胃癌新輔助治療研究進(jìn)展

張 勇，陳 凜

解放軍總醫(yī)院 普通外科，北京 100853

相較于韓國和日本，我國缺乏胃癌的國家篩查計(jì)劃，因此胃癌患者確診時通常是進(jìn)展期。進(jìn)展期胃癌的5年生存率約40%，而早期胃癌的5年生存率約90%，早期胃癌的淋巴結(jié)受累率為20%或更低[1-4]。這就導(dǎo)致即使我國已推行了胃癌D2根治術(shù)，我國胃癌患者的預(yù)后仍然較差。為了改善進(jìn)展期胃癌的預(yù)后，胃癌的新輔助治療在20世紀(jì)80年代末逐漸開展和應(yīng)用。新輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期的臨床研究效果較好，包括高R0切除率和良好的生存率[5-6]。多項(xiàng)新輔助化療的隨機(jī)研究證明，術(shù)前化療優(yōu)于單純手術(shù)治療[7-9]。德國和荷蘭的兩項(xiàng)臨床研究表明，術(shù)前放化療能達(dá)到較高的完全緩解率并對總生存率(overall survival，OS)有益[10-11]。本文簡要概述新輔助放化療在胃癌治療中的趨勢和發(fā)展前景。

1 新輔助/術(shù)前化療研究

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)指手術(shù)治療前給予的全身性化療，相對術(shù)后化療有以下優(yōu)勢[12]：1)患者術(shù)前有更好的一般健康狀況，可以予以全化療劑量；2)尚未因手術(shù)破壞血液供應(yīng)和淋巴血管結(jié)構(gòu)，能夠在化療破壞腫瘤細(xì)胞的過程中起重要作用；3)原發(fā)腫瘤縮小能夠達(dá)到更高的R0切除率；4)微小轉(zhuǎn)移灶可能在早期得到治療；5)腫瘤滅活能減少腹腔腫瘤播散轉(zhuǎn)移可能；6)術(shù)前化療提供了體內(nèi)測試治療方案敏感性的機(jī)會；7)最終的術(shù)后治療方案可根據(jù)術(shù)前治療的個體反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。

根據(jù)3個隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌在歐洲已被作為標(biāo)準(zhǔn)治療。在歐洲醫(yī)學(xué)研究會胃癌輔助化療試驗(yàn)(Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy Trial，MAGIC Trail)中[7]，可切除的胃癌和食管胃連接處腺癌(adenocarcinomaof esophagogastric junction，AEG)被隨機(jī)分為術(shù)前化療組(n=250)和僅手術(shù)組(n=253)。術(shù)前化療組按ECF(表阿霉素、順鉑、5-FU)方案行3周期術(shù)前化療，術(shù)后再行3個周期化療；手術(shù)組單純行手術(shù)治療。術(shù)后并發(fā)癥和30 d死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(46% vs 45%，5.6% vs 5.9%)?；熃M的病理檢查能夠顯著觀察到降期作用。術(shù)前化療組的總生存率和無進(jìn)展生存率(progression free survival，PFS) 較手術(shù)組患者增加(P=0.009，P＜0.001)。術(shù)前化療組5年生存率為36%，而手術(shù)組5年生存率為23%。

法國的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(FFCD 9703 trial)納入患有可切除的胃癌和食管胃連接處癌的病例，術(shù)前化療方案為2周期的靜滴5-Fu +順鉑，術(shù)后化療給予術(shù)前化療反應(yīng)好或者疾病穩(wěn)定但淋巴結(jié)陽性患者[8]。113例患者納入術(shù)前化療組，111例納入單純手術(shù)組，新輔助化療組的R0切除率較單純手術(shù)組高(84% vs 73%，P=0.04)，新輔助化療組的總生存率和無病生存率(disease free survival，DFS)顯著延長(P=0.02，P=0.003)，新輔助化療組和手術(shù)組的5年生存率分別為38%和24%。

