肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究進(jìn)展

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 王琳 張克勤

張克勤 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。1984年本科畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)院(現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院)醫(yī)療系，1987年在北京協(xié)和醫(yī)院獲內(nèi)分泌碩士學(xué)位，2001年在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院獲內(nèi)分泌博士學(xué)位。曾經(jīng)在美國(guó)密蘇里大學(xué)完成兩年半博士后訓(xùn)練。有厚實(shí)的內(nèi)分泌臨床工作基礎(chǔ)，對(duì)內(nèi)分泌各種疑難雜癥積累了經(jīng)驗(yàn)，尤其對(duì)糖尿病、骨代謝病有深入研究。曾經(jīng)擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會(huì)全國(guó)常委，現(xiàn)任上海市骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)副主任委員、上海市糖尿病康復(fù)學(xué)會(huì)常委、上海市內(nèi)分泌學(xué)會(huì)委員。曾經(jīng)獲得國(guó)家自然科學(xué)基金課題2項(xiàng)、省部級(jí)課題5項(xiàng)。主編專著1本，發(fā)表SCI論文和中華牌雜志論文多篇。

肥胖是一種多因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)量的增加致使體脂所占體重的百分比異常增高，并在某些局部過(guò)多沉積為特點(diǎn)。2005年，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查公布我國(guó)居民超重和肥胖患病率之和為23.2%、超重患者為2.115億人、肥胖患者為6844萬(wàn)人。肥胖患病率呈全球性增長(zhǎng)趨勢(shì)，是2型糖尿病、高血壓、血脂異常、心腦血管疾病、癌癥的危險(xiǎn)因素，被世界衛(wèi)生組織列為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的十大危險(xiǎn)因素之一，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)、生物學(xué)影響巨大。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞、骨強(qiáng)度減弱，導(dǎo)致骨脆性以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為主要表現(xiàn)的臨床常見(jiàn)代謝性骨病，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、身材縮短和脆性骨折。2003～2006年全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上人群，約有6944萬(wàn)人患有骨質(zhì)疏松癥，近21000萬(wàn)人存在低骨量。

肥胖和骨質(zhì)疏松癥均是由各種高危環(huán)境因素、多種易感基因累加效應(yīng)所致，為多基因復(fù)雜遺傳病。但對(duì)于肥胖和骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系，目前尚存在爭(zhēng)議。

體重與骨密度的關(guān)系

通常認(rèn)為，超重或肥胖可以防止機(jī)體出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折[1,2]。體重增加通常與骨密度增加有關(guān)，同樣，低體重或體重劇烈下降也經(jīng)常與骨密度降低相伴。有研究[3-5]表明，超重或肥胖與青少年和成人的骨骼大小及強(qiáng)度呈正相關(guān)。故有些進(jìn)食紊亂如神經(jīng)性厭食等導(dǎo)致體重快速下降時(shí)，通常伴有骨密度減低及骨骼健康水平下降[6,7]。此外，體重或體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)較低的女性運(yùn)動(dòng)員更傾向于擁有較低的骨密度[8]。黎巴嫩的一項(xiàng)研究[9]調(diào)查了3989名年齡在19～92歲本國(guó)女性骨密度，調(diào)查研究結(jié)果顯示，與正常體重女性的前臂骨密度相比，肥胖和超重女性的前臂骨密度更高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明肥胖對(duì)于女性前臂骨密度具有保護(hù)作用。在我國(guó)膠東半島沿海地區(qū)，楊春云等[10]對(duì)3879名居民身高、體重和骨密度進(jìn)行了多中心、多階段整群抽樣調(diào)查。測(cè)定后發(fā)現(xiàn)，腰椎和股骨骨密度隨體重、BMI的增加而增高，低體重和低BMI者骨密度較低，差異具有顯著性。對(duì)這種現(xiàn)象的解釋，通常認(rèn)為較高的體重可對(duì)骨骼產(chǎn)生較強(qiáng)的重力負(fù)荷和機(jī)械刺激。其次，肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗，使得胰腺分泌胰島素增加，而胰島素對(duì)成骨細(xì)胞具有刺激作用。另外，肥胖患者體內(nèi)比較高的脂肪量可提高芳香化酶活性，使循環(huán)中雌激素水平升高，可能通過(guò)減少破骨細(xì)胞活性和增加成骨細(xì)胞活性的方式來(lái)提高骨量[11]。

