進展期胃癌患者D2根治手術(shù)后S-1單藥或聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案的療效對比研究

李定云，張 濤，凌亞非，賴家駿，翁偉明，胡志偉，李治國

（粵北人民醫(yī)院胃腸外科，廣東 韶關(guān) 512026）

進展期胃癌患者D2根治手術(shù)后S-1單藥或聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案的療效對比研究

李定云，張 濤，凌亞非，賴家駿，翁偉明，胡志偉，李治國

（粵北人民醫(yī)院胃腸外科，廣東 韶關(guān) 512026）

目的 研究國產(chǎn)替吉奧膠囊(S-1)單藥與聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案在進展期胃癌患者D2根治手術(shù)后的療效和安全性。方法選擇D2根治手術(shù)后進展期胃癌患者100例，采用隱匿數(shù)字隨機法分為兩組，每組50例，A組給予S-1單藥化療；B組患者給予S-1聯(lián)合奧沙利鉑化療，記錄化療期間毒副反應(yīng)，所有患者隨訪3～36個月，記錄患者1年、2年、3年總生存率、無復(fù)發(fā)生存率。結(jié)果A組1年、2年、3年生存率分別為100.00%、100.00%、83.67%，無瘤生存率分別為100.00%、81.63%、67.35%，B組三年總生存率分別為100.00%、100.00%、95.83%，無瘤生存率分別為100.00%、91.67%、81.25%，兩組1年、2年總生存率與1年無瘤生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但B組3年總生存率，2年、3年無瘤生存率明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。A組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為32.65%，明顯低于B組，B組消化道毒副反應(yīng)、血液學(xué)毒性發(fā)生率高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論兩種輔助化療方案均可延長進展期胃癌患者術(shù)后無瘤生存期和總生存期，聯(lián)合治療效果更佳，但也會增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，因此在方案的選擇上應(yīng)根據(jù)患者的耐受性加以選擇。

進展期胃癌；D2根治術(shù)；替吉奧膠囊；奧沙利鉑；化療；比較

東北亞地區(qū)是全世界胃癌最高發(fā)的地區(qū)之一[1]。近年來，隨著環(huán)境污染、食品污染日益嚴重，我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率在不斷攀升，胃癌作為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性疾病之一，臨床檢出率也在逐年增加[2]。目前，手術(shù)是胃癌治療的主要有效手段，但術(shù)后觀察結(jié)果顯示，有近一半的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，D2根治術(shù)雖然擴大了淋巴結(jié)清掃范圍，減少了進展期胃癌患者術(shù)后腫瘤相關(guān)死亡的發(fā)生，但進展期胃癌患者的5年生存率仍維持在較低的水平，與日本等醫(yī)學(xué)發(fā)達國家比較仍存在較大差距[3]。為了減少患者腫瘤相關(guān)死亡的發(fā)生，延長無瘤生存期和總生存期，術(shù)后的輔助化療是其有效手段之一。本研究比較了國產(chǎn)S-1單藥與聯(lián)合奧沙利鉑兩種輔助化療的療效，為進展期胃癌術(shù)后的治療提供參考，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年8月至2011年8月D2根治手術(shù)后進展期胃癌患者100例，男性63例，女性37例，年齡31～64歲，平均(42.3±11.3)歲；預(yù)計研究時間為24個月。按日本胃癌研究會TNM分期[4]，其中Ⅱ期38例，Ⅲa期42例，Ⅲb期20例；根治性全胃切除32例，根治性胃大部切除68例，清掃淋巴結(jié)17～23枚，平均(20.3±3.3)枚，術(shù)后病理學(xué)診斷均為R0切除。采用隱匿數(shù)字隨機法分為兩組，每組50例，A組給予S-1單藥化療；B組患者給予S-1聯(lián)合奧沙利鉑化療。兩組患者在年齡、性別、TNM分期、手術(shù)類型、切除范圍、淋巴結(jié)清掃個數(shù)等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 本次研究經(jīng)院倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書后實施。納入標準：①年齡18～70歲，經(jīng)病理組織學(xué)證實的Ⅱ期、Ⅲ期進展期胃癌患者，ECOG評分0～2分；②符合腹腔鏡胃癌適應(yīng)證和禁忌證，均行腹腔鏡胃癌根治術(shù)；③血流動力學(xué)指標正常；白細胞(WBC)＞4.0×109/L，血小板＞100×109/L，膽紅素＜1.5倍正常參考值上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶肌酐＜2.5倍正常參考值上限；④心臟功能良好；⑤無不可控制的良性疾病如肺部、腎臟、肝臟、感染等。排除標準：①半年內(nèi)有心腦血管意外發(fā)作患者；②不可控制的高血壓、冠心病患者，對本次研究藥物過敏，妊娠或哺乳期及研究期間有生育要求者；③伴腹膜、肝臟或遠處轉(zhuǎn)移患者；④細胞學(xué)檢查腹水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞患者；⑤治療前及治療過程中參加其他研究項目的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 A組給藥方法 S-1(魯南制藥集團山東新時代藥業(yè)有限公司)40～60 mg，2次/d，第1～14天連續(xù)給藥；3周為1個周期，至術(shù)后1年，共16個周期。研究過程中根據(jù)不良反應(yīng)事件發(fā)生的等級進行適量的調(diào)整，Ⅰ級毒性反應(yīng)無需減量或中止，Ⅱ～Ⅳ級毒性反應(yīng)則按標準進行減量或終止治療，本組患者中1例因毒副反應(yīng)不能耐受于第5周期中止治療。

