榆皮中鞣質(zhì)?曼宋酮及齊墩果酸研究前景

余倩　劉克海　劉克武

摘要榆樹皮來源廣泛，應(yīng)用歷史悠久，但對(duì)其系統(tǒng)研究和深入開發(fā)卻不多見。榆樹皮中鞣質(zhì)、曼宋酮E和F及齊墩果酸具有多種生理活性和藥理作用，尤其在抗腫瘤方面具有潛在研究?jī)r(jià)值。探討榆樹皮中這些化學(xué)成分的應(yīng)用現(xiàn)狀，并展望其研究前景，以期讓這味古老中藥得到更好的利用。

關(guān)鍵詞榆樹皮；鞣質(zhì)；曼宋酮；齊墩果酸；抗腫瘤

中圖分類號(hào)S759.8文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2015）16-271-03

Research Prospect about Tannin， Mansonones， Oleanolic Acid from Bark of Ulmus pumila L.

YU Qian1， LIU Kehai1， LIU Kewu2*

（1. College of Food Science and Technology， Shanghai Ocean University， Shanghai 201306； 2. Heilongjiang Forest Byproduct Research Institute， Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Nonwood Forest Product Development， Mudanjiang， Heilongjiang 157011）

AbstractThe bark of Ulmus pumila L. have rich sources and has been applied with a long history. But it hasnt been studied deeply. The tannin， mansonone E and F， oleanolic acid in it have many biological activities and pharmacological actions， especially in antitumor， which have potential value. This paper overviewed the application status of these chemical components and carried on the research prospect， the aim is to let this ancient Chinese medicine be fully exploited.

Key words Bark of Ulmus pumila L.； Tannin； Mansonone； Oleanolic acid； Antitumor

榆樹分布于我國(guó)東北、西北、華北等地區(qū)，其樹皮和根皮統(tǒng)稱為榆白皮。榆白皮味甘、性平，具有清熱利瘡、固澀收斂等功效，多用于治療便秘或因燒傷、灼傷、凍傷等形成的皮膚潰爛、發(fā)炎。榆樹皮含大量鞣質(zhì)和三萜類化合物，多種甾醇（β谷甾醇、豆甾醇、植物甾醇等）、粗多糖（阿拉伯糖、D木糖、D甘露糖、D半乳糖、葡萄糖、肌醇六乙酸酯、甘露醇）、咖啡酸、倍半萜類化合物、豆香素類化合物、濱蒿內(nèi)酯、馬里斯酸等[1-5]。這些化學(xué)成分具有多種功效，如齊墩果酸和濱蒿內(nèi)酯能延緩衰老及抗皺紋，韓國(guó)學(xué)者已將其應(yīng)用于植物藥妝領(lǐng)域；阿拉伯糖有抗腫瘤、緩解便秘等作用；D木糖在小鼠試驗(yàn)中能護(hù)肝、改善肝細(xì)胞損傷；咖啡酸可增強(qiáng)凝血功能[2，6-9]。但其中利用價(jià)值較大的應(yīng)是鞣質(zhì)和三萜類化合物齊墩果酸（OA），以及目前在抗癌領(lǐng)域研究頗為熱門的曼宋酮類化合物ME和MF。

1鞣質(zhì)

鞣質(zhì)又稱單寧或鞣酸，是一類具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的多元酚類水溶性大分子化合物，分子量通常在500～3 000，分為水解鞣質(zhì)、縮合鞣質(zhì)及水解鞣質(zhì)和縮合鞣質(zhì)中的葡萄糖以碳碳鍵連接而成的鞣質(zhì)。鞣質(zhì)大量存在于植物的皮、葉和果實(shí)中，能與蛋白質(zhì)或生物堿結(jié)合生成沉淀，具有收斂性。目前世界上形成了以岡山大學(xué)奧田拓男等為代表的鞣質(zhì)專門研究室，已經(jīng)分離和鑒定的鞣質(zhì)化合物達(dá)400多種，新發(fā)現(xiàn)的化合物數(shù)量多、類型廣[10]。

