兒童難治性癲癇的治療進(jìn)展

張守利，莫亞玲，趙德運(yùn)，東 蕾

兒童癲癇發(fā)病率約為成年人的15倍，且部分患兒治療后仍出現(xiàn)反復(fù)，進(jìn)而發(fā)展為難治性癲癇，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)對(duì)該疾病定義為“采用一切可行方案仍不能有效控制的癲癇”［1］。兒童難治性癲癇會(huì)嚴(yán)重危害身心健康，對(duì)此臨床亟待有效治療方法。隨著抗癲癇藥物(AEDs)的持續(xù)創(chuàng)新應(yīng)用加之人們對(duì)癲癇疾病認(rèn)知的加深，現(xiàn)今已有約80%癲癇患兒能夠獲得理想治療，但是仍有20%患兒經(jīng)AEDs治療后效果不甚理想［2-3］。現(xiàn)就兒童難治性癲癇臨床治療研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 概述

難治性癲癇又稱頑固性癲癇，對(duì)此國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一定義。通常是指無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性病癥或占位性病變，經(jīng)超過2年治療，單獨(dú)或聯(lián)合使用抗癲癇藥物，追加到患者耐受最大劑量，血藥濃度達(dá)到合理范圍，仍未控制癲癇發(fā)作，且影響患者日常生活，方可定義為難治性癲癇［4-5］。難治性癲癇病因繁雜，絕大多數(shù)存在腦損傷，如:腦外傷、腫瘤、海馬硬化以及先天發(fā)育異常等。其異于普通癲癇，國(guó)際認(rèn)為其是由特異性癥狀、體征共同組成的，即難治性癲癇有特殊病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、演變規(guī)律及治療手段。難治性癲癇可見于不同類型癲癇患者中，兒童主要是Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣癥。

2 治療方案

兒童難治性癲癇病因、臨床表現(xiàn)及治療手段等均異于成年癲癇患者，AEDs治療的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)也不同于成年患者。另外兒童難治性癲癇發(fā)作和AEDs治療都可能會(huì)影響患者行為、情感、學(xué)習(xí)以及生長(zhǎng)發(fā)育，因此，探索科學(xué)有效治療方案很有必要。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、創(chuàng)新，近些年來(lái)對(duì)于兒童難治性癲癇臨床治療取得突破性進(jìn)展，主要治療方案有:藥物、手術(shù)、飲食等。

2.1 藥物治療 近年來(lái)，有多種針對(duì)難治性癲癇的新型AEDs上市，已在臨床得到有效且廣泛應(yīng)用，目前臨床應(yīng)用的AEDs主要作用機(jī)制為:①能抑制患兒機(jī)體內(nèi)糖酵解，主要代表藥物:2-Dexoy-D-glucose等［6］。②能選擇性和患兒機(jī)體內(nèi)部突觸囊蛋白SV2A相結(jié)合，主要代表藥物:Brivaracetam、左乙拉西坦等。③能影響患兒機(jī)體內(nèi)鈣、鈉離子通道。阻滯鈣離子通道主要代表藥物:托吡酯、普瑞巴林等;阻滯鈉離子通道主要代表藥物:Carisbamate、拉莫三嗪、托吡酯等［7］。④降低神經(jīng)細(xì)胞活性，主要通過抑制中樞興奮相關(guān)非氨酯與其受體功能實(shí)現(xiàn)，主要藥物:托吡酯、非氨酯等。⑤增強(qiáng)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，主要經(jīng)γ-氨基丁酸、受體抑制功能實(shí)現(xiàn)，主要藥物:氨已烯酸、噻加賓、巴噴丁等［8-9］。

2.1.1 2-Dexoy-D-glucose:屬于人工合成－葡萄糖的模擬劑，可代替正常的葡萄糖到機(jī)體細(xì)胞，但不可被正常代謝，經(jīng)糖酵解抑制，實(shí)現(xiàn)抗癲癇效果［6］;其遠(yuǎn)期療效和臨床毒理學(xué)研究已在美國(guó)FDA遞交的新藥計(jì)劃中［10］。

