乳腺癌分子分型與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系

周興，錢立庭

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 腫瘤放療科，安徽 合肥230000）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率呈現(xiàn)明顯上升趨勢[1]，乳腺癌的分子分型是近年來的研究熱點(diǎn)，目前關(guān)于分子分型與預(yù)后的研究相對較少。本文回顧性分析了安徽省立醫(yī)院腫瘤放療科自2002年1月－2011年12月收治的改良根治術(shù)后的乳腺癌患者，對這些患者的分子分型、臨床病理特征和預(yù)后進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2002年1月-2011年12月的原發(fā)性乳腺癌改良根治術(shù)后女性患者162例，臨床病理資料完整，中位年齡45歲（28～71歲），絕經(jīng)前患者107例，絕經(jīng)后患者55例。腫瘤最大徑≤2 cm者31例，2～5 cm者121例，>5 cm者10例，按照2002年美國腫瘤研究聯(lián)合委員會乳腺癌分期第六版進(jìn)行病理分期。其中，Ⅰ期2例（1.2%），Ⅱ期51例（31.5%），Ⅲ期109例（67.3%）。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌140例（86.4%），浸潤性小葉癌9例（5.6%），浸潤性小葉癌合并浸潤性導(dǎo)管癌2例（1.2%），浸潤性導(dǎo)管癌伴導(dǎo)管內(nèi)癌2例（1.2%）、浸潤性導(dǎo)管癌伴黏液腺癌2例（1.2%）、單純癌、乳頭狀腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、髓樣癌、黏液腺癌、浸潤性篩狀癌和導(dǎo)管內(nèi)癌各1例（0.62%）。162例患者中腋窩淋巴結(jié)陽性者155例，陽性率95.7%，其中N1（1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)）49例，N2（4～9枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）61例，N3（≥10枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）45例。

1.2 分子分型

按雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子2（human epidermal growth factor 2，HER-2）的免疫組化結(jié)果分為luminalA 型（ER 或PR+，HER2-）89例、luminalB型（ER或PR+，HER2+）37例、HER-2型（ER和PR-，HER2+）20例、basal-like型（ER-，PR-，HER2-）16例，各占54.90%、22.80%、12.30%和9.90%。

1.3 治療與隨訪

本組患者全部行改良根治術(shù)，術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療，術(shù)后均輔以化療及常規(guī)放射治療，并根據(jù)免疫組化結(jié)果行內(nèi)分泌治療和（或）靶向治療。生存時間從手術(shù)日期開始計算，隨訪截止2013年8月31日，14例失訪，失訪率8.64%，隨訪時間為5～139個月，中位隨訪時間為51個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)及精確概率Fisher檢驗(yàn)，多因素分析采用逐步COX回歸分析，采用Log-rank檢驗(yàn)比較各亞型患者的生存率，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子分型的臨床病理特征

本組患者不同分子分型的臨床病理特征見表1。4種分子分型的平均發(fā)病年齡為（47.1700±10.0310）歲、平均大小為（3.4450±1.3247）cm，在以上兩個方面及是否絕經(jīng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.530、P=0.387和P=0.418），腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目分層方面的差異雖未顯示有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.053），但在≥4枚陽性淋巴結(jié)患者中，luminalA型占69.6%、luminalB型62.1%、HER-2型80.0%和basal-like型31.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014），HER-2型有較高水平的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)，basal-like型轉(zhuǎn)移數(shù)最少。在Ⅲ期患者中，HER-2型比例最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026）。

2.2 不同分子分型的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況

各分型的復(fù)發(fā)及生存情況比較見表2。至隨訪結(jié)束，29例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，χ2檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.659），經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)顯示，各分型間的總生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035），統(tǒng)計分析顯示4型間的無瘤生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.438），導(dǎo)致此結(jié)果的原因可能是不同分型間出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)后的生存時間段不同。不同分子分型的總生存曲線見圖1，無瘤生存曲線見圖2。luminalA型預(yù)后最好，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低，而basal-like型則有高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和低生存率。luminalA型、luminalB型、HER-2型與basal-like型的3年總生存率分別為97.30%、96.29%和88.89%、85.70%，5年總生存率為86.30%、76.47%、75.00%和57.10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對luminal型與非luminal型的死亡率進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.052），對患者的年齡、腫瘤大小、是否絕經(jīng)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和分子分型等進(jìn)行多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及分子分型是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。見表3。

圖1 不同分子分型的總生存曲線比較（P=0.035）

圖2 不同分子分型的無瘤生存曲線比較（P=0.438）

表1 不同分子亞型乳腺癌患者的臨床病理特征

表2 不同分子亞型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)及生存情況比較

3 討論

表3 乳腺癌患者總生存時間的多因素分析

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤的診斷和治療已進(jìn)入分子時代。PEROU和SORLIE及其同事[2-3]提出根據(jù)乳腺癌基因表達(dá)的不同，將乳腺癌分為luminalA型、luminalB型、HER-2型、basal-like型和normal-like型，自此，研究者開始ER、PR和HER-2等的表達(dá)情況作為組合來看待，為認(rèn)識乳腺癌這一異質(zhì)性疾病提供了新的出發(fā)點(diǎn)。但由于費(fèi)用昂貴、操作復(fù)雜，甚至檢測標(biāo)準(zhǔn)不一致等原因，基因檢測尚未能在臨床上得以普及。目前，最常用的是根據(jù)ER、PR和HER-2的免疫組化結(jié)果把乳腺癌簡易分為4類，即luminalA型（ER或PR+，HER2-）、luminalB型（ER或PR+，HER2+）、HER-2型（ER和PR-，HER2+）和basal-like型（ER-，PR-，HER2-），本研究也據(jù)此對162例乳腺癌患者進(jìn)行了簡易分型分析。

