原發(fā)性肝癌術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效及對(duì)患者血清學(xué)指標(biāo)的影響

何錦來(lái)

（河南科技大學(xué)附屬三門(mén)峽市中心醫(yī)院 普外科，河南 三門(mén)峽472000）

未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者的最佳治療方案為手術(shù)切除腫塊并清掃周?chē)馨徒Y(jié)，但是目前研究發(fā)現(xiàn)在腫塊切除后的手術(shù)區(qū)域仍殘留微小病灶或有散在腫瘤細(xì)胞，且微小病灶無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除，成為術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的主要原因[1]。手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療是目前肝癌治療的最新方式，通過(guò)在腫瘤切除后的病灶相關(guān)區(qū)域置入氟尿嘧啶緩釋劑，形成十倍甚至百倍于全身化療時(shí)的病灶化療藥物濃度，早期殺滅殘留腫瘤細(xì)胞以預(yù)防復(fù)發(fā)[2]。本研究主要分析手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療原發(fā)性肝癌的療效及對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響。報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年10月-2013年12月在河南科技大學(xué)附屬三門(mén)峽市中心醫(yī)院接受手術(shù)治療的首次確診的肝癌患者116例作為研究對(duì)象，均經(jīng)臨床病理證實(shí)且排除伴冠心病、糖尿病等重大疾病患者。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為接受單純手術(shù)治療的對(duì)照組，以及接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療的觀(guān)察組，每組各58例。觀(guān)察組患者男30例，女28例，年齡51～80歲，平均（67.83±8.11）歲。對(duì)照組患者男31例，女27例，年齡53～81歲，平均（69.73±8.59）歲。兩組患者的一般資料比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者單純接受肝癌腫瘤切除術(shù)，觀(guān)察組患者在腫瘤切除基礎(chǔ)上置入氟尿嘧啶植入劑，具體如下：腫塊切除后經(jīng)溫?zé)嵴麴s水沖洗腹腔，于手術(shù)野留置氟尿嘧啶植入劑，取該緩釋劑600mg，分別播散于肝切部位、局部淋巴引流區(qū)域、網(wǎng)膜組織中，每個(gè)部位均勻播散200mg，兩點(diǎn)間植入間距≥3 cm。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 病灶變化 患者接受治療后3個(gè)月評(píng)價(jià)病灶范圍及體積的變化，按照1997年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的判斷標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤減小≥50%；穩(wěn)定（no change，NC）：腫瘤減小<50%或者增大<20%；惡化（progressive disease，PD）：腫瘤增大≥20%。

1.3.2 血清相關(guān)指標(biāo) 接受不同治療方案前后，均抽取外周空腹靜脈血5ml，采用放射免疫法測(cè)定甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP），采用ELISA法測(cè)定E-鈣粘連蛋白（E-cadherin，EC）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮抑素（endostatin）水平。

1.3.3 T細(xì)胞亞群水平 接受不同治療方案前后，均抽取外周空腹靜脈血5ml，測(cè)定兩組患者的T細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病灶變化

觀(guān)察組患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療后，CR及PR率顯著高于對(duì)照組患者（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者接受不同治療方案后的病灶變化情況比較 例（%）

2.2 血清相關(guān)指標(biāo)

治療前兩組患者的血清相關(guān)指標(biāo)水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀(guān)察組患者接受治療后的血清AFP、EC、VEGF、endostatin水平均明顯低于對(duì)照組患者（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 T細(xì)胞亞群水平

治療前兩組患者的T細(xì)胞亞群水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀(guān)察組患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者接受不同治療方案前后的血清相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組患者接受不同治療方案前后的血清相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）

組別 AFP/（ng/m l） EC/（ng/m l） VEGF/（ng/L） endostatin/（ng/L）治療前 治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組601.72±57.82 53.29±8.73 2618.63±178.76 1738.29±115.66 402.16±72.95 209.83±37.62 45.92±9.37 35.18±6.31對(duì)照組605.16±58.92 138.92±19.67 2601.79±209.31 2314.53±158.29 411.33±70.53 352.17±59.66 46.12±9.35 41.27±8.77 t值 0.583 8.738 0.498 6.932 0.672 7.883 0.372 5.837治療后 治療后 治療后

表3 兩組患者接受不同治療方案前后的T細(xì)胞亞群水平比較 （±s）

表3 兩組患者接受不同治療方案前后的T細(xì)胞亞群水平比較 （±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組 0.51±0.06 0.62±0.08 0.41±0.07 0.50±0.06 0.33±0.06 0.20±0.04 1.23±0.08 1.68±0.22對(duì)照組 0.50±0.05 0.51±0.06 0.39±0.06 0.39±0.05 0.32±0.04 0.29±0.05 1.25±0.09 1.41±0.12 t值 0.356 5.254 0.432 4.743 0.233 5.674 0.342 6.763治療后 治療后 治療后