然而，近年來(lái)BMI與骨密度的關(guān)系出現(xiàn)了爭(zhēng)議。近期，一項(xiàng)加拿大人群隊(duì)列研究[12]表明，隨著肥胖人數(shù)越來(lái)越多，主要骨折的發(fā)生率在同期并沒(méi)有隨之下降。這項(xiàng)研究提示，低體重可能為骨質(zhì)疏松及其骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素，但肥胖并不一定對(duì)骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折具有保護(hù)作用。115名BMI在27～30kg/m2、平均年齡34歲的絕經(jīng)前非洲裔和歐洲裔的美國(guó)女性通過(guò)飲食控制及運(yùn)動(dòng)來(lái)減輕體重，將BMI減至＜25kg/m2。Kara等[13]觀察1年后發(fā)現(xiàn)，這些女性的骨密度反而較基線值上升，且幅度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Corina等[14]分別調(diào)查絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性骨密度，并按其BMI分為正?；虻腕w重組(BMI＜25kg/m2)、超重組(BMI 25～30kg/m2)、肥胖組(BMI＞30kg/m2)等3組，發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)于絕經(jīng)后女性的骨保護(hù)作用并不顯著。

脂肪含量及肌肉含量與骨密度的關(guān)系

隨著研究的進(jìn)展，體重這個(gè)籠統(tǒng)的概念已經(jīng)逐漸被細(xì)分。目前在發(fā)表的文獻(xiàn)中，對(duì)體重有貢獻(xiàn)作用的兩種軟組織成分，即機(jī)體的脂肪含量和肌肉含量，在對(duì)體重和骨密度的貢獻(xiàn)方面，一直存在爭(zhēng)論。許多研究[4,15-17]表明，與體重、BMI相比，肌肉量與骨密度相關(guān)性更強(qiáng)，而脂肪量則與骨密度無(wú)明顯相關(guān)性。有報(bào)道[18-20]稱，機(jī)體的肌肉含量對(duì)男性、絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后女性的骨密度起關(guān)鍵作用。然而，一些研究[21,22]認(rèn)為，機(jī)體脂肪含量對(duì)于絕經(jīng)后女性骨密度更重要。還有些學(xué)者在另一些研究[23-25]中發(fā)現(xiàn)，機(jī)體肌肉含量與脂肪含量對(duì)于男性、絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后女性的骨密度均具有重要的預(yù)測(cè)作用。Wang等[26]認(rèn)為，這些爭(zhēng)論源于年齡、性腺發(fā)育階段和體重等因素的干擾。通常，隨著年齡的增加，尤其是絕經(jīng)后，骨密度和肌肉含量減少，體重和脂肪含量增加[27]。除此之外，種族對(duì)體重成分和骨密度的關(guān)系的影響不容忽視。Reid等[22,28]曾報(bào)道，在白種女性中，機(jī)體脂肪含量與骨密度存在正性相關(guān)。然而，一項(xiàng)對(duì)中國(guó)不同年齡段女性的大規(guī)模臨床調(diào)查[29]發(fā)現(xiàn)，那些機(jī)體脂肪含量較高的女性發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨量減少或非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。上述說(shuō)明，機(jī)體脂肪含量與肌肉含量對(duì)骨密度的作用受多因素影響，較為復(fù)雜。肌肉含量對(duì)骨密度的作用主要為肌肉收縮時(shí)產(chǎn)生的機(jī)械刺激和重力負(fù)荷作用，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松有利。而脂肪對(duì)骨密度的作用就紛繁復(fù)雜了，除了也能有一定的重力負(fù)荷作用外，脂肪細(xì)胞還可分泌諸多脂肪因子和炎性細(xì)胞因子，對(duì)骨骼產(chǎn)生影響，故目前脂肪組織對(duì)于骨密度的相關(guān)性仍不清楚。

不同部位脂肪與骨密度的關(guān)系

脂肪組織按結(jié)構(gòu)和功能，可分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織；如果按分布部位，可主要分為內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪組織和骨髓脂肪。Gilsanz實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)在年輕人中，皮下脂肪與骨量直接相關(guān)，而內(nèi)臟脂肪則與骨量無(wú)關(guān)[30]。Campos等[31]也對(duì)青少年脂肪分布與骨密度的關(guān)系進(jìn)行過(guò)研究。他們測(cè)量了14～18歲的45名男孩、80名女孩的腰椎、髖部等骨密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪、內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比例均與骨密度呈負(fù)相關(guān)，而皮下脂肪在男孩中則對(duì)骨密度具有保護(hù)作用。Han Seok Choi等在健康查體的男性與女性內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪組織與骨密度相關(guān)性的研究中，采用CT測(cè)得內(nèi)臟脂肪，校正了體重及其他混雜因素(年齡、鍛煉、飲酒、吸煙、女性月經(jīng)狀態(tài))后，得出內(nèi)臟脂肪組織與骨密度呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論。對(duì)于不同的脂肪分布對(duì)骨密度產(chǎn)生不同作用的原因，目前還無(wú)明確說(shuō)法，還需進(jìn)一步深入研究。

