穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者認(rèn)知功能的相關(guān)因素研究

楊莉蓉，李賤，魏慧梅

（峨眉山市人民醫(yī)院，四川 峨眉山614200）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性呼吸道疾病，常呈進(jìn)行性發(fā)展，可分為急性加重期和穩(wěn)定期。隨著環(huán)境污染的加重以及人口老齡化，我國COPD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。隨著對(duì)COPD的研究不斷深入，目前認(rèn)為COPD不僅累及呼吸系統(tǒng)，引起肺功能降低，還累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響患者的認(rèn)知功能、心理健康等[1]。既往研究[2]證實(shí)COPD急性期可合并肺性腦病，引起精神障礙，但較少研究關(guān)注穩(wěn)定期COPD患者的認(rèn)知功能損害及其相關(guān)因素，對(duì)其機(jī)制也不完全明確。本研究通過蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitiveassessment，MoCA）評(píng)價(jià)穩(wěn)定期COPD患者的認(rèn)知功能，并分析MoCA評(píng)分與其各臨床指標(biāo)的關(guān)系，旨在探討影響患者認(rèn)知功能的相關(guān)因素，為臨床早期診治提供參考依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月-2014年11月期間峨眉山市人民醫(yī)院收治的128例穩(wěn)定期COPD患者為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、肺功能、血?dú)夥治黾坝绊憣W(xué)結(jié)果確診為COPD，符合其診斷標(biāo)準(zhǔn)；②處于COPD穩(wěn)定期，距離上次急性加重時(shí)間≥3個(gè)月；③文化程度為小學(xué)及以上，意識(shí)清楚，視聽功能正常，能配合完成神經(jīng)心理測(cè)試；④同意納入本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有阿爾茨海默病（AD）、腦卒中、腦腫瘤、一氧化碳中毒等其他引起腦功能的疾?。虎诜幉环€(wěn)定、濫用藥物或吸毒者；③合并有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全或惡性腫瘤者；④合并有肺炎、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等其他呼吸系統(tǒng)疾?。虎莺喜⑻悄虿?，并出現(xiàn)血管并發(fā)癥；⑥與調(diào)查者交流障礙者。病例組128例，其中，男78例，女50例，年齡42～75歲，平均（62.3±7.6）歲，體重指數(shù)（BMI）為（22.5±2.0）kg/m2，受教育時(shí)間（9.2±3.3）年，吸煙指數(shù)（610±130）支/年。并選取同期來該院進(jìn)行體檢的75名健康成人為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺功能、胸部X線片檢查均正常；②能配合完成神經(jīng)心理測(cè)試；③同意入組，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。對(duì)照組75例，其中男42例，女33例，年齡40～73歲，平均（60.9±6.8）歲，體重指數(shù)（BMI）為（22.2±1.8）kg/m2，受教育時(shí)間（9.7±3.0）年，吸煙指數(shù)（590±120）支/年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查 采用本研究自擬的一般情況調(diào)查表調(diào)查所有患者的性別、年齡、吸煙史、身高、體重、臨床癥狀、體征、病程等一般情況，并計(jì)算BMI及標(biāo)準(zhǔn)體重，BMI=體重（Kg）/身高2（m2），然后據(jù)此分成2個(gè)亞組（>22 kg/m2及≤22 kg/m2）。采用MoCA量表中文版進(jìn)行評(píng)價(jià)所有受試者的認(rèn)知功能，MoCA量表包括視空間、執(zhí)行功能、命名等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，總分30分，若受教育年限≤12年則需在得分上加1分，≥26分視為正常[3]。并全程進(jìn)行質(zhì)量控制，調(diào)查前對(duì)調(diào)查員進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟練掌握問卷內(nèi)容，明確調(diào)查的目的及意義；調(diào)查員在每次調(diào)查結(jié)束后都要核對(duì)簽字并將問卷交給研究人員，研究人員對(duì)每份問卷都要進(jìn)行檢查，對(duì)明顯邏輯不合理以及內(nèi)容有缺漏的問卷要及時(shí)糾正，對(duì)調(diào)查對(duì)象重新進(jìn)行核實(shí)；調(diào)查后，由雙人對(duì)問卷進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，如果有問題應(yīng)及時(shí)返回查找原因，確定數(shù)據(jù)輸入無誤。