3 討論

肝癌為臨床多見(jiàn)惡性腫瘤疾病，手術(shù)病灶切除為主要治療手段，但是手術(shù)過(guò)程中可能遺留微小殘留病灶，成為術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的源泉。殘留腫瘤病灶已經(jīng)成為肝癌治療效果不佳的主要原因，術(shù)后單純的全身放化療至肝區(qū)的濃度較低，殺滅腫瘤細(xì)胞效果有限，目前較多學(xué)者推薦在術(shù)中置入氟尿嘧啶植入劑進(jìn)行局部高濃度化療[3]。氟尿嘧啶植入劑為緩釋劑，應(yīng)用高分子骨架及膜層技術(shù)來(lái)控釋氟尿嘧啶，植入體內(nèi)后體液逐層滲入藥粒，微囊內(nèi)藥物快速釋放在短時(shí)間內(nèi)于植入?yún)^(qū)域形成沖擊濃度，在濃度梯度作用下藥物向膜外擴(kuò)散形成穩(wěn)定的釋放速度[4]。

氟尿嘧啶植入劑的使用目的為增強(qiáng)腫瘤區(qū)域的局部化療藥物濃度，在術(shù)后早期殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，防止其進(jìn)行局部增殖或者隨血流發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。對(duì)患者腫塊形態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)是判斷治療方案效果的最直觀(guān)方式，上述研究顯示觀(guān)察組患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療后，完全緩解率及部分緩解率均明顯增高，而穩(wěn)定及惡化率低于對(duì)照組患者?？梢?jiàn)在手術(shù)切除腫塊后局部置入氟尿嘧啶植入劑，可以形成局部高濃度化療區(qū)域以短時(shí)間內(nèi)殺滅殘存腫瘤細(xì)胞，遏制腫瘤細(xì)胞增殖活性以減少或者避免其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，最終延長(zhǎng)患者有質(zhì)量的生存時(shí)間。

腫瘤的生長(zhǎng)及消減取決于血管生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和內(nèi)皮抑素（endostatin）含量的變化。VEGF是目前已知的作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生成調(diào)控因子，可與位于血管及淋巴管的受體結(jié)合，增加血管及淋巴管生成及通透性，最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[6]。內(nèi)皮抑素可與VEGF競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜受體，降低VEGF mRNA表達(dá)，其與VEGF的作用相互拮抗共同影響腫瘤新生血管形成。本研究顯示治療前兩組患者的血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平均大幅增高，在治療后兩者水平較對(duì)照組有了顯著下降[7]。說(shuō)明隨著惡性程度的增高腫瘤分泌VEGF及內(nèi)皮抑素均增加，但是兩者增加程度可能并不平行。在手術(shù)切除置入氟尿嘧啶植入劑，在腫瘤部位形成相當(dāng)于靜脈化療濃度十倍甚至百倍的高藥物濃度，利于細(xì)胞內(nèi)藥物積聚并使腫瘤組織產(chǎn)生廣泛壞死。AFP是公認(rèn)的肝癌輔助診斷指標(biāo)，E-鈣蛋白（EC）是維持上皮細(xì)胞的極性及細(xì)胞間連接的糖蛋白，在腫瘤發(fā)生浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]。目前有研究發(fā)現(xiàn)血清中EC水平是多種上皮來(lái)源惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，可以早期預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)情況。上述研究顯示觀(guān)察組患者治療后血清AFP及EC水平明顯降低，說(shuō)明術(shù)中腫瘤區(qū)域置入氟尿嘧啶植入劑，可以顯著殺滅參與腫瘤細(xì)胞活性，降低其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能[9]。

原發(fā)性肝癌患者基礎(chǔ)免疫功能降低，肝癌患者進(jìn)行腫塊切除術(shù)后，腫瘤區(qū)域可能殘留腫瘤細(xì)胞形成局部復(fù)發(fā)甚至通過(guò)血流遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步攻擊人體免疫系統(tǒng)形成惡性循環(huán)。植入用緩釋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑，可緩慢釋放15 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間，在手術(shù)中第一時(shí)間將藥物給到任何可能出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留的肝臟部位，可以在局部區(qū)域較長(zhǎng)時(shí)間維持化療藥物高濃度，殺滅手術(shù)過(guò)程中沒(méi)有切除的亞臨床病灶、微小轉(zhuǎn)移灶以及腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞，其全身毒副作用小。本研究結(jié)果亦顯示觀(guān)察組患者接受治療后的免疫功能明顯改善，說(shuō)明局部應(yīng)用高濃度化療藥物可以進(jìn)一步鞏固手術(shù)效果、減少術(shù)后早期的腫瘤復(fù)發(fā)，有利于患者自身細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)并進(jìn)一步發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。

綜上所述，本研究認(rèn)為手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑可以顯著提升原發(fā)性肝癌治療效果，降低血清腫瘤侵襲相關(guān)指標(biāo)水平，增強(qiáng)患者免疫力。

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