有關(guān)不同分子分型的乳腺癌所占比例，不同研究的結(jié)果存在一定差異。IHEMELANDU[4]等對372例美國的非洲后裔乳腺癌患者進(jìn)行了研究，其中，luminal A 型 占55.40%，luminal B 型11.80%，basal-like型21.20%，HER-2型11.60%。國內(nèi)的有關(guān)研究中，曹華等[5]對510例乳腺癌患者的研究顯示luminal A型占56.86%，luminal B型占9.02%，basal-like型占30.59%，HER-2型占3.53%。各研究都一致認(rèn)為luminalA型是乳腺癌各分型中的最常見的，多數(shù)研究[4-10]顯示該型比例集中在50.00%～62.00%之間。本研究中l(wèi)uminalA型占54.90%，與上述幾項(xiàng)研究結(jié)果有一致性，luminalB型、basal-like型和HER-2型分別占22.80%、9.90%和12.30%。目前關(guān)于basal-like型與HER-2型所占比例，不同的研究結(jié)果差異較大[5，8-9，11]，此差異可能由于研究對象基因背景、研究方法不同等導(dǎo)致。本研究中l(wèi)uminalB型比例高于上述幾項(xiàng)研究，可能由于本研究對于IHC檢測為HER-2（++）的部分患者未做熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測，參考有關(guān)文獻(xiàn)[12-13]將其按陽性處理有關(guān)。

不同分子分型有不同的臨床病理特征。本研究中未發(fā)現(xiàn)4種分型間在平均發(fā)病年齡及平均大小方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與楊錢[11]對1 153例乳腺癌患者的分析結(jié)果有一致性，而IHEMELANDU[4]的研究卻顯示不同分子分型的平均發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），同時還認(rèn)為各型的發(fā)病時間呈雙峰特點(diǎn)，其中，basal-like型的雙峰時間早于其他3型，luminalA與luminalB型首末峰時間都較晚。本研究未發(fā)現(xiàn)各型發(fā)病的雙峰特點(diǎn)，basal-like型的發(fā)病高峰年齡相對較早，出現(xiàn)于40歲以下年齡段，不同分子分型中≤40歲的患者比例最高的為HER-2型（35.00%），luminalA型最低（28.10%），提示年輕患者預(yù)后并非最好。關(guān)于不同分型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，目前多數(shù)研究都認(rèn)為不同分子分型間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在明顯差異，但具體哪一種分子分型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)率較高，各研究的結(jié)果并不一致。IHEMELANDU[4]的研究認(rèn)為basal-like型的轉(zhuǎn)移率最高，也有研究[7]認(rèn)為HER-2型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于其他分型，而且認(rèn)為basal-like型具有較少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，魏志敏[8]的研究也認(rèn)為basal-like型在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面與其他類型無明顯差別，主要是通過血行轉(zhuǎn)移發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究中也顯示，≥4枚陽性淋巴結(jié)患者中，不同分型間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中HER-2型比例最高（80.00%），basal-like型最低（31.30%）。因此認(rèn)為，basal-like型并非主要由淋巴道發(fā)生轉(zhuǎn)移。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是公認(rèn)的影響乳腺癌患者長期生存的重要因素，本研究顯示HER-2型的轉(zhuǎn)移率較高，但HER-2型生存率并非最低，與其較多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不一致，據(jù)此可猜想分子分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)可能屬于不同的影響乳腺癌患者預(yù)后的系統(tǒng)，兩者可能是基因差異在相互獨(dú)立的層面的不同表現(xiàn)形式，都是對腫瘤的生物學(xué)特征的反映。

不同分子分型生存預(yù)后的討論。不同分子分型的預(yù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，各研究均認(rèn)為luminal型預(yù)后最好，關(guān)于預(yù)后最差的分型，各研究的結(jié)論并不一致。IHEMELANDU[4]對4型患者平均生存期進(jìn)行了分析，認(rèn)為basal-like和HER-2過表達(dá)型預(yù)后最差，luminal型最好，袁中玉[10]的研究也顯示luminal型的預(yù)后最好，預(yù)后最差的為HER-2型。本研究的結(jié)果顯示，luminal型的生存率最高，basal-like型最低，這與當(dāng)前認(rèn)為basal-like型預(yù)后最差的觀點(diǎn)一致，有研究[14]認(rèn)為HER-2型預(yù)后最差，可引起放療抵抗，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致較差的預(yù)后，但本研究中患者都接受了術(shù)后常規(guī)放射治療，而HER-2型并非預(yù)后最差的類型，與此觀點(diǎn)并不一致。本研究樣本量較少，結(jié)果可能有一定局限性，大樣本、長時間的隨訪研究可能有進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。此外，多因素預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分子分型有關(guān)，分子分型對臨床的治療有重要的指導(dǎo)意義。

綜上所述，乳腺癌不同的分子分型有不同的臨床病理及預(yù)后特征，HER-2顯示較差的臨床病理特點(diǎn)，但basal-like型預(yù)后較差，張曉輝的研究也發(fā)現(xiàn)了臨床病理特點(diǎn)與預(yù)后存在不一致的[9]。由于本研究為回顧性研究，未對患者的具體化療方案制定統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)，對生存率的分析的可能有一定影響，但本研究從一定程度上分析了不同分子分型的乳腺癌生物學(xué)特點(diǎn)，分子分型可與臨床病理特征相結(jié)合，綜合指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療和預(yù)后評估。

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