骨質(zhì)疏松患者如何規(guī)范使用維生素D

成都軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科 金小嵐

金小嵐 成都軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，1995年畢業(yè)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌專業(yè)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位?，F(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)副主任委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松專業(yè)委員會(huì)主任委員。主要研究方向：骨質(zhì)疏松和其他代謝性骨病的基礎(chǔ)與臨床。

引 言

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[1]顯示，低維生素D狀態(tài)在全球普遍存在，估計(jì)維生素D缺乏或不足的人群高達(dá)十億。究其發(fā)生原因是復(fù)雜的，除了大氣污染環(huán)境惡化、人們生活方式的變化(日照少、防曬措施多)、各種疾病和使用對維生素D生成和代謝有影響的藥物等外，人口老齡化是影響維生素D的獲取和代謝的一重要因素。早在上世紀(jì)初，人們就發(fā)現(xiàn)，維生素D嚴(yán)重缺乏與兒童佝僂病和成人骨軟化癥有著明確的因果關(guān)系。隨著對維生素D研究的深入，發(fā)現(xiàn)其缺乏不僅可引起佝僂病或骨軟化癥，還是骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。維生素D的補(bǔ)充不僅影響骨代謝(增加骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn))和鈣穩(wěn)態(tài)，還可明顯改善肌肉強(qiáng)度和功能、改善平衡能力、減少跌倒的發(fā)生、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，從而使其成為骨質(zhì)疏松防治的重要成員，發(fā)揮著與其他抗骨質(zhì)疏松藥物不一樣的獨(dú)特作用。本文僅就維生素D對骨骼健康的影響及其在骨質(zhì)疏松防治中的應(yīng)用作一概述。

骨質(zhì)疏松患者維生素D缺乏的原因

1. 維生素D的生成與代謝

對人體來說，維生素D的天然來源是日光照射和飲食攝入。人體皮膚中的7-脫氫膽固醇在陽光(波長290～315nm)的照射下生成前維生素D3，再經(jīng)依賴溫度的反應(yīng)進(jìn)行分子重排生成維生素D3入血，經(jīng)循環(huán)達(dá)肝臟在維生素D-25羥化酶的作用下生成25(OH)D3，再經(jīng)腎臟的25(OH)D-1a羥化酶的作用生成1,25(OH)2D，即活性維生素D或D激素，它是產(chǎn)生維生素D生物學(xué)效應(yīng)的主要分子。維生素D代謝途徑中的兩次“羥化”非常重要，且有各自不同的調(diào)控特征。肝臟的25羥化酶是細(xì)胞色素P450酶，對“底物”維生素D有很高的容量，不受其他因素的調(diào)控。羥化后產(chǎn)生的25(OH)D的量取決于“底物”維生素D的量，因此是反映進(jìn)入宿主的維生素D的量的最可靠指標(biāo)，被公認(rèn)為評價(jià)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。25(OH)D是循環(huán)中維生素D代謝物濃度最高的，是1,25(OH)2D的一千倍，半衰期約3周，但其生物活性很低。而腎臟的1-a羥化酶(CYP27B1)是含亞鐵血紅素的細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶，腎臟近曲小管上皮細(xì)胞中含量最為豐富。低血清鈣、磷，低纖維母細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)和高甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平刺激酶活性，促進(jìn)1,25(OH)2D的生成；而高血清鈣、磷，高FGF23和高1,25(OH)2D及低PTH則抑制1,25(OH)2D的生成，同時(shí)刺激24羥化酶的活性，促進(jìn)24,25(OH)2D的生成。因此，維生素D的代謝調(diào)控主要發(fā)生在腎臟。當(dāng)發(fā)生低鈣血癥或維生素D缺乏時(shí)，會(huì)引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，通過刺激腎臟1-a羥化酶的活性仍能維持血清1,25(OH)2D的水平在正常范圍。因此，血清1,25(OH)2D水平不能反映維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)，其半衰期僅約4h。人體維生素D的另一個(gè)來源是食物。天然食物中普遍缺少維生素D，含維生素D較豐富的食物主要有海洋中的多脂魚，如鮭魚、金槍魚、沙丁魚和馬鮫魚，動(dòng)物肝臟，蛋黃和菌類。因此，從食物中獲取維生素D相對較少。北美一些國家主要是美國、加拿大對一些食物進(jìn)行了維生素D強(qiáng)化并標(biāo)注其含量，如奶、酸奶和奶制品，人造黃油和橘子汁等，以增加維生素D的攝入[2]。

