微小核糖核酸在心肌梗死后的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張 蕓，鴻嘎魯，席建軍

微小核糖核酸(microRNAs，miRNAs)是一類基因編碼長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈核糖核酸分子，參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)。通過與目的基因翻譯結(jié)合抑制靶基因，從而調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)，調(diào)節(jié)生理穩(wěn)態(tài)，并參與包括心臟病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病等多種疾病的發(fā)生和調(diào)節(jié)。目前miRNAs已成為分子生物學(xué)研究熱點(diǎn)，通過對(duì)13個(gè)物種的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)14 197種 miRNAs前體，可修飾成熟 miRNAs的15 632種。隨著miRNAs與缺血性心肌病的關(guān)系研究逐漸深入，作為一種常見的缺血性心臟病，心肌梗死后miRNA與心肌損傷、心肌保護(hù)及修復(fù)的作用及其機(jī)制成為研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNAs的生物形成和功能

miRNA是一種內(nèi)源性非編碼RNA，長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸，通過識(shí)別靶向mRNA通過與特定信使核糖核酸(mRNA)結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯過程，參與多種重要的生物進(jìn)程［1］。初級(jí)miRNAs一般長(zhǎng)度約為1000個(gè)核苷酸，在基因組中RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄出來，在Drosha-DGCR8復(fù)合體的作用下被切割成60～70個(gè)核苷酸的單鏈miRNAs前體。隨后被Dicer樣內(nèi)切酶切割形成18～25個(gè)核苷酸的雙鏈miRNA，即成熟miRNAs。成熟的miRNAs通過與靶 mRNA 3＇UTR的堿基配對(duì)阻抑翻譯。配對(duì)部分互補(bǔ)僅導(dǎo)致阻抑翻譯而不影響其穩(wěn)定性，但如果完全互補(bǔ)，mRNA則可被類似小干擾 RNA的機(jī)制所降解［2］。另有研究發(fā)現(xiàn)也有miRNAs結(jié)合位點(diǎn)在5＇UTR，但尚不清楚其具體調(diào)控機(jī)制［3］。由于miRNAs廣泛參與個(gè)體發(fā)育的調(diào)控、細(xì)胞分化和組織發(fā)育以及基因調(diào)控，且存在同一個(gè)miRNAs調(diào)控多個(gè)靶基因，和同個(gè)靶基因受多個(gè)miRNA調(diào)控的情況，因此目前只有少數(shù)miRNAs的功能被初步闡明。以往研究表明，miRNAs廣泛參與生長(zhǎng)發(fā)育、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖與凋亡、造血器官形成等生物學(xué)過程。最近另有研究證實(shí)，miRNAs不但參與心臟發(fā)育、心臟機(jī)械重構(gòu)和心臟電重構(gòu)等過程，并在調(diào)節(jié)血管重構(gòu)方面發(fā)揮重要作用，參與多種心血管疾病的病理過程［4-5］。

2 miRNAs與心肌梗死后心肌纖維化和心肌重構(gòu)

