早期食管癌內(nèi)鏡下手術(shù)后接受食管切除的比較分析

張杰 陳海泉，3 相加慶 張亞偉 黃洋樂(lè) 陳蘇峰 王勝飛王瑞 James Luketich

早期食管癌內(nèi)鏡下手術(shù)后接受食管切除的比較分析

張杰1，2陳海泉1，2，3相加慶1，2張亞偉1，2黃洋樂(lè)1，2陳蘇峰1，2王勝飛1，2王瑞1，2James Luketich4

目的 探討早期食管癌患者行內(nèi)鏡下切除術(shù)(ER)后是否需要二次行食管癌根治術(shù)的影響因素。方法 選擇2011年6月至2014年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科收治的經(jīng)ER手術(shù)治療的早期食管癌患者，根據(jù)是否繼續(xù)行食管癌根治術(shù)分組并隨訪，對(duì)食管癌根治術(shù)后未見(jiàn)癌殘留的病例進(jìn)行包括浸潤(rùn)深度(T分期)、病灶長(zhǎng)度(＜3 cm或≥3 cm)、病灶位置(上、中、下段)、分化程度以及有無(wú)淋巴管脈管侵犯的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 共有88例患者術(shù)前檢查和分期提示為早期食管癌患者接受ER術(shù)，再次行食管癌根治術(shù)有22例(25．0%)，其中7例(31．8%)最終病理未見(jiàn)腫瘤殘留。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示:ER病灶浸潤(rùn)深度(T0-1a期或T1b期以上)對(duì)于是否需行二次根治術(shù)具有預(yù)測(cè)作用(χ2=8．56，P=0．005)，而病灶長(zhǎng)度、位置、分化程度以及有無(wú)淋巴管脈管侵犯未見(jiàn)明顯影響(χ2=1．89，P=0．361;χ2=3．01，P=0．165;χ2=3．85，P=0．121;χ2=1．02，P=1．000)。結(jié)論根據(jù)ER術(shù)后的病理結(jié)果:T0-1a且切緣為陰性的患者，食管切除多能避免;而T1a以上，特別是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)中黏膜下注射亞甲藍(lán)抬舉不滿意或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)圈套不滿意者，推薦行食管癌根治術(shù)。對(duì)于賁門處的早期癌，ER手術(shù)的選擇要慎重。

內(nèi)鏡下手術(shù); 早期食管癌; 食管癌根治術(shù)

內(nèi)鏡治療技術(shù)近十年來(lái)發(fā)展迅速［1］。在我國(guó)，食管內(nèi)鏡下切除術(shù)(endoscopic resection，ER)包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，多由消化內(nèi)科醫(yī)師或內(nèi)鏡室醫(yī)師開(kāi)展，如出現(xiàn)穿孔等并發(fā)癥，則需要胸外科醫(yī)師參與。而在西方國(guó)家，這一技術(shù)多由胸外科醫(yī)師開(kāi)展。ER由胸外科醫(yī)師開(kāi)展具有以下優(yōu)勢(shì):第一，對(duì)于已經(jīng)明確診斷為食管惡性腫瘤的患者，胸外科醫(yī)師熟悉食管切除術(shù)和內(nèi)鏡治療兩者的優(yōu)缺點(diǎn)，能夠根據(jù)患者的具體情況(如腫瘤的大小、位置、浸潤(rùn)深度，以及患者的一般情況和主觀意愿等)，選擇個(gè)體化符合腫瘤治療原則的治療方案，嚴(yán)格把握內(nèi)鏡下治療的指證［2］;第二，對(duì)于臨床上高度懷疑食管癌的患者，但普通消化內(nèi)鏡檢查由于活檢大小的束縛不能提供明確病理學(xué)證據(jù)的，胸外科醫(yī)師可通過(guò)EMR取得大塊組織明確病理，從而可以行食管癌根治術(shù)或放療和化療，如術(shù)中冰凍能夠明確，還可以選擇一期手術(shù)［3］;第三，最為重要的是，若分期發(fā)現(xiàn)腫瘤是T1b期以上，或一旦內(nèi)鏡治療術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)食管穿孔或消化道瘺，外科醫(yī)師可以及時(shí)更改治療策略，進(jìn)行外科干預(yù)［4］。