2.1.2 Brivaracetam:其余的突觸小泡相關(guān)蛋白親和力良好，能有效阻礙機(jī)體相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并能阻滯機(jī)體鈣離子通道，實(shí)現(xiàn)抗癲癇效果。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Brivaracetam可有效抑制大鼠癲癇的發(fā)作，但在人類臨床應(yīng)用的效果需要進(jìn)一步驗(yàn)證［11］。

2.1.3 左乙拉西坦:屬于吡咯浣的類似物，臨床應(yīng)用中具有選擇性的和突觸囊泡蛋白結(jié)合，以起到神經(jīng)遞質(zhì)的釋放調(diào)節(jié)效果，實(shí)現(xiàn)有效抗癲癇目的。其中左乙拉西坦為口服給藥，生物利用率＞95%，且藥物吸收快且完全，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1．3～5．2 h，并且其他抗癲癇藥物間的作用相對(duì)較少。經(jīng)國(guó)內(nèi)外大量臨床研究結(jié)果證明，左乙拉西坦治療兒童癲癇效果甚佳，可以快速減少癲癇發(fā)作次數(shù)、頻率，同時(shí)無(wú)嚴(yán)重用藥不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)有:嗜睡、乏力、頭痛、惡心嘔吐等，但經(jīng)合理調(diào)整劑量或暫停藥物后，均逐漸消失［12-14］。

2.1.4 普瑞巴林:能夠抑制鈣離子通道，并合理調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)釋放功能，進(jìn)而有效促使機(jī)體神經(jīng)興奮度降低，達(dá)到抗癲癇效果。同時(shí)，普瑞巴林能迅速減少難治性癲癇患兒發(fā)作次數(shù)，且和其他藥物之間無(wú)顯著不良相互作用。經(jīng)國(guó)內(nèi)大量研究驗(yàn)證，普瑞巴林是兒童難治性癲癇臨床輔助治療的重要藥物，但是肌陣攣癲癇患者需慎用，應(yīng)用有效性、安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)［15-16］。

2.1.5 Carisbamate:是抗驚厥的一種新型藥物，其主要是通過抑制患兒機(jī)體內(nèi)鈉、鈣離子通道，發(fā)揮廣譜抗癲癇作用，同時(shí)可保護(hù)腦部組織。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，Carisbamate效果良好且耐受性較好，口服給藥后可充分吸收，用藥不良反應(yīng)較輕，主要為嗜睡、惡心嘔吐、頭痛頭暈等方面，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物之間無(wú)不良相互作用，但是其臨床應(yīng)用的有效性、安全性仍有待進(jìn)一步大量臨床研究予以驗(yàn)證補(bǔ)充［17］。

2.2 物理治療 目前臨床主要治療癲癇的相關(guān)物理方案，包括低溫療法、深部腦刺激(DBS)手術(shù)及迷走神經(jīng)刺激(VNS)手術(shù)。

2.2.1 低溫療法:是終止癲癇發(fā)作的一項(xiàng)物理療法，其主要是通過局部冷卻以阻礙局部癲癇病灶發(fā)作。目前，對(duì)于難治性癲癇除傳統(tǒng)抗驚厥藥物治療外，同時(shí)還給予合理劑量麻醉藥物以達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的目的，但是該方案并不能完全控制癲癇發(fā)作，而且病死率較高。有研究應(yīng)用低溫(目標(biāo)溫度設(shè)定為31～35℃，選擇血管內(nèi)冷卻系統(tǒng))治療癲癇發(fā)作控制率高于苯二氮類聯(lián)合巴比妥治療，并且其癲癇發(fā)作次數(shù)、頻率均顯著低于苯二氮類聯(lián)合巴比妥治療［18］，不良事件主要有肢體顫抖等，對(duì)治療結(jié)果無(wú)嚴(yán)重不良影響。提示低溫治療可有效抑制癲癇發(fā)作，極有希望成為代替或輔助治療方案，但是其對(duì)于兒童難治性癲癇的治療效果，尚有待進(jìn)一步臨床研究以更好的評(píng)估其治療有效性及安全性。