心肌梗死發(fā)生后，由于冠狀動(dòng)脈閉塞，出現(xiàn)心肌細(xì)胞損傷壞死，不同區(qū)域的心肌細(xì)胞廣泛出現(xiàn)細(xì)胞肥大、細(xì)胞凋亡及纖維化，這一過程是動(dòng)態(tài)變化的。單次或多次心肌梗死導(dǎo)致的心臟收縮功能降低和負(fù)性重構(gòu)等情況，最終將導(dǎo)致心力衰竭。細(xì)胞外基質(zhì)纖維化在此過程中是一個(gè)主要的決定因素。同時(shí)纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維母細(xì)胞并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，加速了細(xì)胞外基質(zhì)纖維化的進(jìn)程。細(xì)胞外基質(zhì)纖維化主要導(dǎo)致心肌舒張功能下降同時(shí)心肌僵硬度增加，并且對(duì)心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，進(jìn)而誘發(fā)心律失常。已發(fā)現(xiàn)多種miRNA在心肌細(xì)胞纖維化過程中發(fā)揮著不同的作用。目前研究顯示，miRNA-34a在心肌纖維化過程中起著至關(guān)重要的作用，為心肌纖維化的預(yù)防和治療提供新的研究方向［6］。Wang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型冠心病發(fā)病12 h內(nèi)的急性心肌梗死患者，血漿miRNA-208a含量顯著升高。提示miRNA-208存在于心肌組織的同時(shí)會(huì)在特定條件下釋放入血，使之有望成為早期反映心肌損傷纖維化的重要指標(biāo)。Melo等［8］研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死邊緣帶 miRNA-21、miRNA-214和 miRNA-223表達(dá)增加，同時(shí)miRNA-29b與miRNA-143表達(dá)減弱。研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間質(zhì)纖維組織中miRNA-21表達(dá)也明顯增加，同時(shí)抑制miRNA-21的表達(dá)可顯著抑制心肌間質(zhì)纖維化，改善心功能。另有研究顯示，心肌成纖維細(xì)胞miRNA-21作用的直接靶點(diǎn)是同源性磷酸酶張力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)［9］，在應(yīng)答各種形式心臟張力的試驗(yàn)中，miRNA-21是上調(diào)最明顯的 miRNAs［10］。有研究顯示，在大鼠心肌梗死區(qū)域miRNA-29表達(dá)被嚴(yán)重抑制，miRNA-29家族主要集中于心肌成纖維細(xì)胞，編碼包括多重膠、原纖維素、彈性蛋白的多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，參與心肌纖維化過程［8］。因此，上調(diào)miRNA-29或許可以為治療心肌梗死提供新的方法。

心肌梗死后心肌組織愈合過程中，心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和纖維化發(fā)生在不同區(qū)域，同時(shí)累及心肌外膠原組織和血管床，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)，這一過程是動(dòng)態(tài)變化的，多種miRNA發(fā)揮著不同的作用［7］。在心肌重構(gòu)過程中miRNA-21和miRNA-29同樣發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Duan等［11］研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死發(fā)生后在梗死區(qū)的心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)miRNA-21表達(dá)增高，且證實(shí)miRNA-21的靶基因定位于磷酸酶與張力蛋白同源物。miRNA-21通過下調(diào)PTEN基因使基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)增加，從而參與心肌重構(gòu)［12］。研究同時(shí)顯示上調(diào)miRNA-29的表達(dá)可作為防止心肌纖維化、改善心肌重構(gòu)的治療手段。Bostjancic等［13］通過對(duì)比心肌梗死患者和健康人研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-133a/b在心肌梗死患者的梗死區(qū)及梗死邊緣區(qū)表達(dá)均下調(diào)，同時(shí)對(duì)比梗死邊緣區(qū)、梗死組織和健康心肌內(nèi)的miRNA-1發(fā)現(xiàn)，miRNA-1在梗死邊緣區(qū)的表達(dá)顯著上調(diào)，這兩種miRNAs表達(dá)失衡影響心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的同時(shí)也對(duì)心臟的電重構(gòu)產(chǎn)生影響，增加心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，miRNA-15b、miRNA-199、miRNA-214、miRNA-150 也參與了心肌重構(gòu)的過程。

3 miRNAs與心肌損傷及保護(hù)

在心肌梗死后心肌損傷及心肌保護(hù)的過程中，有多種miRNA通過不同途徑參與其中。其功能和作用機(jī)制已成為目前的研究熱點(diǎn)。有研究證實(shí)，在缺血再灌注動(dòng)物模型中，miRNA-320作用于熱休克蛋白，miRNA-320的高表達(dá)可以下調(diào)其靶基因熱休克蛋白20表達(dá)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和凋亡數(shù)量增加，擴(kuò)大了心肌梗死范圍［14］。同時(shí)證實(shí)，心肌在缺血再灌注損傷后，miRNA-320下調(diào)也是心肌細(xì)胞的一種重要的內(nèi)源性自我保護(hù)機(jī)制。Shan等［15］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后心肌細(xì)胞內(nèi)miRNA-1和miRNA-206表達(dá)顯著上調(diào)，從而抑制了靶基因類胰島素生長(zhǎng)因子1的表達(dá)，同時(shí)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活性增加，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。另有研究顯示，心肌梗死患者血漿中miRNA-1的表達(dá)濃度可作為早期急性心肌梗死的診斷指標(biāo)［16］。

