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    原發(fā)性肝癌術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效及對(duì)患者血清學(xué)指標(biāo)的影響

    2015-04-20 01:40:30何錦來(lái)
    關(guān)鍵詞:氟尿嘧啶肝癌病灶

    何錦來(lái)

    (河南科技大學(xué)附屬三門(mén)峽市中心醫(yī)院 普外科,河南 三門(mén)峽472000)

    未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者的最佳治療方案為手術(shù)切除腫塊并清掃周?chē)馨徒Y(jié),但是目前研究發(fā)現(xiàn)在腫塊切除后的手術(shù)區(qū)域仍殘留微小病灶或有散在腫瘤細(xì)胞,且微小病灶無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除,成為術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的主要原因[1]。手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療是目前肝癌治療的最新方式,通過(guò)在腫瘤切除后的病灶相關(guān)區(qū)域置入氟尿嘧啶緩釋劑,形成十倍甚至百倍于全身化療時(shí)的病灶化療藥物濃度,早期殺滅殘留腫瘤細(xì)胞以預(yù)防復(fù)發(fā)[2]。本研究主要分析手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療原發(fā)性肝癌的療效及對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響。報(bào)道如下:

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2012年10月-2013年12月在河南科技大學(xué)附屬三門(mén)峽市中心醫(yī)院接受手術(shù)治療的首次確診的肝癌患者116例作為研究對(duì)象,均經(jīng)臨床病理證實(shí)且排除伴冠心病、糖尿病等重大疾病患者。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為接受單純手術(shù)治療的對(duì)照組,以及接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療的觀(guān)察組,每組各58例。觀(guān)察組患者男30例,女28例,年齡51~80歲,平均(67.83±8.11)歲。對(duì)照組患者男31例,女27例,年齡53~81歲,平均(69.73±8.59)歲。兩組患者的一般資料比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2 治療方法

    對(duì)照組患者單純接受肝癌腫瘤切除術(shù),觀(guān)察組患者在腫瘤切除基礎(chǔ)上置入氟尿嘧啶植入劑,具體如下:腫塊切除后經(jīng)溫?zé)嵴麴s水沖洗腹腔,于手術(shù)野留置氟尿嘧啶植入劑,取該緩釋劑600mg,分別播散于肝切部位、局部淋巴引流區(qū)域、網(wǎng)膜組織中,每個(gè)部位均勻播散200mg,兩點(diǎn)間植入間距≥3 cm。

    1.3 觀(guān)察指標(biāo)

    1.3.1 病灶變化 患者接受治療后3個(gè)月評(píng)價(jià)病灶范圍及體積的變化,按照1997年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的判斷標(biāo)準(zhǔn),完全緩解(complete remission,CR):腫瘤完全消失;部分緩解(partial response,PR):腫瘤減小≥50%;穩(wěn)定(no change,NC):腫瘤減小<50%或者增大<20%;惡化(progressive disease,PD):腫瘤增大≥20%。

    1.3.2 血清相關(guān)指標(biāo) 接受不同治療方案前后,均抽取外周空腹靜脈血5ml,采用放射免疫法測(cè)定甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP),采用ELISA法測(cè)定E-鈣粘連蛋白(E-cadherin,EC)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、內(nèi)皮抑素(endostatin)水平。

    1.3.3 T細(xì)胞亞群水平 接受不同治療方案前后,均抽取外周空腹靜脈血5ml,測(cè)定兩組患者的T細(xì)胞亞群水平,包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s),兩兩比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 術(shù)后病灶變化

    觀(guān)察組患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療后,CR及PR率顯著高于對(duì)照組患者(P<0.05),見(jiàn)表1。

    表1 兩組患者接受不同治療方案后的病灶變化情況比較 例(%)

    2.2 血清相關(guān)指標(biāo)

    治療前兩組患者的血清相關(guān)指標(biāo)水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀(guān)察組患者接受治療后的血清AFP、EC、VEGF、endostatin水平均明顯低于對(duì)照組患者(P<0.05),見(jiàn)表2。

    2.3 T細(xì)胞亞群水平

    治療前兩組患者的T細(xì)胞亞群水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀(guān)察組患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療后,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組,CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

    表2 兩組患者接受不同治療方案前后的血清相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)

    表2 兩組患者接受不同治療方案前后的血清相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)

    組別 AFP/(ng/m l) EC/(ng/m l) VEGF/(ng/L) endostatin/(ng/L)治療前 治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組601.72±57.82 53.29±8.73 2618.63±178.76 1738.29±115.66 402.16±72.95 209.83±37.62 45.92±9.37 35.18±6.31對(duì)照組605.16±58.92 138.92±19.67 2601.79±209.31 2314.53±158.29 411.33±70.53 352.17±59.66 46.12±9.35 41.27±8.77 t值 0.583 8.738 0.498 6.932 0.672 7.883 0.372 5.837治療后 治療后 治療后

    表3 兩組患者接受不同治療方案前后的T細(xì)胞亞群水平比較 (±s)

    表3 兩組患者接受不同治療方案前后的T細(xì)胞亞群水平比較 (±s)

    組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組 0.51±0.06 0.62±0.08 0.41±0.07 0.50±0.06 0.33±0.06 0.20±0.04 1.23±0.08 1.68±0.22對(duì)照組 0.50±0.05 0.51±0.06 0.39±0.06 0.39±0.05 0.32±0.04 0.29±0.05 1.25±0.09 1.41±0.12 t值 0.356 5.254 0.432 4.743 0.233 5.674 0.342 6.763治療后 治療后 治療后