1.2.2 輔助檢查 在進(jìn)行MoCA評(píng)分的當(dāng)日對(duì)所有受試者進(jìn)行肺功能檢測(cè)，測(cè)定其FEV1、FVC，然后進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，讓受試者吸入硫酸沙丁胺醇400μg，休息20min后再次檢測(cè)肺功能。根據(jù)第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）是否<70%診斷COPD，然后根據(jù)FEV1/預(yù)計(jì)值進(jìn)行COPD嚴(yán)重程度分級(jí)，分為GOLDⅠ級(jí)（FEV1≥80%預(yù)計(jì)值）、GOLDⅡ級(jí)（50%≤FEV1<80%預(yù)計(jì)值）、GOLDⅢ級(jí)（30%≤FEV1<50%預(yù)計(jì)值）、Ⅳ級(jí)（FEV1<30%預(yù)計(jì)值）。對(duì)穩(wěn)定期COPD患者在未吸氧的情況下，經(jīng)橈動(dòng)脈取血后采用羅氏Cobasb123血?dú)夥治鰞x進(jìn)行血?dú)夥治?，檢測(cè)動(dòng)脈血PaO2、Pa-CO2、SO2。采用焦慮自評(píng)量表（SAS）、抑郁自評(píng)量表（SDS）分別評(píng)價(jià)患者的焦慮、抑郁狀況，兩個(gè)量表均有20個(gè)條目（1～4分），總分乘以1.25后取整為標(biāo)準(zhǔn)分，正常人的標(biāo)準(zhǔn)分應(yīng)≤50分，>50分的表示有焦慮和抑郁傾向，分?jǐn)?shù)越高，傾向越重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較先采用方差分析，然后采用SNK q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，采用簡(jiǎn)單線性相關(guān)和多重線性回歸探討25（OH）D降低的危險(xiǎn)因素及其與IR的關(guān)系，以P<0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對(duì)照組的MoCA評(píng)分比較

病例組與對(duì)照組的MoCA評(píng)分分別為（23.7±4.7）分、（26.8±3.8）分，病例組的評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.856，P<0.05）。

2.2 病例組中各亞組的MoCA評(píng)分比較結(jié)果

年齡、吸煙指數(shù)、受教育時(shí)間、COPD嚴(yán)重程度、病程、PaO2、PaCO2、SO2、SAS及SDS評(píng)分的各亞組的MoCA評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在COPD嚴(yán)重程度方面，GOLDⅠ級(jí)的MoCA評(píng)分與GOLDⅡ級(jí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），GOLDⅡ級(jí)的MoCA評(píng)分顯著高于GOLDⅢ級(jí)，Ⅲ級(jí)的MoCA評(píng)分顯著高于GOLDⅣ級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見表1。

表1 病例組中各亞組的MoCA評(píng)分比較結(jié)果 （±s）

表1 病例組中各亞組的MoCA評(píng)分比較結(jié)果 （±s）

亞組 例數(shù) MoCA評(píng)分 t/F值 P值性別男78 23.3±4.0 1.420 0.158女50 24.3±3.7年齡/歲≥65 59 22.8±3.6 2.547 0.012<65 69 24.5±3.9吸煙指數(shù)/年支≥600 72 23.0±4.3 2.195 0.030<600 56 24.6±3.6受教育時(shí)間/年≥9 68 24.4±4.1 2.211 0.029<9 60 22.9±3.5 COPD嚴(yán)重程度GOLDⅠ級(jí) 24 25.8±3.3 GOLDⅡ級(jí) 35 25.2±3.0 GOLDⅢ級(jí) 43 23.0±2.8 GOLDⅣ級(jí) 26 20.9±2.6病程/年≥15 81 23.1±4.2 2.150 0.033<15 47 24.7±3.8 BMI/（kg/m2）≥22 79 23.2±4.4 1.724 0.087<22 49 24.5±3.7 PaO2/mmHg≥60 47 25.1±3.6 2.908 0.004<60 81 22.9±4.4 PaCO2/mmHg≥50 88 23.1±4.4 2.390 0.018<50 40 25.0±3.6 SO2/%≥95 42 25.2±3.6 2.861 0.005<95 86 23.0±4.3 SAS評(píng)分/分>50 74 23.0±4.3 2.318 0.022≤50 54 24.7±3.8 SDS評(píng)分/分>50 77 22.9±4.4 2.678 0.008≤50 51 24.9±3.7 5.054 0.002