在心肌梗死后的心肌保護(hù)過程中，miRNA主要通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和促血管生長(zhǎng)因子的功能參與心肌保護(hù)修復(fù)過程。目前有多項(xiàng)研究關(guān)注于miRNA-21對(duì)心肌保護(hù)作用。有研究顯示，在缺血預(yù)適應(yīng)中誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)miRNA-21對(duì)心肌的保護(hù)作用同缺血預(yù)適應(yīng)延遲的心肌保護(hù)作用相似［17］。另外缺血預(yù)適應(yīng)使miRNA-21的表達(dá)顯著上調(diào)，使靶基因程序性細(xì)胞死亡因子4下調(diào)，抑制轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1，從而抑制心肌凋亡。也有研究結(jié)果表明，miRNA-150作為炎性細(xì)胞因子而產(chǎn)生，同時(shí)起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，在抗急性心肌損傷過程中起保護(hù)作用［18］。

4 miRNAs與血管形成

心肌梗死后的側(cè)支循環(huán)建立是對(duì)抗心肌缺血的主要機(jī)制之一。側(cè)支血管包括成熟的側(cè)支血管和新發(fā)微血管兩種。成熟的側(cè)支血管源于先前基本通路的成熟與擴(kuò)大，新發(fā)微血管為新生血管。miRNA可通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和促血管生長(zhǎng)因子的功能參與新血管的形成，修復(fù)局部缺血組織［19］。通過心肌梗死大鼠模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-126通過和靶基因Spred-1結(jié)合，抑制其蛋白表達(dá)，從而使促細(xì)胞分裂原活化蛋激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游產(chǎn)物內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管的形成和維持血管完整性［20-21］。另有研究顯示，通過抑制miRNA-92a的表達(dá)，心肌梗死后的血管數(shù)量可以顯著增加，梗死范圍縮小，改善左心室收縮和舒張功能［22］。臨床資料顯示，冠心病患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞中miRNA-221/222表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，miRNA-221/222的表達(dá)和內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，此研究提示miRNA-221/222可能參與調(diào)節(jié)冠心病患者血管內(nèi)皮損傷與血管新生的過程［23］。此外也有體外研究顯示，miRNA-92a、miRNA-27b、miRNA-130 等也參與了調(diào)控血管再生［22］。在心肌梗死后miRNA在體內(nèi)和病理生理狀態(tài)在缺血性心肌損傷、心肌保護(hù)修復(fù)方面的作用及機(jī)制仍有待更深入研究。

5 miRNAs與介入治療后血管再狹窄

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)目前已成為治療包括心肌梗死在內(nèi)的缺血性心肌病的主要措施之一。但是，介入治療后再狹窄等諸多問題仍未得到徹底解決。就目前的治療手段而言，單純球囊擴(kuò)張術(shù)或支架置入手術(shù)，均可能對(duì)血管壁造成不同程度的損傷，同時(shí)被擴(kuò)張血管的中層平滑肌彈性回縮遷移至內(nèi)膜，并分裂增殖導(dǎo)致內(nèi)膜增生，這都成為再狹窄發(fā)生的重要原因。在探討miRNAs與血管損傷關(guān)系的研究中，通過大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型，在損傷部位檢測(cè)出多種miRNAs表達(dá)失調(diào)，其中miRNA-21呈過表達(dá)，同時(shí)通過反義寡核苷酸介導(dǎo)miRNA-21缺失，可抑制血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖，減少新生內(nèi)膜增生［24］。在心肌缺血再灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-21的抑制因子2＇Ome-miRNA-21具有減少其分裂增殖并促進(jìn)其凋亡的作用［25］。另有研究提示，miRNA-21作用的靶基因是抑癌基因PTEN與癌基因Bcl-2，miRNA-21過表達(dá)在降低PTEN表達(dá)的同時(shí)增加Bcl-2的表達(dá)，兩者的表達(dá)失衡可增加介入治療后再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［26］。