2. 骨質(zhì)疏松患者維生素D缺乏的原因

維生素D缺乏或不足是骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要機(jī)制，反過來骨質(zhì)疏松也是導(dǎo)致維生素D缺乏的重要原因。無論是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松還是老年性骨質(zhì)疏松均多發(fā)生于中老年人，他們的生理特點(diǎn)和行為因素易致維生素D缺乏。具體有以下幾方面：

(1)活動(dòng)能力下降、戶外活動(dòng)少、接受日照的時(shí)間減少[3]。衰老致皮膚的7-脫氫膽固醇含量明顯減少。有研究[4]顯示，年齡65歲以上的老年人在同樣的日照條件下其皮膚產(chǎn)生維生素D的能力僅為20～30歲年輕人的25%。其他影響老年人暴露于陽光下的間接因素是衣著更多和防曬霜的使用。

(2)食欲下降，加之腸道吸收功能下降，尤其是絕經(jīng)后雌激素水平降低，加之一些胃腸道疾病發(fā)生率增加均可影響老年人從飲食中獲取維生素D。

(3)衰老致腎功能下降，常伴有血清1,25(OH)2D水平下降。有研究顯示，維生素D補(bǔ)充增加腸鈣吸收的作用會(huì)因腎功能受損而削弱。隨著腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)降至50ml/(min·1.73m2)以下，會(huì)出現(xiàn)血清1,25(OH)2D下降伴腸鈣吸收降低[5]和血清PTH升高(繼發(fā)性甲旁亢)。許多研究證實(shí)，血清25(OH)D與PTH在成人各年齡段均呈反相關(guān)，但在同一25(OH)D水平，老年人血清PTH水平高于年輕成人[6]，可能與老年人腎臟1-a羥化酶受損有關(guān)。

(4)衰老導(dǎo)致維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)數(shù)量減少和親和力下降，會(huì)加重維生素D缺乏的效應(yīng)。老年人維生素D缺乏者常有肌肉軟弱，潛在地增加跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。Bischoff-Ferrari等[7]通過計(jì)數(shù)骨骼肌每500個(gè)細(xì)胞核中維生素D受體陽性的核數(shù)，發(fā)現(xiàn)衰老與肌肉中維生素D受體的表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)系與取肌肉活檢的部位和血清25(OH)D水平無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明1,25(OH)2D在調(diào)節(jié)肌肉相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的重要性，在老年人中可能有重要的臨床意義，表明維生素D在老年人肌肉萎縮(肌少癥，sarcopenia)發(fā)生中有重要作用。

維生素D在骨質(zhì)疏松防治中的重要地位

維生素D不僅在骨質(zhì)疏松的防治中有重要地位，還有其他抗骨質(zhì)疏松藥物無法替代的獨(dú)特作用，主要反映在對骨密度(bone mineral density，BMD)、肌肉強(qiáng)度和功能、平衡能力的影響(降低跌倒風(fēng)險(xiǎn))及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面。