對(duì)鞣質(zhì)的應(yīng)用，最早見于制革工業(yè)，隨著時(shí)代的發(fā)展，人們開始關(guān)注其藥用價(jià)值。鞣質(zhì)具有多種生理活性和藥理作用，其中大部分與其能凝固蛋白質(zhì)的特性有關(guān)。鞣質(zhì)內(nèi)服可用于治療胃腸道出血、潰瘍和水瀉等；外敷可用于凝固創(chuàng)傷、灼傷后滲出物中的蛋白質(zhì)，并形成沉淀性痂膜，減少蛋白質(zhì)分泌和血漿損失，防止細(xì)菌感染，減輕發(fā)炎癥狀。同時(shí)亦能收縮微血管，故可用于制作創(chuàng)面保護(hù)藥和局部止血?jiǎng)ｗ焚|(zhì)和生物堿及重金屬結(jié)合后生成沉淀，因此還被用作生物堿和重金屬中毒時(shí)的化學(xué)解毒劑。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，鞣質(zhì)除具有抗菌、抗炎、止血、降血糖等功能外，還具有抗突變、抗脂質(zhì)過氧化、清除體內(nèi)過剩的自由基、抗腫瘤與抗HIV病毒等多種藥理作用[10]。隨著對(duì)鞣質(zhì)的深入研究，其在抗腫瘤方面的研究前景逐漸顯現(xiàn)，在抗HIV中的作用也備受關(guān)注。鞣質(zhì)抗腫瘤作用一直是其研究的重點(diǎn)，兒茶素因其在茶葉中含量大、易獲得和有良好的抗腫瘤作用等特點(diǎn)，得到廣泛研究，且近年也發(fā)現(xiàn)了許多抗腫瘤活性可與兒茶素相比擬的鞣質(zhì)[11]。早在1992年，奧田拓男等的研究就顯示低分子量水解鞣質(zhì)，尤其是二聚鞣花鞣質(zhì)，可作為口服劑來治療AIDS，而仙鶴草素在濃度0.01～0.10 g/L時(shí)抑制HIV生長(zhǎng)即具有最強(qiáng)效果[10]。

正因?yàn)轺焚|(zhì)具有多種良好特性，國(guó)外十分重視其研究與開發(fā)，鞣質(zhì)的價(jià)值不斷被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用前景非常廣泛。而國(guó)內(nèi)對(duì)鞣質(zhì)的研究仍處于起步階段，只局限于對(duì)鞣質(zhì)的提取、分離和鑒定，應(yīng)用則多見于皮革、食品及重金屬等領(lǐng)域，專家學(xué)者們對(duì)鞣質(zhì)生物活性篩選及其作用機(jī)制的研究也不夠深入。因此，探究鞣質(zhì)可能具備的藥理作用與潛在價(jià)值，對(duì)促進(jìn)鞣質(zhì)的研究和開發(fā)具有重要意義。榆樹皮藥用歷史長(zhǎng)，內(nèi)含大量鞣質(zhì)，但未見對(duì)榆樹皮中所含鞣質(zhì)的相關(guān)研究，也未見專家學(xué)者對(duì)其類別進(jìn)行鑒別分類。提取分離榆樹皮中的鞣質(zhì)并對(duì)其進(jìn)行鑒別分類，探索其可能具有的生理活性，對(duì)其生物活性和藥理作用進(jìn)行篩選，將更利于榆樹皮鞣質(zhì)的發(fā)展和應(yīng)用。

2 曼宋酮E和F

曼宋酮類化合物是某些植物為抵抗細(xì)菌或真菌感染而自身合成并逐漸積累的一種植保菌素，多具有鄰醌結(jié)構(gòu)或?yàn)轷惽绑w，主要從梧桐科植物及榆科植物中提取分離，早在1965年，曼宋酮類化合物就被人們分離得到，并進(jìn)行了系列研究。隨著科技的發(fā)展，分離出的天然曼宋酮類化合物種類越來越多，藥理作用的研究也越來越深入。