胸外科醫(yī)師同時(shí)開(kāi)展ER和食管切除，具有“頭對(duì)頭”的比較資料，本文探討ER術(shù)根治早期食管惡性腫瘤的可能性，分析哪些患者可以避免食管切除，并尋找必要行二次食管根治術(shù)的相關(guān)因素。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2011年6月至2014年3月，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科收治的食管早期病變患者，術(shù)前檢查和分期采用的手段包括消化內(nèi)鏡檢查并活檢、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、胸部CT、超聲和食管造影等?；颊咝g(shù)前均行常規(guī)消化內(nèi)鏡檢查并活檢，若為外院消化內(nèi)鏡活檢病理切片，則均要求至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科行病理會(huì)診，以會(huì)診報(bào)告為最終消化內(nèi)鏡活檢病理報(bào)告。隨訪采用電話、門診復(fù)查等方式進(jìn)行，隨訪時(shí)間截止至2014年7月。隨訪采用胸部CT、超聲和胃鏡，內(nèi)容包括ER術(shù)后復(fù)發(fā)的情況、接受進(jìn)一步治療的情況(是否接受二次食管癌根治術(shù))等。

二、ER手術(shù)

ER手術(shù)包括新型EMR和ESD，本研究使用Olympus 180型號(hào)的高清內(nèi)鏡和窄帶成像術(shù)(narrow band imaging，NBI)。新型EMR使用新型多環(huán)黏膜切除器 DT-6(Duette Multiband Mucosectomy kit，Cook Medical，Bloomington，IN)，需重疊切除，以保證切除的完整性。ESD使用T型刀或VS刀，愛(ài)爾博海博刀系統(tǒng)，內(nèi)鏡下專用切割模式即內(nèi)鏡下電切/電凝(ENDO CUT IQ)［5-6］。切除病灶前，先用NBI觀察病灶，在ER手術(shù)的創(chuàng)面上做上下內(nèi)外活檢作為外周切緣，當(dāng)標(biāo)本和創(chuàng)面切緣均為陰性時(shí)定義為R0切除。內(nèi)鏡切除標(biāo)本至少需要兩名不同的病理科醫(yī)師(其中一位為專科病理醫(yī)師)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，內(nèi)容包括浸潤(rùn)深度、分化程度、有無(wú)淋巴管脈管侵犯等。

三、食管切除方式

食管切除的方式包括開(kāi)放Ivor-lewis兩切口兩野、左胸一切口、食管拔脫術(shù)和微創(chuàng)食管切除術(shù)，其中微創(chuàng)食管切除術(shù)又包括腹腔鏡聯(lián)合胸腔鏡下Ivor-Lewis食管癌根治術(shù)、腹腔鏡聯(lián)合胸腔鏡+左頸吻合以及Hybrid手術(shù)(單純胸腔鏡+開(kāi)腹或單純腹腔鏡+開(kāi)胸)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16．0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。分類資料包括病灶浸潤(rùn)深度(T分期)、長(zhǎng)度(＜3 cm或≥3 cm)、位置(上、中、下段)、分化程度以及有無(wú)淋巴管脈管侵犯，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、ER術(shù)后再次行食管癌根治術(shù)患者一般資料

本研究中共有88例術(shù)前檢查和分期提示為早期食管癌的患者接受了ER術(shù)，圖1為NBI觀察到的早期食管癌，與周圍病灶具有明顯分界。再次行食管癌根治術(shù)22例(25．0%)，其中7例(31．8%)最終病理未見(jiàn)腫瘤殘留。22例患者中10例選擇了腔鏡微創(chuàng)手術(shù)(圖2)，另外12例選擇了常規(guī)的開(kāi)放手術(shù)(圖3)。11例患者進(jìn)行食管癌根治術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分胸腔粘連，可能系ER手術(shù)后的反應(yīng)，用超聲刀較容易分離。平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目15枚，22例中2例(9．1%)患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最終病理結(jié)果顯示:2例為低分化，3例為中低分化，14例為中分化，3例為中高分化。有4例患者接受賁門癌根治術(shù)后都有腫瘤殘留。未發(fā)生由于ER手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥(如穿孔等)而需要切除食管的病例。