骨髓脂肪對(duì)骨密度的影響

在用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)小鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松的過(guò)程中，人們觀察到在糖皮質(zhì)激素作用下，小鼠骨量減少的同時(shí)，骨髓腔中脂肪細(xì)胞明顯增多[32]。這種現(xiàn)象提示，局部骨髓腔中脂肪細(xì)胞增多，是否也與骨質(zhì)疏松存在關(guān)聯(lián)。人類在出生時(shí)骨髓腔中沒(méi)有脂肪組織，隨著年齡的增長(zhǎng)，骨髓腔中脂肪組織越來(lái)越多[33]。Justesen等[34]報(bào)道稱在對(duì)尸體髂骨骨活檢中發(fā)現(xiàn)，人30歲時(shí)骨髓腔中脂肪組織比例約占40%，而到100歲時(shí)，此比例可上升至68%。眾所周知，骨髓腔中脂肪組織明顯增加常見(jiàn)于饑餓[35]、酗酒[36]、脊髓損傷[37]和長(zhǎng)期臥床[38]，而于此同時(shí)，骨密度也隨之下降。 用各種不同的方法進(jìn)一步對(duì)人體進(jìn)行研究，均證實(shí)骨密度減低常伴隨著骨髓腔脂肪組織增多。Meunier[39]曾報(bào)道，與年齡匹配的對(duì)照組女性相比，骨質(zhì)疏松女性髂嵴中脂肪細(xì)胞明顯增多。還有一些骨組織活檢研究[33,39,40]表明，骨髓腔脂肪組織與骨質(zhì)疏松存在相關(guān)性。組織形態(tài)學(xué)檢測(cè)同樣提示，骨髓腔脂肪組織與骨形成率呈負(fù)相關(guān)[40]。

眾所周知，骨質(zhì)疏松是因?yàn)槌晒羌?xì)胞活性相對(duì)減弱，而破骨細(xì)胞活性相對(duì)增強(qiáng)，導(dǎo)致骨重建不平衡所致。那么，骨髓腔中的脂肪細(xì)胞對(duì)骨形成的負(fù)性作用是否與脂肪細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞的負(fù)性影響有關(guān)呢？

在骨髓腔中，存在成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞，其中成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞具有同源性，均來(lái)源于骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)。Friedenstein在上世紀(jì)60年代第一個(gè)提出并描述“基質(zhì)成纖維細(xì)胞”[41-43]。這些細(xì)胞可以在不同的情況下競(jìng)爭(zhēng)性地向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞分化。后續(xù)的一些研究逐漸發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞還可以分化為肌細(xì)胞、腱細(xì)胞、造血支持細(xì)胞等，因其來(lái)源為中胚層，Caplan將其定義為“間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)”[44]，且該名稱被廣泛接受。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞分化之間存在反向變化關(guān)系，即間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化增強(qiáng)，即會(huì)減弱向成骨細(xì)胞分化；反之，間充質(zhì)干細(xì)胞如果向成骨細(xì)胞分化增強(qiáng)，同樣也會(huì)減弱向脂肪細(xì)胞的分化。早在1992年，就有人提出“脂肪細(xì)胞過(guò)?！奔僬f(shuō)來(lái)解釋骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制[45]，即通過(guò)一定的機(jī)制引起骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞減少而脂肪細(xì)胞的分化增加，而增加的脂肪細(xì)胞可能通過(guò)旁分泌分泌脂肪酸、脂肪因子、細(xì)胞因子進(jìn)一步影響干細(xì)胞的發(fā)育和功能，最終導(dǎo)致骨丟失、骨質(zhì)疏松。