2.3 病例組中MoCA評(píng)分與各因素的簡(jiǎn)單線性相關(guān)分析結(jié)果

將男性=0，女性=1進(jìn)行賦值，GOLDⅠ級(jí)、GOLDⅡ級(jí)、GOLDⅢ級(jí)、GOLDⅣ級(jí)分別賦值為1、2、3、4分，進(jìn)行簡(jiǎn)單線性相關(guān)分析。結(jié)果表明，MoCA評(píng)分與患者的受教育時(shí)間、PaO2、SO2成正相關(guān)，與年齡、吸煙指數(shù)、COPD嚴(yán)重程度、病程、PaCO2、SAS及SDS分成負(fù)相關(guān)（P<0.05）。詳見表2。

2.4 病例組中MoCA評(píng)分與各因素的多重線性回歸結(jié)果

采用逐步回歸法進(jìn)行多重線性回歸，結(jié)果表明，年齡、COPD嚴(yán)重程度、PaO2、SO2及SDS評(píng)分最終進(jìn)入模型，與MoCA評(píng)分有線性回歸關(guān)系，其中MoCA評(píng)分與PaO2、SO2成正相關(guān)，與年齡、COPD嚴(yán)重程度、SDS評(píng)分負(fù)相關(guān)（P<0.05）。詳見表3。

表2 病例組中MoCA評(píng)分與各因素的簡(jiǎn)單線性相關(guān)分析結(jié)果

表3 病例組中MoCA評(píng)分與各因素的多重線性回歸結(jié)果

3 討論

近年來的多個(gè)研究均證實(shí)COPD不僅是呼吸系統(tǒng)疾病，也是能累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，既往已有研究證實(shí)COPD急性加重期可導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧和CO2潴留，引起肺性腦病，造成精神障礙，甚至危及生命。穩(wěn)定期COPD同樣可造成腦功能損害，引起認(rèn)知功能降低，包括感知、記憶力、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)、注意力、執(zhí)行功能等方面的異常。目前機(jī)制尚不完全清楚，可能與下列因素有關(guān)：①COPD常因影響肺功能而引起低氧血癥，慢性缺氧可降低腦血流灌注，常導(dǎo)致前額葉和頂葉的低血流灌注[4]，國內(nèi)有研究[5]報(bào)道COPD合并認(rèn)知功能障礙患者的海馬體積顯著降低，海馬結(jié)構(gòu)的萎縮可能是引起認(rèn)知受損的原因之一；②慢性缺氧可引起神經(jīng)元損傷，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成中重要的氧依賴酶，降低了乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，從而影響了腦功能；③COPD患者的氣道中IL-6、IL-8、TNF-α 等炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)中，引起全身的炎癥反應(yīng)，長期的炎癥刺激可引起患者認(rèn)知功能和精神情緒的變化[6-7]。由于穩(wěn)定期COPD可導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙（MCI），部分患者甚至發(fā)展為AD，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故有必要研究COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，早期發(fā)現(xiàn)MCI，并進(jìn)行積極的診治，改善其預(yù)后。