二、ER診斷為早期食管癌未行根治術(shù)患者隨訪資料

同期未行食管癌根治術(shù)的66例早期食管癌患者(包括高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和T1期患者)行ER手術(shù)(均為R0切除，切緣為陰性)后進(jìn)行隨訪(圖4，5)，有2例患者(3．0%)出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，其中1例在外院行食管切除術(shù)，另1例選擇放療，未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡病例。

三、二次食管癌根治術(shù)的影響因素

對(duì)本組研究中行二次食管癌根治術(shù)的22例患者ER病灶的浸潤(rùn)深度、長(zhǎng)度、位置、分化程度以及有無(wú)淋巴管脈管侵犯進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示: ER病灶的浸潤(rùn)深度(T0-1a或T1b以上)對(duì)于是否需行二次根治術(shù)具有預(yù)測(cè)作用(χ2=8．56，P= 0．005)，而病灶長(zhǎng)度、病灶位置、分化程度以及有無(wú)淋巴管脈管侵犯未見(jiàn)明顯影響(χ2=1．89，P= 0．361;χ2=3．01，P=0．165;χ2=3．85，P=0．121;χ2=1．02，P＞1．000，表1)。

圖1 NBI模式下觀察食管早期癌，箭頭示病灶部位呈現(xiàn)“褐色”表現(xiàn)，與周圍正常黏膜具有明顯分界，深層血管不能顯示圖2 早期食管癌患者ER術(shù)后行全腔鏡食管癌根治術(shù)。2A為胸部切口;2B為腹部切口 圖3 內(nèi)鏡下切除后早期食管癌患者接受食管癌根治術(shù)(箭頭所指為ER后的創(chuàng)面) 圖4 早期食管癌患者ESD切除后的標(biāo)本 圖5 早期食管癌患者ER切除后的創(chuàng)面，可見(jiàn)食管肌層顯露

表1 行ER術(shù)早期食管癌患者二次根治術(shù)的影響因素(例)

討論

近些年，腫瘤治療的最新理念是在注重療效的同時(shí)，更加注重患者的生存質(zhì)量。因此，各種小切口和無(wú)切口的手術(shù)越來(lái)越受到腫瘤外科醫(yī)師的青睞。隨著消化內(nèi)鏡的普及和各種染色放大內(nèi)鏡的應(yīng)用，消化道腫瘤尤其是早期癌腫瘤的發(fā)現(xiàn)迅速增多。對(duì)于食管癌前期病變、早期癌和黏膜下腫瘤，傳統(tǒng)的治療方法是外科手術(shù)切除，療效確切但手術(shù)創(chuàng)傷大，患者恢復(fù)慢、住院時(shí)間長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、術(shù)后生活質(zhì)量也大為降低。隨著內(nèi)鏡治療器械的不斷開(kāi)發(fā)和新技術(shù)的逐步開(kāi)展，近年來(lái)食管鏡下外科手術(shù)得到了飛速發(fā)展［7-9］。在美國(guó)，來(lái)自流行病學(xué)隨訪和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER)的資料顯示，T1N0食管癌的內(nèi)鏡下治療從1998年的8．1%上升到2008年的24．1%(P＜0．001)，內(nèi)鏡下治療與食管切除的5年生存率是相似的，而內(nèi)鏡下治療的癌癥相關(guān)生存率甚至高于食管切除組［10］。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科率先在國(guó)內(nèi)胸外科領(lǐng)域開(kāi)展內(nèi)鏡下切除術(shù)，胸外科醫(yī)師既能開(kāi)展內(nèi)鏡手術(shù)，也能進(jìn)行食管切除手術(shù)，在選擇治療模式時(shí)就能避免偏移，使患者利益最大化。目前已經(jīng)積累了一定數(shù)量的病例，并根據(jù)這些資料對(duì)內(nèi)鏡下切除術(shù)和食管切除術(shù)進(jìn)行“頭對(duì)頭”的比較研究。