那么，骨髓腔中的脂肪組織除了在成骨細(xì)胞分化源頭上通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)作用，抑制成骨細(xì)胞數(shù)量外，是否還有其余途徑影響成骨細(xì)胞呢？隨著近年來(lái)對(duì)脂肪組織的不斷研究，既往認(rèn)為脂肪組織只是能量倉(cāng)庫(kù)的概念已被推翻，脂肪組織同樣具有內(nèi)分泌的功能已逐漸被人接受，骨髓腔中的脂肪細(xì)胞分泌的多肽(脂肪因子)、細(xì)胞因子可通過(guò)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的途徑影響成骨細(xì)胞。

1. 瘦素

在脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子中，瘦素在機(jī)體代謝方面具有非常重要的作用。瘦素是一個(gè)具有146個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，早在1994年時(shí)，就已被洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)并克隆。既往研究認(rèn)為該物質(zhì)主要由外周脂肪組織(主要由白色脂肪組織)分泌，其功能主要是抑制食欲和調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝。而目前的研究[46]顯示，骨髓中的脂肪細(xì)胞亦能合成瘦素?，F(xiàn)在我們知道很多細(xì)胞，包括未分化的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、造血細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞上均有瘦素受體表達(dá)。早在1999年，Thomas等[47]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)瘦素可以促進(jìn)骨髓中間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨形成，同時(shí)抑制其向脂肪細(xì)胞分化。不過(guò)目前，瘦素對(duì)于骨形成的作用仍然具有爭(zhēng)議。

體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)調(diào)查研究結(jié)果提示，瘦素對(duì)骨量具有保護(hù)性作用。一方面，Xu等[48,49]發(fā)現(xiàn)瘦素可以刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和牙齒干細(xì)胞增殖并向成骨細(xì)胞分化。對(duì)于成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，瘦素可以促進(jìn)其增殖[50]。此外，大鼠骨折后血清瘦素濃度明顯增加提示瘦素與骨重建之間的關(guān)系為正相關(guān)[51,52]。另一方面，在胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中，血清瘦素濃度和骨重吸收標(biāo)志物I型膠原交聯(lián)羧基端肽呈負(fù)相關(guān)[53]。這些結(jié)果均提示瘦素可能增加骨形成、降低骨重吸收，總體上增加骨量。然而，對(duì)于體內(nèi)研究，其情況則要復(fù)雜的多。不同于其他脂肪因子只通過(guò)內(nèi)分泌的方式作用于骨，瘦素對(duì)骨代謝的影響主要通過(guò)兩種機(jī)制：內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。相應(yīng)的，目前主要通過(guò)兩種方法研究其信號(hào)通路：皮下注射給藥和側(cè)腦室注射給藥。在皮下給藥的模型中，研究結(jié)果顯示瘦素對(duì)骨形成產(chǎn)生刺激作用。懷孕早期小鼠皮下注射瘦素，可以通過(guò)激活軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化和增殖明顯增加?jì)雰菏蟮墓腔行腫54]。同樣，瘦素也可以增加小鼠骨礦物質(zhì)沉積率和骨礦物質(zhì)含量[55]。以上均說(shuō)明瘦素與骨形成之間為正相關(guān)關(guān)系。然而，在側(cè)腦室注射給藥的模型中，瘦素的作用仍不明確。大多數(shù)人認(rèn)為瘦素通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)性作用。Ducy等[56]發(fā)現(xiàn)瘦素通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)抑制骨形成。Elefteriou等[57]在研究中也發(fā)現(xiàn)瘦素可作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激其釋放去甲腎上腺素，而去甲腎上腺素可以與其受體Adrb2(β2腎上腺素能受體)結(jié)合使成骨細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)，然后激活破骨細(xì)胞，最終降低骨量。然而，瘦素作用于神經(jīng)系統(tǒng)后，神經(jīng)系統(tǒng)究竟如何作用于骨目前仍不能完全闡明。

2007～2012年發(fā)布的有關(guān)血清瘦素和骨密度關(guān)系的文章中，大多數(shù)認(rèn)為在校正了年齡、性別或激素水平后二者并無(wú)明確相關(guān)性，少數(shù)對(duì)于瘦素究竟對(duì)骨代謝是正性抑或負(fù)性的作用意見(jiàn)不一，但均因研究例數(shù)有限難以讓人信服。簡(jiǎn)單地從流行病學(xué)方面來(lái)看，瘦素與骨密度并無(wú)關(guān)聯(lián)；同樣，瘦素也不能作為骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)?？偟膩?lái)說(shuō)，瘦素作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前無(wú)論從生物學(xué)還是流行病學(xué)角度來(lái)評(píng)價(jià)瘦素對(duì)骨代謝的作用仍存爭(zhēng)議，我們還需要更多研究來(lái)明確。