1.3.2 B組給藥方法 奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)100 mg/m2靜脈滴注第1天給藥；S-1 40～60 mg2次/d，第1～14天連續(xù)給藥；3周為一個周期，共6個周期。聯(lián)合化療結(jié)束后以S-1單藥40～60 mg，2次/d，第1～14天連續(xù)給藥，維持治療至術(shù)1年，共10個周期，毒副反應(yīng)處理同A組，本組患者中2例因毒副反應(yīng)不能耐受分別于第3、4周期中止治療。

1.4 觀察指標 本研究的腫瘤療效評估為終點事件的發(fā)生(包括腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移/死亡)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷以影像學(xué)檢查(CT、MRI、PET-CT、X-Ray、B超)、內(nèi)鏡檢查和/或組織學(xué)、細胞學(xué)的客觀證據(jù)。治療過程中毒副反應(yīng)根據(jù)NCI毒性分級標準進行評價[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，用Logistic回歸分析對總生存率及無復(fù)發(fā)生存率進行探索性分析，變量用Kaplan-Meier方法進行估計，提供中位事件發(fā)生時間和可信區(qū)間，計算中位時間的95%雙側(cè)可信區(qū)間(CI)，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析，以χ2檢驗各研究的異質(zhì)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組胃癌患者生存期比較 兩組1年、2年總生存率與1年無瘤生存率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但B組3年總生存率明顯高于A組，2年、3年無瘤生存率明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)顯著性檢驗顯示結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。異質(zhì)性檢查中沒有異質(zhì)性(P＞0.05)，95%CI在可信區(qū)間，見表1～4。

表1 兩組胃癌患者1年、2年、3年總生存情況比較[例（%）]

表2 總生存率Logistic回歸分析

表3 兩組胃癌患者1年、2年、3年無瘤生存情況比較[例（%）]

表4 無瘤生存率Logistic回歸分析

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較 A組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移16例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為32.65%；B組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移9例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為50.00%；差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 4.9132，P＜0.05)，見表5。

表5 兩組胃癌患者3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較[例（%）]

2.3 毒副反應(yīng)比較 B組消化道毒副反應(yīng)、血液學(xué)毒性發(fā)生率均高于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組胃癌患者主要毒副反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

進展期胃癌是指癌組織已侵胃壁肌層、漿膜層，與病灶大小、是否伴轉(zhuǎn)移無關(guān)[6]。D2根治手術(shù)是進展期胃癌中國版指南推薦的手術(shù)治療NCCN的標準術(shù)式[7]，也是患者獲得治愈的唯一途徑。但從術(shù)后患者的遠期療效觀察顯示，日本在2009年胃癌根治性切除率為91.9%，患者5年生存率達到50%。而在我國，胃癌患者根治術(shù)后5年生存率僅為30%，與日本相比還存在較大的差距。原因之一是我國的醫(yī)療技術(shù)水平還落后于日本等國家，另一個主要原因是我國胃癌患者在明確診斷時，約90%為進展期，其中Ⅲb、Ⅲc、Ⅳ期患者所占比例超過50%，而在日本，胃癌患者就診早，Ⅰ期胃癌居多。同時由于我國目前缺乏有效的胃癌根治術(shù)后控制轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的治療措施，因此，部分進展期胃癌患者，特別是Ⅲb分期以上的患者，術(shù)中雖然達到R0切除，其遠期療效仍不樂觀，5年生存率一直未得到明顯的提高。

