老年性癡呆的合理用藥

閆 鵬，杜怡峰

老年性癡呆的合理用藥

閆 鵬，杜怡峰*

（山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南 250021）

阿爾茨海默病（AD）是最常見(jiàn)的老年期癡呆類(lèi)型。人們對(duì)此病的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，但迄今針對(duì)AD的藥物治療種類(lèi)尚比較有限，且總體欠缺規(guī)范化。本文對(duì)AD的合理用藥進(jìn)行了較系統(tǒng)的討論，以期通過(guò)相對(duì)合理化的用藥盡可能改善或延緩AD的癥狀進(jìn)展。

老年人；阿爾茨海默病；治療

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年期癡呆的最常見(jiàn)類(lèi)型，現(xiàn)已成為世界范圍的一大難題和沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，截止到2010年，中國(guó)AD的癡呆患者至少已達(dá)569萬(wàn)余人，占所有癡呆類(lèi)型的＞60%?？茖W(xué)家們針對(duì)AD的研究已延續(xù)了百余年之久，但其發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，且缺乏有效的治療手段。隨著研究的逐漸深入，AD的早期識(shí)別率逐漸升高。在早期識(shí)別后的干預(yù)措施中，“藥物干預(yù)”是重要的組成部分。合理用藥可有效地減輕患者的癡呆程度并改善記憶功能，提高癡呆患者的日常生活能力和生活質(zhì)量并改善其社會(huì)和家庭功能，還可相對(duì)延緩癡呆進(jìn)程的惡化。本文就合理選擇藥物的種類(lèi)、應(yīng)用藥物的時(shí)機(jī)以及對(duì)藥物副作用的關(guān)注等方面對(duì)AD的合理用藥進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)。

1 AD的藥物治療

1.1 對(duì)癥藥物治療

基于與AD有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙的研究成果，AD相關(guān)的對(duì)癥藥物得到了較好的發(fā)展，且多種對(duì)癥藥物在世界范圍內(nèi)均得到了廣泛的認(rèn)同和應(yīng)用。

1.1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑AD膽堿能假說(shuō)認(rèn)為，基底前腦膽堿能神經(jīng)元退行性變導(dǎo)致海馬及新皮質(zhì)突觸前膽堿能神經(jīng)元末端的功能障礙，這對(duì)記憶障礙和（或）其他認(rèn)知功能癥狀來(lái)說(shuō)極為關(guān)鍵[2]。基于膽堿能假說(shuō)，乙酰膽堿酯酶抑制劑通過(guò)抑制膽堿酯酶活性增強(qiáng)膽堿能傳遞繼而增加乙酰膽堿的可利用程度。目前市面可用的此類(lèi)藥物主要有多奈哌齊（donepezil）、重酒石酸卡巴拉?。ò鼓埽瑀ivastigmine，Exelon）、加蘭他敏（galanthamine）、石杉?jí)A甲（huperzine A）等。鑒于療效有限，此類(lèi)藥物一般應(yīng)用于輕、中度AD患者。

多奈哌齊和加蘭他敏是選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑；而卡巴拉汀可同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，且其對(duì)兩種膽堿酯酶的親和力相似。另外加蘭他敏還可變構(gòu)調(diào)節(jié)突觸前煙堿能受體。多奈哌齊和加蘭他敏均通過(guò)肝的細(xì)胞色素P450酶系的CYP2D6和CYP3A4進(jìn)行代謝，因此這兩種藥物與那些可以抑制上述兩種酶的藥物（如氟西汀和帕羅西汀）聯(lián)用時(shí)可導(dǎo)致膽堿能副作用時(shí)間的增加。卡巴拉汀不通過(guò)肝臟代謝，故基本不存在上述藥物聯(lián)用所致的肝毒副作用事件。另外，不同藥物的半衰期也各不相同，這就要求我們?cè)趹?yīng)用藥物時(shí)對(duì)用藥頻率相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)整。