6 miRNAs與心肌梗死的診斷及治療

目前有獨(dú)立的試驗(yàn)研究表明，急性心肌梗死患者血清中 miRNA-208b、miRNA-499及 miRNA-1含量均比健康人群顯著升高［27］，進(jìn)一步證明了心肌梗死患者外周血中miRNA含量與并發(fā)疾病、年齡、性別、體重指數(shù)、腎功能、收縮期血壓均無關(guān)?；谝陨涎芯浚紤]到miRNA在外周血中含量豐富，容易檢測(cè)，且表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定等特點(diǎn)，同時(shí)易被患者接受、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)及特異性強(qiáng)。具備疾病診斷標(biāo)志物的特征，因此檢測(cè)外周血中miRNA或許可以成為臨床診斷急性心肌梗死的分子手段。

目前心肌再生治療成為心肌梗死終末期心力衰竭患者保持心臟功能與改善預(yù)后的理想選擇。已有研究提示，應(yīng)用干細(xì)胞移植的方式可以促進(jìn)心肌再生，顯著改善心肌梗死終末期心力衰竭患者的心功能與臨床預(yù)后［28-29］。miRNAs在調(diào)節(jié)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化增殖的過程中確實(shí)起到一定的作用。Ivey等［30］研究顯示，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，在由多功能胚胎干細(xì)胞發(fā)育成的胚胎心肌細(xì)胞中miRNA-1與miRNA-133呈現(xiàn)高表達(dá)，miRNA-1通過下調(diào)結(jié)點(diǎn)配體Dll-1的作用，實(shí)現(xiàn)抑制干細(xì)胞向內(nèi)胚層與外胚層分化，從而增加中胚層基因的表達(dá)。另有研究亦顯示，在小鼠胚胎干細(xì)胞自發(fā)分化中miRNA-1與miRNA-133表達(dá)增加，兩者的過表達(dá)可誘導(dǎo)心臟特異性基因NKx2．5 的表達(dá)，參與心肌再生［31］。Sluijter等［32］研究提示，miRNA-1與miRNA-499可能通過抑制組蛋白脫乙?；?與Sox6實(shí)現(xiàn)在體外培養(yǎng)胎兒心肌祖細(xì)胞的過程中使之能有效的向心肌細(xì)胞分化。同時(shí)在分化的心肌細(xì)胞中miRNA-1與miRNA-499表達(dá)明顯上調(diào)。通過瞬間轉(zhuǎn)染miRNA-1和miRNA-499至胎兒心肌祖細(xì)胞，可使其分化率分別增加25%和15%。目前人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都顯示miRNAs在干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化增殖的過程中確實(shí)起到一定的調(diào)節(jié)作用。這也為以miRNAs為基礎(chǔ)的治療方法的進(jìn)一步研究提供了依據(jù)，使之有望成為促進(jìn)心肌再生，改善包括心肌梗死在內(nèi)的缺血性心肌病患者預(yù)后的一項(xiàng)新舉措。

總之，miRNAs廣泛參與了心肌梗死后一系列的病理生理過程，miRNAs也逐漸成為心血管研究中新的治療靶點(diǎn)。作為基因藥物發(fā)展的方向，目前尚有很多需要解決的理論和技術(shù)問題，如通過分子生物學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)并合成調(diào)節(jié)miRNAs表達(dá)的特殊分子，并準(zhǔn)確的送至靶點(diǎn)，同時(shí)找到合適的治療劑量，且避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)等。雖然目前許多miRNAs的靶分子尚不清楚，很多異常表達(dá)的miRNAs的作用機(jī)制也尚未可知，但隨著研究的逐步深入，可以期待未來miRNAs的靶向治療將在治療包括心肌梗死在內(nèi)的多種心血管疾病中發(fā)揮更大作用。

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