目前我國胃癌學(xué)者已經(jīng)基本達成共識，大多數(shù)進展期胃癌患者靠根治手術(shù)無法達到生物學(xué)意義上的根治[8]。因此，在提高診斷水平、提高早期診斷率的基礎(chǔ)上，探討進一步提高進展期胃癌患者的遠期療效的治療方法對患者具有重要意義。近年來聯(lián)合治療方法不斷應(yīng)用于腫瘤的治療中對延長患者的生存期有一定的作用。S-1是一種新型口服復(fù)合抗腫瘤藥物，是以替加氟為主體，與吉美嘧啶、奧替拉西鉀按(1：0.4：1)mol比值組成的[9]。藥理作用是阻止氟尿嘧啶活化物降解，特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，具有半衰期長、抗腫瘤活性強、胃腸道反應(yīng)小、口服給藥方便等優(yōu)點。但進口S-1費用較高，國內(nèi)能承受S-1治療費用的患者較少。國產(chǎn)S-1在國內(nèi)首先由魯南制藥集團山東新時代藥業(yè)有限公司研發(fā)上市，并進行了相關(guān)二期臨床試驗，取得了較好的效果。陳穎等[10]選擇30例局部進展期胃癌患者，于術(shù)前應(yīng)用國產(chǎn)S-1輔助化療，并與同期單純手術(shù)治療的患者進行對照結(jié)果顯示，化療組一年生存率達明顯高于對照組，提示國產(chǎn)S-1輔助化療可提高近期療效。本研究對100例患者進行了對照研究，將國產(chǎn)S-1單藥聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案應(yīng)用于進展期胃癌患者D2根治術(shù)后，聯(lián)合化療旨在發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，進一步延長生存期，從應(yīng)用效果顯示，兩組3年總生存率達83.67%和95.83%，高于國內(nèi)平均水平，無瘤生存率分別為67.35%、81.25%，提示聯(lián)合輔助化療是進展期胃癌患者根治術(shù)后的有效手段。但副反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合化療較單藥化療會增加消化道毒副反應(yīng)、血液學(xué)毒性的發(fā)生率，因此，在術(shù)后化療方案的選擇上應(yīng)視患者耐受情況而定。

隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，聯(lián)合治療已逐漸成為慢性疾病治療的發(fā)展方向，積極研究和改進胃癌綜合治療方法，發(fā)揮各種治療手段的優(yōu)勢使眾多患者獲益是醫(yī)療工作者追求的目標。國產(chǎn)S-1價格優(yōu)惠，而且是醫(yī)保藥物，術(shù)后1年的治療費用能為我國大多數(shù)居民所能承擔，同時本研究結(jié)果中總生存率和無瘤生存率均經(jīng)異質(zhì)性檢查無異質(zhì)性，提示兩組在臨床試驗中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示S-1用于進展期胃癌術(shù)后輔助化療在臨床上值得推廣應(yīng)用。但因本研究只局限于單中心報道，入組對象尚有限，且術(shù)后隨訪時間較短，S-1單藥或聯(lián)合奧沙利柏治療進展期胃癌遠期療效尚有待于更大樣本的多中心隨機對照研究進一步明確。

[1]樊翠珍,初玉平,戴 紅,等.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌的對比研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志, 2011,16(8):725-727.

[2]馬晴晴,曲顏麗,唐 勇.替吉奧或奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療進展期胃癌的臨床分析[J].中國腫瘤臨床,2014,41(3): 200-203.

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Comparative study of curative effect of S-1 monotherapy or S-1 and oxaliplatin combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation.

LI Ding-yun,ZHANG Tao,LING Ya-fei,LAI Jia-jun,WENG Wei-ming,HU Zhi-wei,LI Zhi-guo.
Department of Gastrointestinal Surgery,Yuebei People's Hospital, Shaoguan 512026,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy and safety of S-1 monotherapy or S-1 and oxaliplatin combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation.MethodsOne hundred patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation were selected and randomly divided into two groups, with 50 cases in each group.Group A received S-1 monotherapy,while group B was treated by S-1 combined with oxaliplatin chemotherapy.The adverse reactions of chemotherapy period were recorded.All patients were followed up for 3～36 months.The 1-year,2-year and 3-year overall survival rates were recorded,as well as the recurrence free survival rate.ResultsThe 1-year,2-year and 3-year overall survival rates were 100.00%,100.00%,83.67%in group A and 100.00%,100.00%,95.83%in group B,respectively.Tumor-free survival rates were 100.00%,81.63%, 67.35%in group A and 100.00%,91.67%,81.25%in group B.The two groups showed no statistically significant difference in 1-and 2-year overall survival rates,1-year tumor-free survival rate(P＞0.05),but the 3-year overall survival rate,2-and 3-year tumor-free survival rate in group B were significantly higher than those in group A(P＜0.05).The 3-year recurrence/transfer rate was 32.65%in group A,significantly lower than that of group B.The incidence of gastrointestinal toxicity,hematologic toxicity in group B were significantly higher than those in group A(P＜0.05).ConclusionThe two therapies can both prolong the tumor-free survival and overall survival for patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation.The combined treatment has better efficacy but results in higher adverse reactions rate.Therefore,the therapies should be selected based on the tolerance of patients.

Advanced gastric cancer;D2 radical operation;S-1;Oxaliplatin;Chemotherapy;Comparison

R735.2

A

1003—6350（2015）06—0812—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0291

2014-09-21)

2012年韶關(guān)市醫(yī)藥衛(wèi)生科研計劃項目（編號：Y12147）

李定云。E-mail：ldy152138@163.com