多項(xiàng)臨床藥物試驗(yàn)表明，此類(lèi)藥物對(duì)認(rèn)知癥狀具有適度的積極影響，同時(shí)乙酰膽堿酯酶抑制劑還表現(xiàn)出改善功能性和行為性癥狀的效果，且多種乙酰膽堿酯酶抑制劑之間并未表現(xiàn)出療效差異[3]?；谠擃?lèi)藥物的作用機(jī)制，它們不能改變AD的自然病程，只能暫時(shí)改善一些癥狀。研究表明，它們的治療有效期一般為2年[4,5]，甚至有些患者的治療有效期長(zhǎng)達(dá)5年[6]。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論表明[3]，乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏對(duì)輕、中度AD患者有效；美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)小組推薦將上述藥物作為一線藥物對(duì)AD進(jìn)行治療[7]。

總之，這類(lèi)藥物比較安全，其副作用通常僅限于胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐及腹瀉等。而降低起始劑量通常可以降低副作用的發(fā)生率，隨后可根據(jù)病情逐漸增加用量。與餐同服可延遲對(duì)藥物的吸收時(shí)間并可減輕胃腸道的副作用。

英國(guó)的國(guó)立健康和臨床擅長(zhǎng)研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等的治療指南推薦，只有相應(yīng)藥物達(dá)到適合劑量2～4個(gè)月后、簡(jiǎn)易智能量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）得分增加或至少不減低的情況下，乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療才應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。但藥物治療有效與否的判斷有時(shí)是比較困難的，因?yàn)椴煌颊咂渑R床病程有較大的變異性，例如安慰劑組的患者間MMSE得分的變異值在1個(gè)月內(nèi)可達(dá)5分之高。因此，需同時(shí)考慮臨床病程變異性和倫理問(wèn)題兩方面情況后方可考慮停藥。

上述已知藥物的治療作用有限，臨床療效持續(xù)時(shí)間也相對(duì)較短，且AD有多種遞質(zhì)系統(tǒng)障礙，應(yīng)注意有針對(duì)性地選擇用藥，或聯(lián)合用藥。AD是皮質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行性變性，病程晚期神經(jīng)元及突觸已破壞，藥物失去靶細(xì)胞，則難以發(fā)揮作用。早期診斷及早期治療可能對(duì)病情的發(fā)展有緩解作用，對(duì)改善癥狀有效。

1.1.2 天冬氨酸受體拮抗劑 谷氨酸是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。正常條件下，谷氨酸和N?甲基?D?天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程發(fā)揮著重要作用。而在AD患者等非正常條件下，谷氨酸活性的增加可導(dǎo)致NMDA受體的持續(xù)低水平激活，這可能會(huì)損害神經(jīng)元的功能[8]。

美金剛（memantine）是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，目前被認(rèn)為可保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性而同時(shí)又不妨礙正常認(rèn)知功能所需的生理性NMDA受體活化過(guò)程[9]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，在為期6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，美金剛可對(duì)中重度AD患者的認(rèn)知及行為癥狀發(fā)揮適度的積極作用，并可改善其日常生活、活動(dòng)能力[9]。此外，對(duì)于中、重度AD，多奈哌齊和美金剛的聯(lián)用方案對(duì)癥狀的積極作用明顯優(yōu)于多奈哌齊單藥治療的效果[10]。然而，一項(xiàng)Cochrane回顧的結(jié)論卻提示尚無(wú)數(shù)據(jù)表明美金剛對(duì)輕度AD具有任何益處[8]。

盡管美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用具有合理的理論基礎(chǔ)，然而目前的試驗(yàn)尚不足以用來(lái)評(píng)估藥物是否具有疾病修飾效果。盡管如此，總體來(lái)說(shuō)該藥具有耐受性好、不良事件少的特點(diǎn)，可使中、重度AD患者（通常定義為MMSE評(píng)分＜15分）明顯獲益[8]。對(duì)于沒(méi)有明確禁忌的中、重度AD患者來(lái)說(shuō)，美金剛目前是一個(gè)較好的選擇。而且，如可能可嘗試美金剛與多奈哌齊的聯(lián)用。當(dāng)然，同時(shí)需要注意多奈哌齊膽堿酯酶抑制作用相關(guān)的副作用。