2. 脂聯(lián)素

又名GBP28或apM1，主要由成熟脂肪細(xì)胞分泌并參與多種代謝包括骨代謝。它可通過(guò)兩種機(jī)制對(duì)骨重建產(chǎn)生重大作用：促進(jìn)MSCs分化為前成骨細(xì)胞和促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、成熟。研究顯示，脂聯(lián)素可以促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞形成的同時(shí)抑制脂肪細(xì)胞的形成。在這個(gè)過(guò)程中，環(huán)氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是個(gè)關(guān)鍵因子。Lee和其團(tuán)隊(duì)[58]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過(guò)COX-2依賴的方式增加堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、Ⅰ型膠原(collagen，Col-Ⅰ)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞分化。與此同時(shí)，Yokota[59]發(fā)現(xiàn)，同樣通過(guò)COX-2依賴的方式，脂聯(lián)素可以抑制MSCs向脂肪細(xì)胞分化。在一定程度上，由于成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞起源于同一種細(xì)胞，其分化過(guò)程中屬于競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，脂聯(lián)素減少脂肪細(xì)胞的數(shù)目也就相當(dāng)于增加了成骨細(xì)胞的數(shù)目。所以，脂聯(lián)素在促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞分化的方面同時(shí)具有直接和間接作用。此外，脂聯(lián)素還能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、成熟、礦化。除了對(duì)成骨細(xì)胞具有正性調(diào)節(jié)作用外，脂聯(lián)素對(duì)破骨細(xì)胞也具有負(fù)性作用。Oshima等[60]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和RANKL誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞和人類CD14+單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，從而來(lái)抑制破骨細(xì)胞的骨重吸收活動(dòng)。總的來(lái)說(shuō)，脂聯(lián)素可以通過(guò)促進(jìn)骨形成、阻礙骨重吸收來(lái)增加骨量。

但是，盡管體外實(shí)驗(yàn)提示脂聯(lián)素可以顯著增加骨量，但是在臨床流行病學(xué)調(diào)查中，脂聯(lián)素與骨密度的相互關(guān)系研究卻意見(jiàn)不一致。一些研究者的研究[61-64]結(jié)果顯示，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性中血清脂聯(lián)素濃度與骨密度并無(wú)關(guān)系。而且，他們發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松性骨折和非骨質(zhì)疏松性骨折患者中血清脂聯(lián)素濃度并無(wú)顯著差異。然而，絕大多數(shù)研究顯示脂聯(lián)素與骨密度呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[65]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平與骨密度呈負(fù)反關(guān)系，且獨(dú)立于性別和更年期狀態(tài)。而且，脂聯(lián)素水平過(guò)度表達(dá)可以作為男性椎骨骨折的高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。脂聯(lián)素與骨代謝關(guān)系在生物學(xué)方面為正相關(guān)關(guān)系，而在臨床調(diào)查中卻呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，這個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題可能有以下原因：首先，血清脂聯(lián)素濃度受多種因素影響，包括年齡、性別、種族、吸煙、糖尿病、激素水平等；其次，血清脂聯(lián)素濃度不等同于骨髓中脂聯(lián)素濃度，而骨髓中脂聯(lián)素濃度目前與骨密度關(guān)系并不明確。就目前有關(guān)的體內(nèi)調(diào)查研究顯示，血清脂聯(lián)素水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步研究以明確人體內(nèi)骨髓中脂聯(lián)素濃度與骨密度的關(guān)系。

3. 抵抗素

由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，可以引起胰島素抵抗?？赏ㄟ^(guò)PKC、PKA依賴途徑刺激成骨細(xì)胞增殖，但對(duì)其成熟作用微弱。相對(duì)于對(duì)成骨細(xì)胞的作用，抵抗素對(duì)破骨細(xì)胞的作用較強(qiáng)，可以增加破骨細(xì)胞數(shù)量[66]。所以，總體來(lái)說(shuō)抵抗素對(duì)于骨密度呈負(fù)性作用。

其余脂肪因子如內(nèi)脂素(Visfatin)，目前臨床上并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與骨密度有相關(guān)關(guān)系，而目前沒(méi)有趨化素(chemerin)、絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)等與骨密度相關(guān)的文獻(xiàn)發(fā)表。

綜上所述，體重、肥胖與骨代謝的關(guān)系目前看來(lái)是錯(cuò)綜復(fù)雜的。對(duì)骨質(zhì)疏松而言，沒(méi)有什么水平的BMI是安全的，臨床上需要實(shí)際測(cè)定骨密度的每年變化率，依此制定個(gè)體化的預(yù)防和治療方案。

[1] Bainbridge KE, Sowers M, Lin X, et al. Risk factors for low bone mineral density and the 6-year rate of bone loss amoung premenopausal and postmenopausal women[J]. Osteoporos Int, 2004, 15(6)： 439-446.