1. 維生素D對骨密度的影響

鈣和維生素D支持兒童和青春期骨骼生長，降低成人和老人的骨丟失。不過，鈣與骨量的關(guān)系似乎受維生素D狀態(tài)的影響。美國國家第三次健康和營養(yǎng)調(diào)查(The National Health and Nutrition Examination Survey Ⅲ，NHANES Ⅲ)數(shù)據(jù)顯示[8]，20歲以上的男女兩性，當(dāng)其血清25(OH)D水平低于50nmol/L時(shí)，高鈣攝入伴有高股骨頸骨BMD，但血清水平較高時(shí)則無此作用。這次調(diào)查的數(shù)據(jù)還顯示，在年輕和老年男女兩性中，較高的血清25(OH)D水平伴有較高的髖部BMD，最高的BMD見于血清25(OH)D高于75nmol/L者中，且這種關(guān)聯(lián)在整個(gè)25(OH)D測值范圍中均存在。補(bǔ)充維生素D可降低老年人骨丟失率。為了維持由增加鈣和維生素D攝入引起的低骨轉(zhuǎn)換和高骨密度，維持高的鈣和維生素D攝入是需要的。就青年峰值骨量而言，NHANES Ⅲ的一個(gè)斷面研究[9](包括各年齡組)顯示，當(dāng)血清25(OH)D水平高于19ng/ml時(shí)，白人、西班牙裔和非裔美國人骨密度分別增加4%、1.5%和1.5%。而另一項(xiàng)納入7000例平均年齡65歲以上的老年人的斷面研究則顯示，僅血清25(OH)D水平低于10ng/ml組BMD顯著降低。對于老年女性有證據(jù)支持低血清25(OH)D與BMD或BMD的變化間的關(guān)聯(lián)，有9項(xiàng)研究顯示無關(guān)聯(lián)，而10項(xiàng)研究顯示有關(guān)聯(lián)。MrOs研究顯示，僅25(OH)D低于20ng/ml會(huì)增加髖部骨丟失[10]。

研究補(bǔ)充維生素D對骨骼健康影響的最大的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)是婦女健康啟動(dòng)計(jì)劃(Women Health Initiative，WHI)[11]，36282例年齡在50～79歲的絕經(jīng)后女性被隨機(jī)分配到鈣(1000mg/d)加維生素D(400IU/d)組和安慰劑組。在其中2431例行骨密度檢測的亞組研究中發(fā)現(xiàn)，鈣加維生素D組髖部骨密度較安慰劑組增加，分別為0.59%(3年)、0.86%(5年)和1.06%(9年)。美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所(institute of medicine，IOM)[12]也報(bào)告了類似的結(jié)果，即與安慰劑組比較，聯(lián)合應(yīng)用鈣和維生素D組的腰椎、股骨頸和全身BMD小幅增加。相反，一些試驗(yàn)將鈣與維生素D聯(lián)合應(yīng)用與單用鈣比較，發(fā)現(xiàn)BMD的變化無顯著差別，提示在鈣充足的個(gè)體維生素D的補(bǔ)充獲益較小。

2. 維生素D對骨折率的影響

IOM的報(bào)告[12]研究了血清25(OH)D與骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。在復(fù)習(xí)的3個(gè)前瞻性隊(duì)列研究中僅1個(gè)發(fā)現(xiàn)25(OH)D與骨折呈反相關(guān)，但相比之下，12個(gè)病例對照研究中9個(gè)觀察到骨折患者血清25(OH)D低于對照組。這些觀察結(jié)果的明顯不一致可能反映了這些病例對照研究未能充分控制混雜因素[13]。

最早期研究補(bǔ)充維生素D的抗骨折效力的隨機(jī)對照研究[14]比較了居住在法國療養(yǎng)院平均年齡84歲的女性聯(lián)合應(yīng)用鈣(1200mg/d)和維生素D(800IU/d)與安慰劑組(其亞組進(jìn)行了骨密度檢測)的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補(bǔ)充糾正了維生素D缺乏和繼發(fā)性甲旁亢后，BMD小幅增加，干預(yù)也降低了髖部和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。但這項(xiàng)研究結(jié)果尚未回答補(bǔ)充獲益是否來自同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D，是否對社區(qū)居住的老人也有效？WHI研究[11]雖然發(fā)現(xiàn)鈣加維生素D小幅增加BMD，但對骨折發(fā)生率并無影響。然而，在持續(xù)補(bǔ)充者中髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。其他維生素D補(bǔ)充的隨機(jī)對照研究，無論加鈣或不加鈣，對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響是不一致的。薈萃分析[15,16]表明聯(lián)合應(yīng)用鈣加維生素D可降低老人髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，但單用D無效。不過，這些薈萃分析中補(bǔ)充鈣加維生素D的獲益大多來自法國福利院女性的研究結(jié)果，她們多為維生素D缺乏者。Bischoff-Ferrari的薈萃分析[17]提示，維生素D降低非椎體骨折發(fā)生率且不依賴于鈣劑補(bǔ)充，骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低與補(bǔ)充維生素D的劑量有關(guān)，400IU/d以上有效，低于400IU/d無效。