1.1.3 行為學(xué)癥狀的治療 侵襲性、精神運(yùn)動(dòng)性激越和精神癥（幻覺(jué)和妄想）等行為學(xué)癥狀在AD患者中非常普遍，尤在疾病的晚期。這類(lèi)癥狀不僅影響患者和陪護(hù)人員的生活質(zhì)量，也會(huì)增加護(hù)理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)成本。

相比傳統(tǒng)的抗精神病藥來(lái)說(shuō)，非典型抗精神病藥物較少產(chǎn)生錐體外系副作用（如帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙），因此被首選用來(lái)針對(duì)性地治療精神癥狀或激越行為。有短期試驗(yàn)顯示利培酮和奧氮平可有效降低侵襲性、激越行為及精神癥的發(fā)生率[11,12]。替代性治療包括抗驚厥藥物[如雙丙戊酸鈉（divalproex sodium）、卡馬西平（carbamazepine）]和短效苯二氮 類(lèi)藥物[如勞拉西泮（lorazepam）和奧沙西泮（oxazepam）][13]。此外，膽堿能缺陷可導(dǎo)致行為癥狀的發(fā)生，乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療還可改善行為癥狀[2]。

抗精神病藥在癡呆患者中通常用于治療躁動(dòng)、侵襲性及精神癥狀，但一般來(lái)說(shuō)獲益程度較低，且相比來(lái)說(shuō)嚴(yán)重的副作用反而較多，主要包括過(guò)度鎮(zhèn)靜、帕金森癥、肺部感染、腳踝浮腫，且卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)可顯著增加。因此，應(yīng)用此類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利弊，還應(yīng)避免長(zhǎng)期處方此類(lèi)藥物。諸如社會(huì)交往、以人為中心的照顧培訓(xùn)和芳香療法等一些簡(jiǎn)單的非藥物治療，可有效替代AD的藥物治療。當(dāng)抑郁癥較嚴(yán)重時(shí)會(huì)加重AD患者的功能缺陷和殘疾，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行抗抑郁藥治療。

1.2 基于流行病學(xué)的藥物治療

受限于AD的發(fā)病機(jī)制不明，目前來(lái)說(shuō)基于扎實(shí)理論基礎(chǔ)的AD相關(guān)藥物較少，而流行病學(xué)研究作為一種有效的補(bǔ)充手段在藥物開(kāi)發(fā)方面發(fā)揮著重要作用。觀察性研究表明不同類(lèi)型的藥物或補(bǔ)充劑在AD患者中可能發(fā)揮不同程度的保護(hù)作用，但相關(guān)機(jī)制及臨床可用性均需進(jìn)一步深入研究。

1.2.1 抗炎藥物 AD老年斑伴有局部的炎癥特征，但炎癥是否造成神經(jīng)毒性或提示針對(duì)Aβ沉積的繼發(fā)反應(yīng)尚不清楚。多數(shù)流行病學(xué)研究表明，非甾體類(lèi)抗炎藥可降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但抗炎藥物的臨床試驗(yàn)顯示抗炎藥物對(duì)AD患者的認(rèn)知功能無(wú)明確的改善作用[14]?？赡艿慕忉屖沁@些藥物可能在疾病的病理早期通過(guò)抗炎作用阻止甚至逆轉(zhuǎn)相應(yīng)的病理過(guò)程，而在AD患者其病理特征已然確定且不可逆轉(zhuǎn)。隨著AD的早期診斷研究和一級(jí)預(yù)防相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，預(yù)期抗炎藥可能在AD的病理早期治療方面發(fā)揮比較重要的作用，但目前尚無(wú)明確證據(jù)支持應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥或腎上腺皮質(zhì)激素等抗炎藥物治療輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和AD。