[2] Wilsgarrd T, Emans N, Ahmed LA, et al. Lifestyle impact on lifetime bone loss in women and men： the Tromso Study[J]. Am J Epidemiol, 2009, 169(7)： 877-886.

[3] Vandewalle S, Taes Y, Van Helvoirt M, et al. Bone size and bone strength are increased in obese male adolescents[J]. J Clin Endo Met, 2013, 98(7)： 3019-3028.

[4] Mosca LN, da Silva VN, Goldberg TB. Dosew excess weight interfere with bone mass accumulation during adolescence?[J]. Nutrients, 2013, 5(6)： 2047-2061.

[5] Zhao LJ, Jiang H, Papasian DJ, et al. Correlation of obesity and osteoporosis： effect of fat mass on the determination of osteoporosis[J]. J Bone Min Res, 2008, 23(1)： 17-29.

[6] Zuckerman-Levin N, Hochberg Z, Latzer Y. Bone health in eating disorders[J]. Obes Rev, 2014, 15(3)： 215-223.

[7] Howgate DJ, Graham SM, Leonidou A, et al. Bone metabolism in anorexia nervosa： molecular pathways and current treatment modalities[J]. Osteoporos Int, 2013, 24(2)： 407-421.

[8] Gibbs JC, Nattiv A, Barrack MT, et al. Low bone density risk is higher in exercising women with multiple triad risk factors[J]. Med Sci Sports Exerc, 2014, 46(1)： 167-176.

[9] El Hage R, Bachour F, Sebaaly A, et al. The influence of weight status on radial bone mineral density in Lebanese women[J]. Calcif Tissue Int, 2014, 94(4)： 465-467.

[10] 楊春云,邱清芳,叢振杰,等.膠東半島成年人群骨密度與年齡、身高、體重、體重指數(shù)和體表面積關(guān)系的研究[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志, 2011, 17(1)： 47-50, 59.

[11] Reid IR. Relationships among body mass, its components, and bone[J]. Bone, 2002, 31(5)： 547-555.

[12] Leslie WD, Lix LM, Yogendran MS, et al. Temporal trends in obesity, osteoporosis treatment, bone mineral density, and fracture rates： a population-based historical cohort study[J]. J bone Miner Res, 2014, 29(4)： 952-959.

[13] Hamilton KC, Fisher G, Roy JL, et al. The effects of weight loss on relative bone mineral density in premenopausal women[J]. Obesity, 2013, 21(3)： 441-448.

[14] Corina M, Vulpoi C, Branisteanu D. Relationship between bone mineral density, weight, and estrogen levels in pre and postmenopausal women[J]. Rev Med Chir Soc Med Nat Lasi, 2012, 116(4)： 946-950.

[15] Katzmarzyk PT, Barreira TV, Harrington DM, et al. Relationship between abdominal fat and bone mineral density in white and African American adults[J]. Bone, 2011, 50(2)： 1415-1418.

[16] Madeira E, Mafort TT, Madeira M, et al. Lean mass as a predictor of bone density and micorarchitecture in adult obese individuals with metabolic syndrome[J]. Bone, 2014, 59： 89-92.

[17] Lu H, Fu X, Ma X, et al. Relationships of percentage body fat and percentage trunk fat with bone mineral density among Chinese, black and white subjects[J]. Osteopor Int, 2011, 22(12)： 3029-3035.

[18] Douchi T, Kuwahata R, Matsuo T, et al. Relative contribution of lean and fat mass component to bone mineral density in males[J]. J Bone Miner Metab, 2003, 21(1)： 17-21.

[19] Douchi T, Matsuo T, Uto H, et al. Lean body mass and bone mineral density in physity in physically exercising postmenopausal women[J]. Maturitas, 2003, 45(3)： 185-190.

[20] Liu JM, Zhao HY, Ning G, et al. Relationship between body composition and bone mineral density in healthy young and premenopausal Chinese women[J]. Osteoporos Int, 2004, 15(3)： 238-242.