1999年歐洲癌癥研究和治療組織40954隨機(jī)臨床試驗(yàn)(European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954，EORTC 40954)提出了較原有臨床試驗(yàn)更高的手術(shù)質(zhì)量要求和更高的標(biāo)準(zhǔn)化水平[9]。試驗(yàn)中術(shù)前化療方案僅使用順鉑、亞葉酸和5-FU(PLT方案)，僅有局部進(jìn)展期胃癌或食管胃連接處腺癌患者被納入。所有患者入組前均行胃鏡、超聲內(nèi)鏡、腹部CT和標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡檢查，行標(biāo)準(zhǔn)分期[9]。手術(shù)遵循嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括D2淋巴結(jié)清掃。共入組144例，每組72例，新輔助化療組的R0切除率更高(81.9% vs 66.7%，P=0.036)，淋巴結(jié)陽性率較低(38.6% vs 19.1%，P=0.018)。新輔助化療組的OS和DFS延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.113，P=0.065)。新輔助化療組的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率更高(27.1% vs 16.2%，4.3% vs 1.5%)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。新輔助化療組的中位生存期并無優(yōu)勢(64.6個月vs 52.5個月，P=0.466)。近來兩項(xiàng)關(guān)于新輔助化療薈萃分析表明，其能改善生存率，比值比分別為1.32(95% CI：1.07 ～ 1.64；P=0.01)和0.82(95% CI：0.73 ～ 0.91；P=0.000 2)；亞組分析表明，腫瘤位于食管胃連接部的新輔助化療生存率優(yōu)勢較大(P=0.007)[13-15]。

在前兩個隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)相對單純手術(shù)能夠體現(xiàn)出其有效性和優(yōu)勢。EORTC 40954臨床試驗(yàn)結(jié)果也傾向于支持新輔助化療。3個臨床試驗(yàn)中，新輔助化療組較單純手術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥、死亡率和住院時間均無明顯差異。

卡培他濱與奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃食管結(jié)合部癌的臨床試驗(yàn)(REAL-2 Trial)研究結(jié)果表明，卡培他濱對于5-FU、奧沙利鉑對于順鉑，療效并無差異，以上藥物在新輔助化療均可以選擇[8,16]。

2 新輔助/術(shù)前放化療研究

許多薈萃分析報告新輔助放化療能夠增加食管腺癌患者的生存期[17-19]。德國的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)報告了食管胃結(jié)合部腺癌新輔助化療與新輔助放化療治療結(jié)果的比較[10]，其納入患者為局部進(jìn)展期(uT3-4NxM0)的食管胃結(jié)合部腺癌(AEGI-Ⅲ)，患者隨機(jī)分為兩組，分別為新輔助化療組和新輔助放化療組。新輔助放化療組接受2.5個周期的PLT方案(順鉑，5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣)化療后行手術(shù)治療；新輔助放化療組接受2個周期PLT方案化療后，再行3周的聯(lián)合放化療(30 Gy，2Gy/次，5次/周，順鉑/依托泊苷)，然后再行手術(shù)。該試驗(yàn)119例可進(jìn)行評估。兩組的手術(shù)切除率相近(69.5% vs 71.5%)。新輔助放化療組中位生存時間較長(33.1個月vs 21.1個月，P=0.07)。新輔助放化療組病理完全緩解率高(15.6% vs 2.0%)，淋巴結(jié)陰性率高(64.4% vs 37.7%)，3年生存率高(47.4% vs 27.7%；P=0.07，HR=0.67)，術(shù)后死亡率高(10.2% vs 3.8%，P=0.26)。

近來荷蘭一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照Ⅲ期食管癌新輔助放化療臨床試驗(yàn)(the Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study，CROSS Trial)探討了新輔助放化療在食管癌和食管胃連接部癌中的作用[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)為可切除性腫瘤(T1N1或T2 ～ 3 N0 ～ 1，M0)。新輔助放化療組接受同步放化療-紫杉醇50 mg/m2、卡鉑(AUC=2)(第1、8、15、22和29天)加 放 療(41.4 Gy，1.8 Gy/次，23次，5次/周)，治療結(jié)束6周內(nèi)行手術(shù)治療；手術(shù)組僅接受手術(shù)治療。共納入368例，366例患者資料可進(jìn)行分析，其中75%是腺癌。新輔助放化療組的R0切除率較手術(shù)組高(92% vs 69%，P＜0.001)。新輔助放化療組的完全緩解率為29%，其中腺癌為23%，鱗癌為49%。新輔助放化療組中位生存期明顯好于手術(shù)組(44.9個月vs 24.0個月)，總生存期也優(yōu)于手術(shù)組(HR=0.675，95% CI：0.495 ～ 0.871，P=0.003)。術(shù)后并發(fā)癥和住院死亡率兩組無顯著差異。亞組分析表明，新輔助放化療對每個亞組的生存率均有益，特別是對鱗癌。