    3 討論

    肝癌為臨床多見(jiàn)惡性腫瘤疾病,手術(shù)病灶切除為主要治療手段,但是手術(shù)過(guò)程中可能遺留微小殘留病灶,成為術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的源泉。殘留腫瘤病灶已經(jīng)成為肝癌治療效果不佳的主要原因,術(shù)后單純的全身放化療至肝區(qū)的濃度較低,殺滅腫瘤細(xì)胞效果有限,目前較多學(xué)者推薦在術(shù)中置入氟尿嘧啶植入劑進(jìn)行局部高濃度化療[3]。氟尿嘧啶植入劑為緩釋劑,應(yīng)用高分子骨架及膜層技術(shù)來(lái)控釋氟尿嘧啶,植入體內(nèi)后體液逐層滲入藥粒,微囊內(nèi)藥物快速釋放在短時(shí)間內(nèi)于植入?yún)^(qū)域形成沖擊濃度,在濃度梯度作用下藥物向膜外擴(kuò)散形成穩(wěn)定的釋放速度[4]。

    氟尿嘧啶植入劑的使用目的為增強(qiáng)腫瘤區(qū)域的局部化療藥物濃度,在術(shù)后早期殺滅殘留腫瘤細(xì)胞,防止其進(jìn)行局部增殖或者隨血流發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。對(duì)患者腫塊形態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)是判斷治療方案效果的最直觀(guān)方式,上述研究顯示觀(guān)察組患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑治療后,完全緩解率及部分緩解率均明顯增高,而穩(wěn)定及惡化率低于對(duì)照組患者??梢?jiàn)在手術(shù)切除腫塊后局部置入氟尿嘧啶植入劑,可以形成局部高濃度化療區(qū)域以短時(shí)間內(nèi)殺滅殘存腫瘤細(xì)胞,遏制腫瘤細(xì)胞增殖活性以減少或者避免其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā),最終延長(zhǎng)患者有質(zhì)量的生存時(shí)間。

    腫瘤的生長(zhǎng)及消減取決于血管生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和內(nèi)皮抑素(endostatin)含量的變化。VEGF是目前已知的作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生成調(diào)控因子,可與位于血管及淋巴管的受體結(jié)合,增加血管及淋巴管生成及通透性,最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[6]。內(nèi)皮抑素可與VEGF競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜受體,降低VEGF mRNA表達(dá),其與VEGF的作用相互拮抗共同影響腫瘤新生血管形成。本研究顯示治療前兩組患者的血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平均大幅增高,在治療后兩者水平較對(duì)照組有了顯著下降[7]。說(shuō)明隨著惡性程度的增高腫瘤分泌VEGF及內(nèi)皮抑素均增加,但是兩者增加程度可能并不平行。在手術(shù)切除置入氟尿嘧啶植入劑,在腫瘤部位形成相當(dāng)于靜脈化療濃度十倍甚至百倍的高藥物濃度,利于細(xì)胞內(nèi)藥物積聚并使腫瘤組織產(chǎn)生廣泛壞死。AFP是公認(rèn)的肝癌輔助診斷指標(biāo),E-鈣蛋白(EC)是維持上皮細(xì)胞的極性及細(xì)胞間連接的糖蛋白,在腫瘤發(fā)生浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]。目前有研究發(fā)現(xiàn)血清中EC水平是多種上皮來(lái)源惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素,可以早期預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)情況。上述研究顯示觀(guān)察組患者治療后血清AFP及EC水平明顯降低,說(shuō)明術(shù)中腫瘤區(qū)域置入氟尿嘧啶植入劑,可以顯著殺滅參與腫瘤細(xì)胞活性,降低其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能[9]。

    原發(fā)性肝癌患者基礎(chǔ)免疫功能降低,肝癌患者進(jìn)行腫塊切除術(shù)后,腫瘤區(qū)域可能殘留腫瘤細(xì)胞形成局部復(fù)發(fā)甚至通過(guò)血流遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,進(jìn)一步攻擊人體免疫系統(tǒng)形成惡性循環(huán)。植入用緩釋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑,可緩慢釋放15 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間,在手術(shù)中第一時(shí)間將藥物給到任何可能出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留的肝臟部位,可以在局部區(qū)域較長(zhǎng)時(shí)間維持化療藥物高濃度,殺滅手術(shù)過(guò)程中沒(méi)有切除的亞臨床病灶、微小轉(zhuǎn)移灶以及腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞,其全身毒副作用小。本研究結(jié)果亦顯示觀(guān)察組患者接受治療后的免疫功能明顯改善,說(shuō)明局部應(yīng)用高濃度化療藥物可以進(jìn)一步鞏固手術(shù)效果、減少術(shù)后早期的腫瘤復(fù)發(fā),有利于患者自身細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)并進(jìn)一步發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。

    綜上所述,本研究認(rèn)為手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中氟尿嘧啶植入劑可以顯著提升原發(fā)性肝癌治療效果,降低血清腫瘤侵襲相關(guān)指標(biāo)水平,增強(qiáng)患者免疫力。

    [1]劉碧英,李堅(jiān).與ezrin基因表達(dá)相關(guān)的微小RNA的篩選及在肝細(xì)胞癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中的作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(36):5-10.

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