圳金衛(wèi)信信息技術有限公司中標并開發(fā)的。深圳金衛(wèi)信公司相關負責人告訴《財經(jīng)》記者，該公司負責系統(tǒng)在全國的技術和運行、維護工作，以往也經(jīng)常增加、刪減疫苗名目，但必須有中國疾控中心免疫規(guī)劃中心的授權，并下發(fā)文件，才能操作。

此外，中國疾控中心在收集各地的使用信息時，也要經(jīng)過嚴格的審核程序，并在發(fā)現(xiàn)問題后及時糾正。審核內(nèi)容包括產(chǎn)品批文、臨床試驗數(shù)據(jù)、適應癥等基本信息，從程序上要在國家疾控中心內(nèi)部逐級簽字審批，最終組織專家委員會評審。

一位業(yè)內(nèi)人士指出，由此可見，調(diào)整系統(tǒng)目錄的審核程序時，要么存在主觀故意成分，要么則是客觀的疏忽等因素造成?？傊?，這是把關不嚴造成的管理漏洞。

于競進表示，上述信息管理系統(tǒng)在2014年已進行過調(diào)整，蘭菌凈不再納入疫苗信息目錄。但一位地方疾控中心人士告訴《財經(jīng)》記者，調(diào)整后的系統(tǒng)，“蘭菌凈”改成了另一中文名“細菌溶解物”依然存在。

這位人士稱，既然國家衛(wèi)計委已承認蘭菌凈不是疫苗，那么廠商與各地疾控部門在宣傳材料中稱之為疫苗就是虛假宣傳，應該追責;為了防止蘭菌凈再流入疾控體系，衛(wèi)計委還應該明確通報全國接種門診，今后不得再使用蘭菌凈。

是否涉嫌“商業(yè)賄賂”

國務院2005年頒布實施的《疫苗流通和預防接種管理條例》（下稱《疫苗條例》）規(guī)定，疫苗生產(chǎn)、批發(fā)企業(yè)銷售疫苗時，應提供藥品監(jiān)管部門依法簽發(fā)的檢驗合格或?qū)徍伺鷾首C明復印件，經(jīng)營進口疫苗的，還應提供進口藥品通關單復印件。

疾控中心、接種單位在接收或購進疫苗時，應索取這些證明文件，并保存至超過疫苗有效期兩年備查。

上述地方疾控中心人士判斷，地方疾控部門很容易會察覺“蘭菌凈不是疫苗”的重大缺陷;且根據(jù)《疫苗條例》，疫苗都有專門的冷藏鏈條運輸及保存規(guī)定，而蘭菌凈作為藥物不用冷鏈保存，也很容易引起警覺。但是，在地方的采購、銷售環(huán)節(jié)滋生的利益空間，導致這個前提性錯誤以“擦邊球”的方式存在數(shù)年。

北京、遼寧、甘肅、湖南等地的基層預防接種門診均向《財經(jīng)》記者表示，銷售的蘭菌凈全部由省級疾控中心統(tǒng)一采購，然后經(jīng)地市級、縣區(qū)級疾控中心逐級下發(fā)，最終到預防接種門診的防疫保健科。這一程序也符合《疫苗條例》的具體規(guī)定。但據(jù)《財經(jīng)》記者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，除了由省級疾控中心統(tǒng)一采購以外，蘭菌凈的另一流通渠道是由各個地區(qū)代理商雇傭的銷售代表，直接向基層預防接種部門推銷、供應。

如蘭州華衛(wèi)藥品生物制品有限責任公司，從中國總代理商重慶煜澍豐醫(yī)藥有限公司手中獲得了蘭菌凈在甘肅地區(qū)的二級分銷代理權，成為地區(qū)代理商。