本研究采用MoCA量表評(píng)估穩(wěn)定期COPD患者的認(rèn)知功能，MoCA量表是加拿大NASREDDINE等學(xué)者參考簡(jiǎn)易精神智能評(píng)定量表（MMSE）的認(rèn)知測(cè)評(píng)項(xiàng)目，并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定的，該量表較全面覆蓋了執(zhí)行功能、記憶、注意、計(jì)算力等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，總分30分，<26分者視為異常，分?jǐn)?shù)越低提示認(rèn)知功能越差，并且該量表僅需10min左右即可完成測(cè)試，可對(duì)認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩查，臨床實(shí)用性較高。本研究選取了128例穩(wěn)定COPD患者為病例組，并選擇同期75例健康成人為對(duì)照組，兩組一般資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），神經(jīng)測(cè)試結(jié)果表明，病例組的MoCA評(píng)分為（23.7±4.7）分，高于錢紅玉等人[8]報(bào)道的（20.6±2.3）分，這可能與本研究所納入患者的年齡較低、COPD嚴(yán)重程度較低有關(guān)，本研究中病例組的MoCA評(píng)分明顯低于對(duì)照組的評(píng)分（26.8±3.8），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與以往的研究結(jié)果一致[8]。故穩(wěn)定期COPD患者的認(rèn)知功能存在不同程度的降低。多元線性回歸分析結(jié)果表明，年齡、COPD嚴(yán)重程度、PaO2、SO2及SDS評(píng)分與穩(wěn)定期COPD患者M(jìn)oCA評(píng)分密切相關(guān)（P<0.05）。

本研究根據(jù)年齡分為≥65歲和<65歲兩個(gè)亞組，測(cè)試結(jié)果提示老年（≥65歲）患者的MoCA評(píng)分顯著低于<65歲患者（P<0.05），MoCA評(píng)分與年齡成負(fù)相關(guān)（P<0.05），因此，年齡越大，患者的MoCA評(píng)分越低，認(rèn)知功能損害越重。這可能是由于與中年患者相比，老年患者的心、肺、腦等各系統(tǒng)的功能均出現(xiàn)不同程度的降低，機(jī)體慢性缺氧的時(shí)間更長，而大腦的耐受性較差，疾病的損害更重。故臨床上對(duì)老年COPD患者應(yīng)重視其認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)，早期診治MCI。本研究根據(jù)肺功能判斷COPD嚴(yán)重程度，將患者分為GOLDⅠ～Ⅳ級(jí)，多重線性回歸分析結(jié)果表明MoCA評(píng)分與COPD嚴(yán)重程度成負(fù)相關(guān)（P<0.05），故COPD患者的肺功能損傷越重，認(rèn)知功能越差。因此，臨床上可采用肺功能預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能，對(duì)重度或極重度COPD患者應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試。但DODD等[9]的薈萃分析結(jié)果表明，肺功能不是一個(gè)預(yù)測(cè)COPD患者認(rèn)知功能障礙的理想指標(biāo)，可能是由于該研究較少包括中重度的COPD患者。本研究中GOLDⅠ級(jí)患者的MoCA評(píng)分與GOLDⅡ級(jí)相當(dāng)，而GOLDⅡ級(jí)患者的評(píng)分高于GOLDⅢ級(jí)，而GOLDⅢ級(jí)患者的評(píng)分高于GOLDⅣ級(jí)，故與輕中度患者相比，重度、極重度患者的肺功能與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)性可能更強(qiáng)，認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重，建議臨床上對(duì)重度和極重度患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，早期診治認(rèn)知功能障礙。