曼宋酮類化合物具有多種生理活性，涉及抗菌、抗微生物、抗氧化、抗腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域。如曼宋酮類化合物對(duì)真菌有抑制作用且MA較其他曼宋酮類化合物而言更強(qiáng)，MC有抗氧化活性，MD對(duì)細(xì)菌蛋白毒素有抑制作用，MH在H9淋巴細(xì)胞中可抑制HIV復(fù)制[12]。從榆樹根皮中分離得到的曼宋酮類化合物有mansonone E （ME）和mansonone F （MF），試驗(yàn)表明，ME和MF具有良好的抗腫瘤活性，且未來有很大希望會(huì)應(yīng)用于臨床治療[3]。

ME和MF（其結(jié)構(gòu)見圖1）目前已成為研究熱門的新型抗腫瘤藥物。王東等對(duì)榆樹根皮中分離出的化合物單體進(jìn)行了體外抗腫瘤試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ME和MF具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性和較好的選擇性，特別是ME，其作用強(qiáng)于5氟尿嘧啶，并且對(duì)4種人類癌細(xì)胞（人宮頸癌Hela細(xì)胞、人類惡性黑色素瘤A37582細(xì)胞、人類乳腺癌MCF7細(xì)胞、人類組織細(xì)胞的淋巴瘤U937細(xì)胞）細(xì)胞毒性更強(qiáng)[13]。ME和MF的一些衍生物對(duì)人類癌細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶也有較強(qiáng)抑制作用[14-15]。另外有研究表明，MF對(duì)19種耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有很好的抑制作用，可與萬古素相媲美[16]，這一發(fā)現(xiàn)有望研制出用MF制成耐藥菌抗生素類藥物。

圖1曼宋酮E和F （mansonone E and F）的結(jié)構(gòu)

鑒于其良好的抗腫瘤作用，ME和MF及其衍生物在抗腫瘤方面的價(jià)值越來越受到重視，但曼宋酮類化合物在自然界中含量低，且目前合成工藝或反應(yīng)條件苛刻、或合成原料價(jià)格昂貴、或不利于環(huán)境，亟待改進(jìn)。故尋找大量制備ME和MF的方法，將促進(jìn)其研究與發(fā)展，有利于開發(fā)理想的抗腫瘤藥物。其次，ME和MF抗菌抗腫瘤活性還不夠理想，作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究也不明確，解決這些問題對(duì)研制開發(fā)抗腫瘤和抗耐藥菌新藥具有重要意義。尋找或合成ME、MF的衍生物目前也是其研究方向之一，分離提純榆樹皮中ME、MF，用化學(xué)或微生物發(fā)酵等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，選擇有利用價(jià)值的衍生物，探究其生物活性和藥理作用，以期發(fā)現(xiàn)更適于臨床治療的抗腫瘤藥物，讓榆樹皮通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)得到更好的利用和發(fā)展。

3 齊墩果酸

榆樹皮中含有大量三萜類化合物，包括榆二醇、脫氫榆二醇、榆酮酯、表木杉醇、無羈萜、馬里斯酸、齊墩果酸、camaldulenic acid、arjunolic acid等。其中，齊墩果酸（結(jié)構(gòu)見圖2）在抗腫瘤方面具有較好的應(yīng)用潛力，作為抗腫瘤藥物已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段。齊墩果酸是一種天然齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，以游離或結(jié)合成苷的形式廣泛分布于植物中，因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成困難，所以目前主要從植物中提取。

圖2齊墩果酸（Oleanolic Acid）的結(jié)構(gòu)