維生素D抗骨折試驗(yàn)結(jié)果的不一致，可能反映了研究對象的異質(zhì)性，包括基線維生素D狀態(tài)，補(bǔ)充劑量、頻率和給藥途徑，依從性和是否加用鈣劑等的差異[18]。盡管如此，維生素D的補(bǔ)充對維生素D缺乏的老人多半是獲益的。

3. 維生素D對肌肉強(qiáng)度、平衡能力和跌倒的影響

NHANES Ⅲ[19]的數(shù)據(jù)顯示，60歲以上的女性，較高的25(OH)D水平伴有下肢功能的改善。類似的，荷蘭一項(xiàng)納入1234例老年人的研究[20]結(jié)果顯示，當(dāng)25(OH)D水平低于50nmol/L時(shí)，身體活動(dòng)能力下降。而維生素D干預(yù)研究的結(jié)果差異較大。一項(xiàng)納入17項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析[21]中，Stockton等發(fā)現(xiàn)，除初始25(OH)D水平低于25nmol/L者外，補(bǔ)充維生素D對下肢肌肉強(qiáng)度無明顯作用。維生素D對老年人的平衡能力似乎有有益的作用。在兩項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)對照試驗(yàn)[22]中，給予維生素D(800IU/d)加鈣(1200mg/d)與單用鈣比較，在2個(gè)月和12個(gè)月降低“搖擺”達(dá)28%。維生素D增強(qiáng)平衡能力的機(jī)制尚不清楚。

多個(gè)機(jī)構(gòu)推薦用維生素D以降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析[23]發(fā)現(xiàn)維生素D降低跌倒呈劑量依賴，高劑量(700～1000IU/d)降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%，而低劑量則無此作用。當(dāng)給予更高劑量(2000IU/d)與800IU/d比較，未發(fā)現(xiàn)跌倒風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，提示800IU/d對降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)已足夠，而降低跌倒所需血清25(OH)D水平估計(jì)至少在60nmol/L[24]。維生素D對跌倒的影響可能是通過提高肌肉強(qiáng)度和平衡能力來實(shí)現(xiàn)的。

維生素D的使用方法和使用中的注意事項(xiàng)

最廉價(jià)的維生素D補(bǔ)充是接受日照，在陽光充足的夏天，淺膚色個(gè)體暴露雙臂和腿于陽光下5～10min，即可獲得相當(dāng)于3000IU的維生素D[1]。盡管人們擔(dān)憂長時(shí)間暴露于陽光下會(huì)增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)和加速皮膚老化，但對于不愿或不能接受口服補(bǔ)充者仍然是一種可行的選擇。

IOM[12]對維生素D攝入的推薦量是：男女兩性1～70歲，600IU/d；70歲以上800IU/d，對于老年人該推薦量是基于對BMD和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響的研究結(jié)果。IOM推薦血清25(OH)D達(dá)到50nmol/L能滿足97.5%人群的需求，但是，將血清25(OH)D的平均目標(biāo)值定為50、75nmol/L還是其他值尚缺乏共識(shí)。一些專業(yè)機(jī)構(gòu)推薦75nmol/L為目標(biāo)值[25]。