“我們的銷售渠道有兩種，一種是疾控部門，另一種是直接面向社區(qū)醫(yī)院等預防接種點。”一位蘭州華衛(wèi)藥品公司內(nèi)部人士說。后一種現(xiàn)象在醫(yī)藥流通領域被稱“體外循環(huán)”，被嚴格禁止，因為其脫離了監(jiān)管，有產(chǎn)品安全質(zhì)量風險。

蘭菌凈作為一款“新疫苗”在各地推廣，分別有不同的時間表。據(jù)《財經(jīng)》記者的不完全統(tǒng)計，河北引入時間最早，2009年11月進入石家莊市疾控中心。2010年9月引入黑龍江省，2012年進入山東、云南、四川、甘肅等絕大多數(shù)地區(qū)。截至目前，僅有上海等極個別省級地區(qū)未銷售過蘭菌凈。

“（以前）江蘇省疾控中心的采購量最大，每月約用數(shù)萬支?！币晃辉磉^蘭菌凈的人士表示，從全國市場來看，北京銷量不多，平均每月僅有數(shù)千支。經(jīng)濟相對落后地區(qū)，接種使用量也少。

吳建文案發(fā)后，多家企業(yè)涉案人員因行賄被另案處理。重慶煜澍豐醫(yī)藥有限公司的蘭菌凈銷售業(yè)務未受此案影響，據(jù)該公司在招聘網(wǎng)站的公開消息，蘭菌凈自2009年銷售以來，借助市場部和銷售部強大的專業(yè)化推廣力度，在全國銷量以每年200%的幅度快速增長，總銷售額近6億元人民幣。

蘭菌凈的售價也從最初的醫(yī)院渠道每支188元一路飆升，全國的預防接種部門零售價在298元至398元之間。據(jù)媒體報道，在意大利蘭菌凈零售價每支14.2歐元，折合人民幣90余元。

蘭菌凈能迅速鋪開全國市場，得益于各省二級代理商的“地毯式”上門銷售。蘭菌凈的北京地區(qū)代理商為北京億統(tǒng)凱定生物技術開發(fā)有限公司，該公司招聘的“疫苗推廣代表”職位上首個要求就是，在轄區(qū)區(qū)域內(nèi)向防疫保健科推廣，確保指標的完成或超額完成，并按公司要求拜訪客戶和推廣，配合市場部門的計劃組織各類活動，不斷提高產(chǎn)品的認知度和市場份額。

《財經(jīng)》記者獲悉，該公司具體銷售路徑是，通過不斷拜訪客戶，在終端環(huán)節(jié)完成“走量”，各級流通環(huán)節(jié)分別從中獲利。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，如按省級疾控部門統(tǒng)一采購為例，零售300余元/支的蘭菌凈，利潤分攤體系為：采購成本不足百元;區(qū)域代理商環(huán)節(jié)獲利百元左右;從省級疾控中心的采購價到終端零售價之間的透明、合理差價約百元（一般作為運輸、人力等成本，零售價由各地物價部門確定）;此外，還有銷售人員每支約20元的提成，以及銷售人員給予接種門診醫(yī)生的每支數(shù)十元不等的“定期回扣結算”（通常按月結算）。

在北京個別區(qū)域，蘭菌凈的單支售價從最初的398元，調(diào)整為322元，給予終端環(huán)節(jié)的醫(yī)生計提的“單支回扣”也從50元調(diào)整為30元?！皢沃Щ乜邸痹跇I(yè)內(nèi)被稱為“帶金銷售”模式。

在邱鷺風看來，持有代理合同的各級經(jīng)銷商，物價局規(guī)定的零售價，以及各級疾控部門通過正規(guī)采購渠道所產(chǎn)生的差價空間，可視為合法利潤。但是，如果廠商或代理商向終端環(huán)節(jié)給予“回扣”，則涉嫌商業(yè)賄賂，違反《反不正當競爭法》中“經(jīng)營者不得采用財物或其他手段進行賄賂以銷售或者購買商品”的規(guī)定，以及《國家藥品管理法》相關規(guī)定。