3 新輔助治療的地域差異

亞洲和歐美國家胃癌的治療模式有明顯的不同，亞洲國家一般采用手術(shù)+術(shù)后輔助化療的模式，而歐美國家新輔助化療已成為胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。造成治療模式不同的原因，一是亞洲的韓國、日本因胃癌國家篩查計(jì)劃，胃癌發(fā)現(xiàn)時通常較早，而歐美國家胃癌發(fā)現(xiàn)時較晚需要通過新輔助治療達(dá)到降期的目的。胃癌的新輔助治療反對者認(rèn)為，新輔助化療僅僅彌補(bǔ)了手術(shù)清掃范圍的不足[7,20]。EORTC 40954試驗(yàn)也支持這種觀點(diǎn)，新輔助治療對于淋巴清掃范圍不足的患者更有益[9]。但是在亞洲人群的口服替吉奧用于胃癌輔助化療的臨床試驗(yàn)中(ACTS-GC Trial)，針對行100%行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的Ⅱ、Ⅲ胃癌患者，手術(shù)結(jié)合化療其效果較單純手術(shù)效果好[21]。二是腫瘤生物學(xué)的差異-腫瘤位置的不同。亞洲國家食管胃連接部癌的比例較低[22-23]，而歐美國家食管胃連接部癌患者比例逐步在增加[24-26]。薈萃分析和大的單中心回顧性研究表明，食管胃連接部癌患者更有可能從新輔助治療中獲益[15,23,27-28]。CROSS試驗(yàn)等臨床試驗(yàn)確定了新輔助放化療在食管胃連接部癌中的作用。三是亞洲與歐美人群對口服替吉奧的治療效果不同。亞洲人群中使用替吉奧治療胃癌其安全性和效果很好[29-30]，而由于亞洲和歐美人群CYP2A6基因多態(tài)性的差異，導(dǎo)致在歐美人群中替吉奧安全性顯著降低[31]。這導(dǎo)致的含替吉奧治療的方案難以在歐美國家推廣。

4 結(jié)語

目前，對于進(jìn)展期胃癌治療模式已得到了一些共識，包括術(shù)后輔助治療聯(lián)合手術(shù)優(yōu)于單純手術(shù)、新輔助化療治療優(yōu)于單純手術(shù)、新輔助放化療在食管胃連接部癌中優(yōu)于單純手術(shù)等。但仍有許多方面值得進(jìn)一步研究，如新輔助化療的作用、新輔助放化療療效評估方式等。當(dāng)然設(shè)計(jì)合理、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)更值得期待。

1 Lee IS， Park YS， Ryu MH， et al. Impact of extranodal extension on prognosis in lymph node-positive gastric cancer［J］. Br J Surg，2014， 101（12）： 1576-1584.

2 石燕，陳麗，王治寬，等.Ⅰ～Ⅲ期胃癌術(shù)后影響預(yù)后的相關(guān)因素分析［J］.解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34（5）：435-439.

3 Liu X， Cai H， Shi Y， et al. Prognostic factors in patients with node-negative gastric cancer： a single center experience from China［J］. J Gastrointest Surg， 2012， 16（6）： 1123-1127.

4 張勇，衛(wèi)勃，彭正，等.早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測因素［J］.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報，2012，33（2）：153-154.

5 Wilke H， Preusser P， Fink U， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase II study with etoposide， doxorubicin， and cisplatin［J］. J Clin Oncol，1989， 7（9）： 1318-1326.

6 D’ugo D， Rausei S， Biondi A， et al. Preoperative treatment and surgery in gastric cancer： friends or foes?［J］. Lancet Oncol，2009， 10（2）： 191-195.

7 Cunningham D， Allum WH， Stenning SP， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］. N Engl J Med， 2006， 355（1）： 11-20.

8 Ychou M， Boige V， Pignon JP， et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma： an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial［J］. J Clin Oncol， 2011， 29（13）： 1715-1721.

9 Schuhmacher C， Gretschel S， Lordick FA， et al. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia： European organisation for research and treatment of cancer randomized trial 40954［J］. J Clin Oncol，2010， 28（35）： 5210-5218.