每日攝入800IU的維生素D并不足以將一半老年人群的25(OH)D水平提升至75nmol/L，對于低25(OH)D中度風(fēng)險(xiǎn)者，需要800～1000IU/d以維持血清25(OH)D水平在75nmol/L；而維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)者，如皮膚產(chǎn)生維生素D有限的人群(如深色皮膚者、戶外活動(dòng)少、使用防曬霜和保護(hù)性衣著者、高緯度)，肥胖者、吸收不良和其他情況如影響維生素D吸收或改變其代謝者，需要高于800～1000IU/d[2]。補(bǔ)充維生素D提升血清25(OH)D水平與初始血清25(OH)D水平有關(guān)。每補(bǔ)充100IU維生素D，血清25(OH)D水平增加0.7～1.0ng/ml。當(dāng)初始水平較低時(shí)，補(bǔ)充后提升較高；而初始水平較高時(shí)則提升較低[25]。不過，最近的劑量反應(yīng)研究[26]表明，這種關(guān)系的描述過于簡單化，因?yàn)閯┝糠磻?yīng)是非線性的，而是二次函數(shù)關(guān)系，即當(dāng)初始血清25(OH)D低于50nmol/L時(shí)，每補(bǔ)充100IU維生素D，血清25(OH)D實(shí)際增加是上述數(shù)值的4倍多。也就是說，補(bǔ)充600～800IU/d將使幾乎所有個(gè)體的血清25(OH)D水平超過50nmol/L；而補(bǔ)充1600～2000IU/d則將使所有個(gè)體血清25(OH)D超過75nmol/L。目前，尚無單獨(dú)使用維生素D的安全性數(shù)據(jù)，IOM推薦老年人補(bǔ)充劑量為600～800IU/d，可耐受劑量上限為4000IU/d，這并非是一個(gè)推薦攝入量，而是避免中毒的指導(dǎo)意見。盡管IOM指南推薦50歲以上的人群攝入劑量為鈣1200mg/d、維生素D 800～1000IU/d，但也缺乏安全性的討論，主要是因?yàn)槿狈Σ煌瑒┝康难芯繑?shù)據(jù)[12]。而WHI[11]在36000例女性為期7年的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 400IU/d和碳酸鈣1000mg/d，腎結(jié)石的發(fā)生率增加17%。目前尚缺少長期毒性的數(shù)據(jù)，但NHANES Ⅲ[8]的數(shù)據(jù)顯示，一旦血清25(OH)D水平超過125nmol/L，就會(huì)增加全因死亡率。因此，保守地使用鈣和維生素D，期待進(jìn)一步的研究結(jié)果是明智的?；钚跃S生素D，即骨化三醇，可能是GFR低于40ml/(min·1.73m2)的老年人更好的選擇，因?yàn)榇藭r(shí)25(OH)D轉(zhuǎn)換為1,25(OH)2D受損。低GFR常伴有身體活動(dòng)能力下降和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[27]?；钚跃S生素D起效快、半衰期短(4～6h)、治療窗窄，劑量過大可發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣癥。有兩種規(guī)格，0.25、0.5μg/粒；常用劑量為0.25μg，每日兩次。為防止發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣癥，鈣的攝入應(yīng)限于600～800mg/d[28]。

結(jié) 語

低維生素D狀態(tài)在全球普遍存在。雖然其發(fā)生原因很復(fù)雜，大氣污染、人們生活方式的變化、各種疾病和藥物對維生素D獲取和代謝的影響都可成為其發(fā)生的原因，但衰老導(dǎo)致的生理和行為方式的變化是一重要因素，使骨質(zhì)疏松成為發(fā)生維生素D缺乏的高危人群。大量研究表明，維生素D缺乏不僅是骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要機(jī)制之一，也是增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)、增加骨折發(fā)生的因素。相應(yīng)地，補(bǔ)充維生素D使血清25(OH)D水平達(dá)目標(biāo)值(50或75nmol/L)，不僅可增加骨密度，還可增強(qiáng)肌肉功能和平衡能力從而降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。因此，補(bǔ)充維生素D并聯(lián)合鈣成為骨質(zhì)疏松防治的基本措施?；钚跃S生素D因其作用不受腎功能的影響，是老年人的一個(gè)重要選擇，對降低跌倒有重要作用，但其治療窗窄，過量可導(dǎo)致高鈣血癥和高鈣尿癥，使用時(shí)必要加強(qiáng)血、尿鈣監(jiān)測，同時(shí)限制鈣的攝入在600～800mg/d。而普通維生素D安全范圍較寬，上限在4000IU/d，一般是安全的。

[1] Holick MF. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med, 2007, 357(3)： 266-281.

[2] Clifford J Rosen. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Eeighth Edition[M]. 鄧偉民,劉豐,譯. Eeighth Edition. U.S.A： John Wiley& Sons, Inc, 2013.