《財經(jīng)》記者獨家獲悉，近日，蘭菌凈在中國區(qū)域的總代理商再次易主，接單者為美國最大的醫(yī)藥分銷商之一、全球百強企業(yè)康德樂公司。其在1993年進入中國市場，如今成為進口藥物在華的大型批發(fā)銷售公司?？档聵饭緦⑻m菌凈的在華銷售權，轉(zhuǎn)交給2013年收購的下屬公司——廣州百濟新特藥業(yè)連鎖有限公司。

一位廣州百濟新特藥業(yè)連鎖有限公司人士稱，該公司在全國有數(shù)十個加盟連鎖實體藥房。蘭菌凈目前僅在北京百濟新特藥房獨家銷售，未來能否通過連鎖藥房鋪開全國，能否再發(fā)展分銷代理模式，還要等待公司下一步的市場推廣計劃。

誰之過？

受利益驅(qū)動的醫(yī)護人員，甚至可能扮演廠商的“基層推銷員”。沈陽市民李菲清晰記得，三年前，保健醫(yī)生強調(diào)該產(chǎn)品能有效預防手足口病，“當時電視報道正是手足口病暴發(fā)高峰期，因為這種恐慌，我們二話沒說就付費了”。手足口病是一種發(fā)疹性傳染病，與蘭菌凈適用的呼吸道感染疾病截然不同。

邱鷺風表示，藥物蘭菌凈混跡于疫苗，會對公共利益以及接種者知情權益構成損害。如果蘭菌凈在醫(yī)院、藥房銷售，消費者至少還會有更多同類藥品的選擇權;而“列入疫苗”后，很容易讓接種者有主觀的信任感，整個銷售過程中帶有誘導因素，更讓消費者誤以為其是疫苗。

“讓家長認為它是疫苗，才愿意自費使用?！蹦祥_大學法學院教授宋華琳稱，“魚目混珠”改變了公眾的預期，構成公共權益的侵犯，同時，也有藥品濫用甚至過度醫(yī)療的可能。

《疫苗條例》中對“疫苗”的定義就是指預防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體的預防性生物制品。

受訪的法學專家認為，蘭菌凈作為“治療用生物制品”，適應癥又非針對“傳染病”，卻按照《疫苗條例》進行流通，從法理上，除了違反該條例，還涉嫌構成以下幾種違法違規(guī)行為。

首先，“冒充疫苗”可能構成行政違法，行政機關可對廠商進行罰款，要求整改。其次，涉嫌違反《國家藥品管理法》構成“銷售假藥、劣藥”行為。“這需要司法機關介入調(diào)查并認定。”邱鷺風說。

第三，從民事侵權角度，如果認定接種后出現(xiàn)人命或不良的人身損害，接種者可向接種單位和藥品廠家要求人身損害賠償。

第四，“帶金銷售”模式涉嫌構成商業(yè)賄賂。從目前情況來看，生產(chǎn)蘭菌凈的意大利廠家把法律風險轉(zhuǎn)移至中國的代理公司?！疤m菌凈在中國的代理商可構成行政違法行為，并涉嫌構成刑事犯罪。刑事犯罪可能涉嫌兩部分，一是商業(yè)賄賂，另為冒充疫苗出售?！鼻聱橈L說。

對意大利廠家是否追責，要看其對中國的代理行為是否知情。如果廠家明知違規(guī)仍未制止，中國司法機關也可采取“長臂管轄”原則對其追責。

蘭菌凈混入疫苗事件，暴露出疾控行政管理體系有嚴重紕漏。邱鷺風以及清華大學公共管理學院教授、社會政策研究所執(zhí)行所長李等多位專家一致認為，這種行政管理漏洞需要趁早彌補，否則未來還很可能有其他產(chǎn)品混入攸關兒童健康權益的疫苗系統(tǒng)中，“后果不堪設想”。

本刊記者曹凱對此文亦有貢獻