10 Stahl M， Walz MK， Stuschke M， et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（6）： 851-856.

11 Van Hagen P， Hulshof M， Van Lanschot J， et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer［J］. N Engl J Med， 2012， 366（22）： 2074-2084.

12 Ott K， Lordick F， Blank S， et al. Gastric cancer： surgery in 2011［J］. Langenbecks Arch Surg， 2011， 396（6）： 743-758.

13 Feussner H， Omote K， Fink U， et al. Pretherapeutic laparoscopic staging in advanced gastric carcinoma［J］. Endoscopy， 1999， 31（5）：342-347.

14 Xiong B， Ma L， Cheng Y， et al. Clinical effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in advanced gastric cancer： an updated meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Eur J Surg Oncol， 2014， 40（10）：1321-1330.

15 Ronellenfitsch U， Schwarzbach M， Hofheinz R， et al. Metaanalysis of preoperative chemotherapy （CTX） versus primary surgery for locoregionally advanced adenocarcinoma of the stomach， gastroesophageal junction， and lower esophagus （GE adenocarcinoma）［J］. J Clin Oncol， 2010， 28（15S）： 4022.

16 Cunningham D， Starling N， Rao S， et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer［J］. N Engl J Med， 2008， 358（1）： 36-46.

17 Fiorica F， Cartei F， Enea M， et al. The impact of radiotherapy on survival in resectable gastric carcinoma： a meta-analysis of literature data［J］. Cancer Treat Rev， 2007， 33（8）： 729-740.

18 Gebski V， Burmeister B， Smithers BM， et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma： a meta-analysis［J］. Lancet Oncol， 2007， 8（3）：226-234.

19 Urschel JD， Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer［J］. Am J Surg， 2003， 185（6）：538-543.

20 Macdonald JS， Smalley SR， Benedetti J， et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］. N Engl J Med， 2001，345（10）： 725-730.

21 Sakuramoto S， Sasako M， Yamaguchi T， et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1， an oral fluoropyrimidine［J］. N Engl J Med， 2007， 357（18）： 1810-1820.

22 Okabayashi T， Gotoda T， Kondo H， et al. Early carcinoma of the gastric cardia in Japan： is it different from that in the West?［J］. Cancer， 2000， 89（12）： 2555-2559.

23 Chung JW， Lee GH， Choi KS， et al. Unchanging trend of esophagogastric junction adenocarcinoma in Korea： experience at a single institution based on Siewert’s classification［J］. Dis Esophagus， 2009， 22（8）： 676-681.

24 Botterweck AA， Schouten LJ， Volovics A， et al. Trends in incidence of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in ten European countries［J］. Int J Epidemiol， 2000， 29（4）： 645-654.

25 Powell J， Mcconkey CC. The rising trend in oesophageal adenocarcinoma and gastric cardia［J］. Eur J Cancer Prev， 1992， 1（3）： 265-269.

26 Blot WJ， Devesa SS， Kneller RW， et al. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia［J］. JAMA，1991， 265（10）：1287-1289.

27 Lockhart AC， Reed CE， Decker PA， et al. Phase II study of neoadjuvant therapy with docetaxel， cisplatin， panitumumab， and radiation therapy followed by surgery in patients with locally advanced adenocarcinoma of the distal esophagus （ACOSOG Z4051）［J］. Ann Oncol， 2014， 25（5）： 1039-1044.

28 Orditura M， Galizia G， Di Martino N， et al. Effect of preoperative chemoradiotherapy on outcome of patients with locally advanced esophagogastric junction adenocarcinoma-a pilot study［J］. Curr Oncol， 2014， 21（3）： 125-133.

29 Tsushima T， Hironaka S， Boku N， et al. Safety and efficacy of S-1 monotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer［J］. Gastric Cancer， 2010， 13（4）： 245-250.

30 Blum M， Suzuki A， Ajani JA. A comprehensive review of S-1 in the treatment of advanced gastric adenocarcinoma［J］. Future Oncol，2011， 7（6）： 715-726.

31 Ajani JA， Faust J， Ikeda K， et al. Phase I pharmacokinetic study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma［J］. J Clin Oncol， 2005， 23（28）： 6957-6965.