2.2.2 DBS手術(shù):主要經(jīng)立體相關(guān)定向技術(shù)于腦深部的結(jié)構(gòu)中置入微電極，進(jìn)而利用電極進(jìn)行皮層下相關(guān)結(jié)構(gòu)及丘腦核團(tuán)靶點(diǎn)刺激。臨床常用DBS手術(shù)立體定向目標(biāo)主要有丘腦前核、丘腦中央內(nèi)側(cè)核、杏仁核、海馬、丘腦底核以及小腦等，目前DBS手術(shù)是治療成年及青少年不同類型癲癇疾病的有效方案之一，其引發(fā)的一系列不良反應(yīng)，究其原因很可能與置入電極與刺激本身相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，DBS手術(shù)可能成為難治性癲癇一種替代療法，8例患兒接受治療后，有1例完全得到控制，7例癲癇發(fā)作頻次降低＞75%。提示DBS手術(shù)是難治性癲癇的有效、安全方案。但關(guān)于其電極刺激的最佳結(jié)構(gòu)以及最佳刺激參數(shù)尚無(wú)明確定論，還有待大量臨床研究予以驗(yàn)證補(bǔ)充［19］。

2.2.3 VNS手術(shù):將一脈沖發(fā)射器置入胸前皮下組織，電極與迷走神經(jīng)相連，進(jìn)行間歇性刺激，通過刺激迷走神經(jīng)，從而有效控制癲癇發(fā)作。此方案為唯一經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的癲癇刺激治療手段，并且對(duì)部分存在抗癲癇藥過敏、不適合手術(shù)的癲癇患兒，VNS可以當(dāng)作是一項(xiàng)安全且有效的代替療法，其不僅可以預(yù)防癲癇發(fā)作而且具有中斷疾病的治療作用，臨床應(yīng)用中對(duì)兒童及成年患者部分或全面性癲癇均具有一定治療效果。經(jīng)一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，30例癲癇接受VNS治療，21例癲癇發(fā)作的頻次降低＞50%，9例降低＞78%，且癲癇發(fā)作的下降率與發(fā)作病因、類型等因素?zé)o緊密相關(guān)性，療程與療效無(wú)顯著相關(guān)性，有19例發(fā)生不同程度的聲音嘶啞、咳嗽，但是經(jīng)后期處理后均恢復(fù)健康，有2例死于癲癇持續(xù)發(fā)作狀態(tài)，1例因癲癇發(fā)作加重中途終止VNS［20］?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果可以看出，VNS手術(shù)治療難治性癲癇臨床效果良好，但是在治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者癲癇發(fā)作狀態(tài)，對(duì)于持續(xù)嚴(yán)重發(fā)作患者，可采取其他輔助療法以保證手術(shù)順利開展，避免終止手術(shù)、死亡等不良事件的發(fā)生。

2.3 飲食治療 生酮飲食即高脂、低碳水化合物飲食，目前已成功應(yīng)用于臨床難治性癲癇的治療，其主要是通過采用脂肪含量高，蛋白質(zhì)、碳水化合物含量低的膳食配方，以產(chǎn)生酮體模擬患兒機(jī)體對(duì)饑餓的反應(yīng)治療癲癇。經(jīng)臨床研究表明，生酮飲食治療能夠有效控制癲癇患兒病情發(fā)作，超過半數(shù)不同類型患兒癲癇發(fā)作頻率降低＞50%［21-22］。另外，該治療方案對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)可起到一定保護(hù)作用。一項(xiàng)為期12個(gè)月評(píng)估添加生酮飲食治療成年慢性難治性癲癇患者臨床效果及機(jī)體耐受性的研究報(bào)道，27例接受生酮飲食治療的患者癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少，其中22例發(fā)作頻率減少＞75%，有14例發(fā)生胃腸功能紊亂、體重下降、乏力等不良反應(yīng)，究其原因很可能與生酮飲食自身存在的限制熱量、液體以及蛋白質(zhì)等治療原則相關(guān)［23］。但是由于傳統(tǒng)飲食療法對(duì)飲食的嚴(yán)格特殊要求限制其臨床應(yīng)用及推廣。近年來(lái)通過多項(xiàng)臨床實(shí)踐對(duì)生酮飲食治療方案合理的改良，生酮飲食的治療方案不再限制小兒對(duì)于脂肪、蛋白質(zhì)、能量等攝入，建議增強(qiáng)對(duì)脂肪食物的攝入。其方案比較適用難治性癲癇，或機(jī)體不能耐受手術(shù)與藥物者，由于該方法起效較慢，因此對(duì)于持續(xù)治療3個(gè)月仍未見好轉(zhuǎn)的患兒，說(shuō)明該方案治療無(wú)效?；谏鲜雠R床研究可知，生酮飲食治療仍無(wú)法滿足臨床需求，因此探索積極有效治療兒童難治性癲癇的飲食治療方案成為目前醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域重點(diǎn)研究課題。