本研究還對(duì)患者的血?dú)夥治鼋Y(jié)果及MoCA評(píng)分的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，結(jié)果表明，MoCA評(píng)分與PaO2、SO2成正相關(guān)（P<0.05），PaO2、SO2越小，認(rèn)知功能損害越重，故低氧血癥是影響穩(wěn)定期COPD患者認(rèn)知功能的重要指標(biāo)，PaO2與SO2是預(yù)測(cè)其認(rèn)知功能的理想指標(biāo)，與以往的研究結(jié)果一致[10]。這可能是由于低氧血癥引起腦部低血流灌注和神經(jīng)元損傷，抑制乙酰膽堿的合成。雖然PaCO2≥50mmHg患者的MoCA評(píng)分明顯低于<50mmHg患者，但PaCO2未進(jìn)入多重線性回歸的模型中，與以往研究[8]中結(jié)果不一致，PAREKH等[11]研究結(jié)果表明，PaCO2越低，患者的執(zhí)行功能、記憶、注意力等功能越好。因此，PaCO2與認(rèn)知功能的關(guān)系尚不完全清楚，不推薦臨床作為COPD患者的認(rèn)知功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，本研究中患者的MoCA評(píng)分與SDS評(píng)分成負(fù)相關(guān)（P<0.05），患者的抑郁表現(xiàn)越重，認(rèn)知功能損傷越重。既往研究[12]證實(shí)抑郁是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及前驅(qū)癥狀，這可能是由于長期的抑郁情緒會(huì)嚴(yán)重抑制患者的精神活動(dòng)，思維聯(lián)想和決斷較困難，出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害，甚至出現(xiàn)癡呆，并且抑郁情緒會(huì)顯著減少患者與外界的溝通交流，使患者出現(xiàn)社會(huì)交流的功能障礙，與社會(huì)出現(xiàn)隔離，從而也可能影響其認(rèn)知功能。因此，臨床上對(duì)COPD患者除了進(jìn)行常規(guī)的肺功能和血?dú)夥治鰴z查外，還應(yīng)該仔細(xì)采集病史，對(duì)存在抑郁表現(xiàn)的患者應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知功能的檢測(cè)及干預(yù)。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，高齡、肺功能顯著降低、低氧血癥、抑郁表現(xiàn)是患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的高危因素，應(yīng)進(jìn)行積極的早期診治。但是本研究仍然存在不足之處，首先，雖然MoCA量表的可信度和實(shí)用性均較高，但單獨(dú)采用一個(gè)量表不能完全、準(zhǔn)確地判斷患者的認(rèn)知功能狀況。其次，本研究為單中心研究，樣本量較少，更可信的結(jié)果有待大樣本、多中心的研究證實(shí)。

[1]王麗君,曾冬新,欒秀麗,等.慢性阻塞性肺疾病患者心理健康狀況及其影響因素的分析研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(29):62-66.

[2]顧新南,蔣建中.無創(chuàng)正壓通氣聯(lián)合呼吸興奮劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并輕中度肺性腦病的療效分析[J].江蘇醫(yī)藥,2012,38(21):2599-2600.

[3]DALRYMPLE-ALFORD JC,MACASKILL MR,NAKAS CT,et al.The MoCA:well-suited screen for cognitive impairment in Parkinson disease[J].Neurology,2010,75(19):1717-1725.

[4]KLEIN M,GAUGGEL S,SACHS G,et al.Impact of chronic obstructive pulmonary disease(COPD)on attention functions[J].Respir Med,2010,104(1):52-60.

[5]李靜.慢性阻塞性肺疾病患者的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)及相關(guān)影響因素分析[D].安徽醫(yī)科大學(xué),2013.

[6]KERSUL AL,IGLESIAS A,RIOS A,et al.Molecular mechanisms of inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Bronconeumol,2011,47(4):176-183.

[7]BARNES PJ,CELLI BR.Systemic manifestations and comorbidities of COPD[J].Eur Respir J,2009,33(5):1165-1185.

[8]錢紅玉,林紅英,李毅.穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)及其影響因素[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(10):769-773.

[9]DODD JW,GETOV SV,JONES PW.Cognitive function in COPD[J].Eur Respir J,2010,35(4):913-922.

[10]THAKUR N,BLANC PD,JULIAN LJ,et al.COPD and cognitive impairment:the role of hypoxemia and oxygen therapy[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2010,5:263-269.

[11]PAREKH PI,BLUMENTHAL JA,Babyak MA,et al.Gas exchange and exercise capacity affect neurocognitive performance in patients with lung disease[J].Psychosom Med,2005,67(3):425-432.

[12]HASSELBALCH BJ,KNORR U,HASSELBALCH SG,et al.The cumulative load of depressive illness is associated with cognitive function in the remitted state of unipolar depressive disorder[J].Eur Psychiatry,2013,28(6):349-355.