[3] Health and Social Care Information Centre. Health Survey for England-2008： Physical activity and fitness[EB/OL]. http：//www.hscic.gov.uk/pubs/hse08physicalactivity, 2009-12-17.

[4] Holick MF, Matsuoka LY, Wortsman J. Age, Vitamin D, and solar ultraviolet[J]. Lancet, 1989, 2(8671)： 1104-1105.

[5] Francis RM, Peacock M, Barkworth SA. Renal impairment and its effects on calcium metabolism in elderly women[J]. Age Ageing, 1984, 13(1)： 14-20.

[6] Vieth R, Ladak Y, Walfish PG. Age-related changes in the 25-hydroxyvitamin D versus parathyroid hormone relationship suggest a different reason why older adults require more vitamin D[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(1)： 185-191.

[7] Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, et al. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age[J]. J bone Miner Res, 2004, 19(2)： 265-269.

[8] Bischoff-Ferrari HA, Kiel DP, Dawson-Hughes B, et al. Dietary calcium and serum 25-hydroxyvitamin D status in relation to BMD among U.S adults[J]. J bone Miner Res 2009, 24(5)： 935-942.

[9] Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Positive association between 25-hydroxyvitamin D levels and bone mineral density： A population-based study of younger and older adults[J]. Am J Med, 2004, 116(9)： 634-639.

[10] Ensrud KE, Taylor BC, Paudel ML, et al. Osteoporotic fractures in men study group. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and rate of hip bone loss in older men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(8)： 2773-2780.

[11] Jockson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures[J]. N Engl J Med, 2006, 354(10)： 669-683.

[12] Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D[EB/OL]. http：//www.iom.edu/reports/2010/dietary-referenceintakes-for-calcium-and-vitamin-d.aspx, 2010-11-30.

[13] Reid D, Toole BJ, Knox S, et al. The relation between acute changes in the systemic inflammatory response and plasma 25-hydroxyvitamin D after elective knee arthroplasty[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93(5)： 1006-1011.

[14] Chapuy MC, Arlet ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fracture in the elderly women[J]. N engl J Med, 1992, 327(23)： 1637-1642.

[15] DIPART(Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trial)Group. Patient level pooled analysis of 68500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe[J]. Bri Med J, 2010, 340： b5463.

[16] Chung M, Lee J, Tererasawa T, et al. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures：an updated metaanalysis for the U.S. Preventive Services Task Force[J]. Ann Intern Med, 2011, 155(12)： 827-838.

[17] Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, wong JB, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency：a metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Arch Intern Med, 2009, 169(6)： 551-561.

[18] Ringe JD. The effect of vitamin D on falls and fractures[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2012, 72(suppl 243)： 73-78.

[19] Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lowerextremity function in both active and inactive person aged＞or=60y[J]. Am J Clin Nutr, 2004, 80(3)： 752-758.

[20] Wicherts IS, vanSchoor NM, Boeke AJ, et al. Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(6)： 2058-2065.

[21] Stockton KA, Mengersen K, Paratz JD, et al. Effect of vitamin D supplementation on muscle strength： A systematic review and metaanalysis[J]. Osteoporos Int, 2011, 22(3)： 859-871.

[22] Bischoff-Ferrari HA, Stahelin HB, Dick W, et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on fall： A randomized controlled trial[J]. J Bone Miner Res, 2003, 18(2)： 343-351.

[23] Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav JE, et al. Fall prevention with vitamin D[J]. Author's reply Bri Med J, 2011, 342： d2608.

[24] Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stechelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D： A metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Bri Med J, 2009, 339： b3692.

[25] Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency：An Endocrine Society Clincal Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7)： 1911-1930.

[26] Gallagher JC, Sai A, Templin T 2nd, et al. Dose response to vitamin D supplementation in postmenopausal women： A randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2012, 156(6)： 425-437.

[27] Dukes L, Schacht E, Runge M. Independent from muscle power and balance performance,a creatinine clearance below 65ml/min is a significant and independent risk factor for falls and fall-related fractures in elderly men and women diagnosed with osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2010, 21： 1237-1245.