[21] Reid IR, Evans MC, Ames RW. Volumetric bone density of the lumbar spine is related to fat mass but not lean mass in normal postmenopausal women[J]. Osteoporos Int, 1994, 4(6)： 362-367.

[22] Reid IR, Ames RW, Evans MC, et al. Determinants of total body and regional bone mineral density in normal postmenopausal women-a key role for fat mass[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75(1)： 45-51.

[23] Gnudi S, Sitta E, Fiumi N. Relationship between body composition and bone mineral density in women with and without osteoporosis： relative contribution of lean and fat mass[J]. J Bone Miner Metab, 2007, 25(5)： 326-332.

[24] Ijuin M, Douchi T, Matsuo T, et al. Diffierence in the effects of body composition on bone mineral density between pre- and postmenopausal women[J]. Maturitas, 2002, 43(4)： 239-244.

[25] Zhu K, Briffa K, Smith A, et al. Gender differences in the relation- ships between lean body mass, fat mass and peak bone mass in young adults[J]. Osteoporos Int, 2014, 25(5)： 1563-1570.

[26] Wang Q, Hassager C, Ravn P, et al. Total and regional body-composition changes in early postmenopausal women： Age-related or menopauserelated?[J]. Am J Clin Nutr, 1994, 60(6)： 843-848.

[27] Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, et al. Sarcopenia： European consensus on definition and diagnosis： Report of the European Working Group on Saicopenia in Older People[J]. Age Ageing, 2010, 39(4)： 412-423.

[28] Reid IR, Plank LD, Evans MC. Fat mass is an important determinant of whole body bone density in premenopausal women but not in men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75(3)： 779-782.

[29] Hsu YH, Venners SA, Terwedow HA, et al. Relation of bady composition, fat mass, and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women[J]. Am J Clin Nutr, 2006, 83(1)： 146-154.

[30] Gilsanz V, Chung SA, Kaplowitz N. Differential effect of gender on hepatic fat[J]. Pediatr Radiol, 2011, 41(9)： 1146-1153.

[31] Campos RM, Lazaretti-Castor M, Mello MT, et al. Influence of visceral and subcutaneous fat in bone mineral density of obese adolescents[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2012, 56(1)： 12-18.

[32] Yao W, Cheng Z, Busse C, et al. Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis： a longitudinal study of gene expression in bone tissue from glucocorticoid-treated mice[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(6)： 1674-1686.

[33] [40]Justesen J, Stenderup K, Ebbesen EN, et al. Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis[J]. Biogerontology, 2001, 2(3)： 165-171.

[34] Bredella MA, Fazeli PK, Miller KK, et al. Increased bone marrow fat in anorexia nervosa[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(6)： 2129-2136.

[35] Ecklund K, Vajapeyam S, Feldman HA, et al. Bone marrow changes in adolescent girls with anorexia nervosa[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(2)： 298-304.

[36] Maurel DB, Boisseau N, Benhamou CL, et al. Alcohol and bone： review of dose effects and mechanisms[J]. Osteoporosis Int, 2012, 23(1)： 1-16.

[37] Minaire P, Edouard C, Arlot M, et al. Marrow changes in paraplegic patients[J]. Calcif Tissue Int, 1984, 36(3)： 338-340.

[38] Trudel G, Payne M, Madler B, et al. Bone marrow fat accumulation after 60 days of bed rest persisted 1 year after activities were resumed along with hematopoietic stimulation： the women international space simulation for exploration study[J]. J Appl Physiol, 2009, 107(2)： 540-548.

[39] Meunier P, Aaron J, Edouard C, et al. Osteoporosis and the replacement of cell populations of the marrow by adipose tissue： A quantitative study of 84 iliac bone biopsies[J]. Clin Orthop Relat Res, 1971, 80： 147-154.

[40] Verma S, Rajaratnam JH, Denton J, et al. Adipocytic proportion of bone marrow is inversely related to bone formatiom in osteoporosis[J]. J Clin Pathol, 2002, 55(9)： 693-698.

[41] Friedenstein AJ, Piatetzky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells[J]. J Embryol Exp Morphol, 1966, 16(3)： 381-390.

[42] Friedenstein AJ. Precursor cells of mechanocytes[J]. Int Rev Cytol, 1976, 47： 327-359.