1.2.2 降脂藥物 回顧性病例對(duì)照研究表明降低膽固醇藥物（他汀類(lèi)）治療可明顯減低AD的發(fā)病率[15,16]，并受到了很大的關(guān)注。隨后應(yīng)用AD轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的研究也提示降低膽固醇類(lèi)藥物可減少腦內(nèi)Aβ的負(fù)荷[17]。然而，新近的前瞻性隊(duì)列研究[18]并未顯示出他汀類(lèi)藥物的使用與AD的患病風(fēng)險(xiǎn)減低之間具有關(guān)聯(lián)性[19,20]。此外，針對(duì)AD患者的治療性試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)患者血漿或腦脊液中的Aβ42有任何明確的變化[21,22]。另外一項(xiàng)為期12個(gè)月的安慰劑對(duì)照雙盲研究表明阿托伐他汀僅表現(xiàn)出邊界性的認(rèn)知功能改善作用。由此可見(jiàn)，降脂藥物似乎在AD的防治中未顯示明確的應(yīng)用價(jià)值。

1.2.3 抗氧化劑 大型觀察性研究提示維生素E（VE）等自飲食中攝取的抗氧化劑可以降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23,24]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充性應(yīng)用VE對(duì)延緩患者病情的進(jìn)展速度作用有限[25]。然而，另外一項(xiàng)精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示補(bǔ)充性應(yīng)用VE對(duì)改善患者從MCI向AD的轉(zhuǎn)變率無(wú)明顯作用[26]。

1.2.4 血管性危險(xiǎn)因素控制 近年來(lái)血管性危險(xiǎn)因素作為AD發(fā)病危險(xiǎn)因素的一部分日益受到關(guān)注和重視。大量研究顯示，血管性危險(xiǎn)因素在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，諸如高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈硬化和糖尿病等血管性危險(xiǎn)因素作為AD的危險(xiǎn)因子均可增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制需進(jìn)一步系統(tǒng)地深入研究。由此分析，如AD患者具備一些血管性危險(xiǎn)因素，那么針對(duì)性地給予藥物干預(yù)可能會(huì)使AD患者受益。但并非所有AD患者均具備血管性危險(xiǎn)因素，這也許正是前述降膽固醇藥物似乎可使AD患者受益而又未得出明確陽(yáng)性結(jié)果的原因之一。

1.3 其他類(lèi)型藥物

臨床中還有一些經(jīng)常會(huì)用到的藥物可能使AD患者獲益，這些藥物的主要靶向作用包括擴(kuò)張血管、改善循環(huán)；增加腦細(xì)胞對(duì)氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用；改善腦代謝和神經(jīng)傳遞，等。簡(jiǎn)列評(píng)述如下。

1.3.1 吡咯烷酮衍生物 本類(lèi)藥物包括吡拉西坦（piracetam）、茴拉西坦（aniracetam）和奧拉西坦（oxiracetam）等。理論上此類(lèi)藥物分別具有以下作用：激活、保護(hù)腦神經(jīng)元細(xì)胞；增進(jìn)細(xì)胞腺苷酸激酶活性，促進(jìn)ATP形成；增加葡萄糖利用和蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及RNA合成等。其中茴拉西坦較易通過(guò)血腦屏障而選擇性地作用于海馬，可能使癡呆患者的記憶力和生活能力得到改善。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者病情、是否存在合并癥和禁忌證等適當(dāng)掌握應(yīng)用。但具體機(jī)制與針對(duì)AD的確切療效有待進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。

1.3.2 鈣通道拮抗劑 研究證實(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度過(guò)高或鈣超載是細(xì)胞凋亡的重要因素。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載可引起可逆性神經(jīng)障礙和認(rèn)知功能的減低，嚴(yán)重時(shí)細(xì)胞死亡和丟失可導(dǎo)致癡呆。理論上應(yīng)用鈣通道拮抗劑可能有助緩解AD的進(jìn)展。此類(lèi)藥物主要包括氟桂利嗪（flunarizine）、尼莫地平（nimodipine）。其中，由于中長(zhǎng)期應(yīng)用氟桂利嗪時(shí)可導(dǎo)致體質(zhì)量明顯增加及錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等副作用，其應(yīng)用明顯受限；尼莫地平相對(duì)來(lái)說(shuō)安全性更好，且該藥為脂溶性，易透過(guò)血腦屏障，同時(shí)還有較強(qiáng)的選擇性擴(kuò)血管作用，可在不影響或很少影響外周血流量和血壓的基礎(chǔ)上增加腦血流量，臨床可酌情應(yīng)用。