2.4 放射治療 由于外科手術(shù)治療癲癇侵入性較大，因此，近年來(lái)非侵入性放射治療方案被應(yīng)用于臨床。有研究報(bào)道，放射治療難治性癲癇效果較好，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥［24］。提示放射治療能夠與傳統(tǒng)開顱術(shù)相媲美，但需要明確致癲癇病灶，通過對(duì)病灶開展定向放射治療，方能達(dá)到理想目標(biāo)，關(guān)于放射治療對(duì)癲癇患兒并發(fā)癥及遠(yuǎn)期療效的影響有待進(jìn)一步觀察。

2.5 中藥治療 祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱難治性癲癇為癲癇難治證，該疾病病程長(zhǎng)且呈逐漸加重趨勢(shì)。持續(xù)性病變過程會(huì)產(chǎn)生繁雜病理機(jī)制，臨床表現(xiàn)甚是復(fù)雜，加之致病因素經(jīng)?；ハ嘤绊懞娃D(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致各種證相互交錯(cuò)，或以邪實(shí)為主，痰、瘀各種實(shí)邪并存;或以本虛為主，“正虛”涉及脾腎等多種臟腑器官功能減退［25-26］。各研究對(duì)難治性癲癇的病理機(jī)制有不同認(rèn)識(shí)，因此臨床治療方案及療效也有所差異。關(guān)于中醫(yī)治療兒童難治性癲癇的臨床療效有待大規(guī)模臨床研究予以驗(yàn)證補(bǔ)充。

2.6 心理治療 由于癲癇發(fā)作的誘因較多，其中包括過度的精神緊張、焦慮等，即使皮質(zhì)醇對(duì)顳葉癲癇患者記憶能力有一定影響，但是并不能完全解釋為抑郁癥與顳葉內(nèi)側(cè)功能障礙間的關(guān)聯(lián)性，從而反映出這些變量的復(fù)雜性和多因素的關(guān)聯(lián)。新近通過對(duì)難治性顳葉癲癇患者深夜唾液中皮質(zhì)醇含量和抑郁癥之間關(guān)聯(lián)性的前瞻性臨床研究結(jié)果驗(yàn)證，記憶性能、腦部結(jié)構(gòu)完整性與抑郁癥間存在一定關(guān)聯(lián)［27］。由此可知，對(duì)于兒童難治性癲癇可以通過給予心理咨詢、安慰、疏導(dǎo)以及精神放松等心理治療可以有效減少癲癇發(fā)作頻次。

3 小結(jié)

目前臨床治療兒童難治性癲癇方案眾多，主要包括手術(shù)治療、物理治療、藥物治療、心理治療等。但是，如何正確評(píng)估難治性癲癇兒童機(jī)體狀況及病情嚴(yán)重程度，從而選擇療效佳且不良反應(yīng)小的最佳治療方案，是臨床亟待解決的問題。因?yàn)樵摬≡\治精細(xì)且復(fù)雜，加之明確診斷仍依賴于人們對(duì)難治性癲癇的正確、充分認(rèn)知及識(shí)別。雖然，目前難治性癲癇診療已取得一定積極成果，但是仍有部分藥物及手術(shù)治療的安全性及遠(yuǎn)期療效需要大量大規(guī)模、多中心臨床研究予以驗(yàn)證補(bǔ)充，通過大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累以及臨床研究成果的驗(yàn)證。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷改革、發(fā)展，人們對(duì)癲癇病理機(jī)制的正確、深入認(rèn)知，相信難治性癲癇臨床診治會(huì)得到進(jìn)一步完善。

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