[43] Friedenstein AJ, Chailakhjan RK, Lalykina KS. The development of fibroblast colonies inmonolayer cultures of guinea-pig bonemarrowand spleen cells[J]. Cell Tissue Kinet, 1970, 3(4)： 393-403.

[44] Caplan AI. Mesenchymal stem cells[J]. J Orthop Res, 1991, 9(5)： 641-650.

[45] Beresford JN, Bennett JH, Devlin C, et al.Evidence for an inverse relationship between the differentiation of adipocytic and osteogenic cells in rat marrow stromal cell cultures[J]. J Cell Sci, 1992, 102(2)： 341-351.

[46] Laharrague P, Larrouy D, Funtanilles AM, et al. High expression of leptin by human bone marrow adipocytes in primary culture[J]. FASEB J, 1998, 12(9)： 747 -752.

[47] Thomas T, Gori F, Khosla S, et al. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes[J]. Endocrinology, 1999, 140(4)： 1630-1638.

[48] Xu J, Wu T, Zhong Z, et al. Effect and mechanism of leptin on osteoblastic differentiation of hBMSCs[J]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi, 2009, 23(2)： 140-144.

[49] Um S, Choi JR, Lee JH, et al. Effect of leptin on differentiation of human dental stem cells[J]. Oral Dis, 2011, 17(7)： 662-669.

[50] Cornish J, Callon KE, Bava U, et al. Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo[J]. J Endocrinology, 2002, 175(2)： 405-415.

[51] Wang L, Yuan JS, Zhang HX, et al. Effect of leptin on bone metabolism in rat model of traumatic brain injury and femoral fracture[J]. Chin J Traumatol, 2011, 14(1)： 7-13.

[52] Wang L, Tang X, Zhang H, et al. Elevated leptin expression in rat model of traumatic spinal cord injury and femoral fracture[J]. J Spinal Cord Med, 2011, 34(5)： 501-509.

[53] Ogueh O, Sooranna S, Nicolaides KH, et al. The relationship between leptin concentration and bone metabolism in the human fetus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(5)： 1997-1999.

[54] Bertoni L, Ferretti M, Cavani F, et al. Leptin increases growth of primary ossification centers in fetal mice[J]. J Anat, 2009, 215(5)： 577-583.

[55] Hamrick MW, Della-Fera MA, Choi YH, et al. Leptin treatment induces loss of bone marrow adipocytes and increases bone formation in leptindeficient ob/ob mice[J]. J Bone Miner Res, 2005, 20(6)： 994-1001.

[56] Ducy P, Amling M, Takeda S, et al. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay： a central control of bone mass[J]. Cell, 2000, 100(2)： 197-207.

[57] Elefteriou F, Ahn JD, Takeda S, et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART[J]. Nature, 2005, 434(7032)： 514-520.

[58] Lee HW, Kim SY, Kim AY, et al. Adiponectin stimulates osteoblast differentiation through induction of COX2 in mesenchymal progenitor cells[J]. Stem Cells, 2009, 27(9)： 2254-2262.

[59] Yokota T, Meka CS, Medina KL, et al. Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins[J]. J Clin Invest, 2002, 109(10)： 1303-1310.

[60] Oshima K, Nampei A, Matsuda M, et al. Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 331(2)： 520-526.

[61] Lenchik L, Register TC, Hsu FC, et al. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat[J]. Bone, 2003, 33(4)： 646-651.

[62] Juimae J, Rembel K, Jurim?e T, et al. Adiponectin is associated with bone mineral density in perimenopausal women[J]. Horm Metab Res, 2005, 37(5)： 297-302.

[63] Ozkurt B, Ozkurt ZN, Altay M, et al. The relationship between serum adiponectin level and anthropometry, bone mass, osteoporotic fracture risk in postmenopausal women[J]. Eklem Hastalik Cerrahisi, 2009, 20(2)： 78-84.

[64] Sodi R, Hazell M J, Durham B H, et al. The circulating concentration and ratio of total and high molecular weight adiponectin in postmenopausal women with and without osteoporosis and its association with body mass index and biochemical markers of bone metabolism[J]. Clinical Biochemistry, 2009, 42(13)： 1375-1380.

[65] Biver E, Salliot C, Combescure C, et al. Influence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk： a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(9)： 2703-2713.

[66] Thommesen L, Stunes AK, Monjo M, et al. Expression and regulation of resistin in osteoblasts and osteoclasts indicate a role in bone metabolism[J]. J Cell Biochem, 2006, 99(3)： 824-834.