1.3.3 自由基清除劑、大腦水解物制劑和生長(zhǎng)因子等藥物 在理論上這些藥物都有可能使AD或MCI患者受益，但多數(shù)尚缺乏系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和基礎(chǔ)研究，臨床上可依據(jù)患者病情、病程并結(jié)合患者其他合并疾病及安全性等綜合考慮，酌情應(yīng)用。

2 膳食控制

鑒于目前AD的針對(duì)性藥物和治療措施有限，膳食控制對(duì)AD的防治尤顯重要，我們應(yīng)當(dāng)將合理膳食囊括至廣義的“合理用藥”范圍內(nèi)，以使AD患者人群最大程度獲益。

參考美國(guó)《預(yù)防阿爾茨海默病的膳食指南》[27]，減少AD風(fēng)險(xiǎn)的膳食原則主要包括以下方面：（1）減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入；（2）膳食主食控制在蔬菜、豆類(lèi)、水果和全麥?zhǔn)澄锓秶鷥?nèi)；（3）每日進(jìn)食含可靠來(lái)源維生素B12的食物，以至少達(dá)到成年人每日推薦攝入量（2.4μg）；（4）除外遵從醫(yī)囑情況，應(yīng)盡量選擇服用不含鐵和銅的復(fù)合維生素補(bǔ)充劑和鐵補(bǔ)充劑，還應(yīng)盡量避免使用增加膳食鋁的炊具、抗酸劑、發(fā)酵粉或其他產(chǎn)品；（5）保證每周至少3次有氧運(yùn)動(dòng)，每次快走≥40min。

3 現(xiàn)狀及展望

作為臨床醫(yī)師，我們應(yīng)當(dāng)提示、教育或告知廣大群眾正確認(rèn)識(shí)AD或MCI是認(rèn)知功能障礙的病理本質(zhì)并給予足夠的重視，做到盡早發(fā)現(xiàn)、初步識(shí)別并及時(shí)就醫(yī)，并盡量找“癡呆”專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的醫(yī)師進(jìn)行診治，這凸顯了記憶門(mén)診的重要性。

目前AD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床上可用且療效明顯的藥物非常有限；另外還有一部分藥物，其對(duì)AD的防治呈現(xiàn)邊界性特點(diǎn)，如抗炎藥、降低膽固醇類(lèi)藥物等。這就需要我們應(yīng)用目前“有限的材料”盡量做出一份“好吃的菜肴”，而中間的“系帶”即合理用藥。簡(jiǎn)而言之，需要我們認(rèn)準(zhǔn)并把握好時(shí)機(jī)。

但隨著整體研究關(guān)注時(shí)間窗的前移，人們逐漸開(kāi)始認(rèn)識(shí)和重視AD的病理分期并將越來(lái)越多的目光和精力置放于其“臨床前期”或“病理早期”，這也預(yù)示著人們對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)似乎越來(lái)越清晰化和明朗化。而隨著這種思路的變換，諸如抗炎藥等邊界性藥物的角色可能會(huì)更加明朗和重要。

[1] Chan, KY, Wang W, Wu JJ,. Epidemiology of Alzheimer’s disease and other forms of dementia in China, 1990?2010: a systematic review and analysis[J]. Lancet, 2013, 381(9882): 2016?2023.

[2] Terry AV Jr, Buccafusco JJ. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer’s disease-related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2003, 306(3): 821?827.

[3] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 25(1): CD005593.

[4] Courtney C, Farrell D, Gray R,. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial[J]. Lancet, 2004, 363(9427): 2105?2115.

[5] Bullock R, Touchon J, Bergman H,. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over a 2-year period[J]. Curr Med Res Opin, 2005, 21(8): 1317?1327.