齊墩果酸具有多種藥理作用，如消炎、抑制血小板降集、抗氧化、抗腫瘤、抗高血脂等，近幾年研究發(fā)現(xiàn)其還有護(hù)肝、增強(qiáng)免疫、清除自由基等功能。目前臨床上齊墩果酸主要用于治療黃疸型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎等，還可用于銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃痛淋濁的治療。此外，齊墩果酸還可治療幾種類精神分裂癥狀，包括陽(yáng)性癥狀、感覺運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)的損壞和認(rèn)知障礙[17]。Mengoni等在2002年研究表明，齊墩果酸對(duì)HIV天冬氨酰蛋白酶有直接作用，此后也有人研究齊墩果酸在治療HIV方面的應(yīng)用，但研究重心還是在齊墩果酸及其衍生物的抗腫瘤活性上[18]。

齊墩果酸可作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，包括抑制腫瘤形成、阻礙腫瘤誘發(fā)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化[19]。有研究稱，它在HaCaT細(xì)胞和外周血單個(gè)核細(xì)胞的細(xì)胞毒素方面的作用微乎其微，但在消滅皮膚黑色素瘤（A375）細(xì)胞上的作用卻十分明顯，究其原因，齊墩果酸能迅速與核DNA作用，如同抗增殖劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的活動(dòng)[20]。在針對(duì)其抗腫瘤活性的研究中發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸是一個(gè)可作為前體去合成其他藥物的先導(dǎo)型化合物，科學(xué)家正試圖利用此特點(diǎn)開發(fā)出更適于臨床應(yīng)用的藥物。此外，也有人對(duì)齊墩果酸及其衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來提高抗癌活性。

榆樹皮中齊墩果酸含量大，且同系物或類似物種類眾多，篩選其藥理作用和生物活性，或?qū)ふ遗c齊墩果酸協(xié)同作用的化學(xué)成分，研制出更加高效低毒的抗腫瘤或抗HIV藥物，具有廣闊前景。另外，盡管齊墩果酸的抗腫瘤能力報(bào)道較早，且可作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，但其作用機(jī)制尚不明確，作用能力的大小和范圍也不清楚。因此，探究齊墩果酸對(duì)腫瘤的作用機(jī)制，對(duì)齊墩果酸在抗腫瘤方面的應(yīng)用也具有重要意義。通過如微生物發(fā)酵等技術(shù)對(duì)榆樹皮中的齊墩果酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，更有機(jī)會(huì)得到相對(duì)于化學(xué)合成方法而言結(jié)構(gòu)更多樣、功能更多變的修飾物，有助于新藥的開發(fā)。

4 結(jié)語(yǔ)

人類在與癌癥的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)中發(fā)現(xiàn)了各種抗腫瘤有效藥物，并通過對(duì)一些天然抗腫瘤成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾等方式得到高效低毒的新物或與其他藥物通過協(xié)同作用來提高療效、降低毒性。榆樹皮有眾多功效，作為中藥已有悠久歷史，且內(nèi)含多種抗腫瘤、抗HIV等有效成分，但其研究尚不夠深入。提取分離榆樹皮中化學(xué)成分，篩選其生物活性和藥理作用，不僅有利于榆樹皮這一古老中藥的充分利用，對(duì)治療一些長(zhǎng)期危害人類的疾病也極具價(jià)值。如將榆樹皮中鞣質(zhì)進(jìn)行提取分離，研究其藥理活性，探究其活性大小及作用范圍，對(duì)新藥開發(fā)具有潛在意義。其次，研究榆樹皮中ME及MF的構(gòu)效關(guān)系，從而對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，并尋找能大量生產(chǎn)的方法，以期發(fā)展為更適于臨床治療的抗腫瘤藥物。再者，深入探尋榆樹皮中齊墩果酸對(duì)不同階段腫瘤的作用機(jī)制，并通過結(jié)構(gòu)修飾制備前體藥物或?qū)ふ移漕愃莆?，可為榆樹皮在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

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