[6] Bullock R, Dengiz A. Cognitive performance in patients with Alzheimer’s disease receiving cholinesterase inhibitors for up to 5 years[J]. Int J Clin Pract, 2005, 59(7): 817?822.

[7] Doody RS, Stevens JC, Beck C,. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2001, 56(9): 1154?1166.

[8] Areosa SA, Sherriff F, McShane R. Memantine for dementia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 18(2): CD003154.

[9] Wilcock GK. Memantine for the treatment of dementia[J]. Lancet Neurol, 2003, 2(8): 503?505.

[10] Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT,. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2004, 291(3): 317?324.

[11] Brodaty H, Ames D, Snowdon J,. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia[J]. J Clin Psychiatry, 2003, 64(2): 134?143.

[12] Street JS, Clark WS, Gannon KS,. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer’s disease in nursing care facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The HGEU Study Group[J]. Arch Gen Psychiatry, 2000, 57(10): 968?976.

[13] Masterman D. Treatment of the neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease[J]. J Am Med Dir Assoc, 2003, 4(6 Suppl): S146?S154.

[14] Aisen PS. The potential of anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease[J]. Lancet Neurol, 2002, 1(5): 279?284.

[15] Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P,. Decreased prevalence of Alzheimer’s disease associated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors[J]. Arch Neurol, 2000, 57(10): 1439?1443.

[16] Jick H, Zornberg GL, Jick SS,. Statins and the risk of dementia[J]. Lancet, 2000, 356(9242): 1627?1631.

[17] Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J,. A cholesterol-lowering drug reduces beta-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Dis, 2001, 8(5): 890?899.

[18] Sparks DL, Sabbagh MN, Connor DJ,. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease: preliminary results[J]. Arch Neurol, 2005, 62(5): 753?757.

[19] Rea TD,. Statin use and the risk of incident dementia: the Cardiovascular Health Study[J]. Arch Neurol, 2005, 62(7): 1047?1051.

[20] Zandi PP, Sparks DL, Khachaturian AS,. Do statins reduce risk of incident dementia and Alzheimer’s disease? The Cache County Study[J]. Arch Gen Psychiatry, 2005, 62(2): 217?224.

[21] Simons M, Schw?rzler F, Lütjohann D,. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer’s disease: a 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial[J]. Ann Neurol, 2002, 52(3): 346?350.

[22] Hoglund K, Thelen KM, Syversen S,. The effect of simvastatin treatment on the amyloid precursor protein and brain cholesterol metabolism in patients with Alzheimer’s disease[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2005, 19(5?6): 256?265.

[23] Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A,. Dietary intake of antioxidants and risk of Alzheimer’s disease[J]. JAMA, 2002, 287(24): 3223?3229.

[24] Morris MC, Evans DA, Bienias JL,. Dietary intake of antioxidant nutrients and the risk of incident Alzheimer’s disease in a Biracial Community Study[J]. JAMA, 2002, 287(24): 3230?3237.

[25] Sano M, Ernesto C, Thomas RG,. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study[J]. N Engl J Med, 1997, 336(17): 1216?1222.

[26] Petersen RC. Clinical practice. Mild cognitive impairment[J]. N Engl J Med, 2011, 364(23): 2227?2234.

[27] Barnard ND, Bush AI, Ceccarelli A,. Dietary and lifestyle guidelines for the prevention of Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging, 2014, 35(Suppl 2): S74?S78.

（編輯: 劉子琪）

Rational medication in dementia for the elderly

YAN Peng, DU Yi-Feng*

(Department of Neurology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Ji’nan 250021, China)

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of senile dementia. Though with more and more profound understanding of the disease, there are still relatively limited types of drug for its treatment, and the drug treatment is lack of overall standardization. In this paper, we discussed rational drug use for AD systematically, and hope to improve or delay its progression with rational drug therapy.

aged; Alzheimer’s disease; treatment

R741.05

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.132

2015?07?21;

2015?07?23

杜怡峰，E-mail: duyifeng2013@163.com