最近Bergeron等［11］報(bào)道，與食管切除術(shù)相比較，EUS對(duì)于早期食管癌的準(zhǔn)確分期還存在明顯的缺陷與不足，敏感度與特異度都不高，準(zhǔn)確的病理分期還有賴于食管切除術(shù)。根據(jù)我們?cè)谂R床實(shí)踐中的體會(huì)，EUS對(duì)于食管癌的分期準(zhǔn)確性依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)。而本研究提示:ER手術(shù)對(duì)于高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和T1a患者的分期是準(zhǔn)確的;而對(duì)于存在危險(xiǎn)因子的內(nèi)鏡手術(shù)后患者，食管癌根治術(shù)才能達(dá)到最精確的病理分期。

本研究中，接受ER術(shù)后有22例(25．0%)患者又進(jìn)一步接受了食管癌根治術(shù)。分析其原因: (1)存在危險(xiǎn)因子，包括腫瘤長(zhǎng)度≥3 cm，分期為T1b以上，周徑超過(guò)1/2圈，分化差，有淋巴管脈管侵犯(lymphocytes vascular invasion，LVI)陽(yáng)性，四周切緣陽(yáng)性。(2)根據(jù)病灶浸潤(rùn)深度診斷分期為T1a，腫瘤長(zhǎng)徑＜3 cm，但患者強(qiáng)烈希望切除食管。(3) ER術(shù)后隨訪過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者拒絕再次行ER治療。本研究中沒(méi)有因?yàn)镋R術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥而進(jìn)行的食管切除術(shù)，說(shuō)明采用ER對(duì)術(shù)前診斷為早期食管癌的治療還是非常安全的。

早期食管癌行ER術(shù)后，有的患者由于自身?yè)?dān)心或存在高危因素，最終選擇了食管切除。對(duì)于ER術(shù)后哪些患者可以免除食管切除，我們的經(jīng)驗(yàn)是: (1)ER手術(shù)提示食管癌T分期診斷為T0-1a、切緣為陰性的患者，多不必進(jìn)行食管切除術(shù)。(2)食管癌T分期診斷為T1b以上，特別是ESD術(shù)中食管黏膜下注射亞甲藍(lán)后黏膜抬舉不滿意，或EMR圈套不滿意的患者，臨床上判斷在T1b期以上，推薦其進(jìn)行食管癌根治術(shù)。(3)賁門處的早期癌由于病變范圍較難判斷或ER手術(shù)容易出血等原因，選擇進(jìn)行ER手術(shù)時(shí)要謹(jǐn)慎，往往需要進(jìn)行食管癌根治術(shù)，以防止ER術(shù)后的腫瘤殘留。

未來(lái)，我們還要比較食管切除與非手術(shù)治療哪一種處理方式更能使ER術(shù)后提示T1b期的患者獲益。另外，近幾年，特別在美國(guó)，發(fā)現(xiàn)食管射頻消融和冷凍治療結(jié)合內(nèi)鏡下的切除獲得了比單純內(nèi)鏡下切除更好的效果，我們將進(jìn)一步研究這種聯(lián)合治療的模式是否能提高中國(guó)早期食管鱗癌患者內(nèi)鏡下手術(shù)治療的效果［12］。

1 Pech O，May A，Manner H，et al．Long-term efficacy and safety of endoscopic resection for patients with mucosal adenocarcinoma of theesophagus［J］．Gastroenterology，2014，146(3):652-660．

2 Tian J，Prasad GA，Lutzke LS，et al．Outcomes of T1b esophageal adenocarcinoma patients［J］．Gastrointest Endosc，2011，74(6): 1201-1206．

3 dTae HJ，Lee HL，Lee KN，et al．Deep biopsy via endoscopic submucosal dissection in upper gastrointestinal subepithelial tumors: a prospective study［J］．Endoscopy，2014，46(10):845-850．

4 張裔良，張杰，陳海泉，等．新型多環(huán)黏膜切除器在食管內(nèi)鏡下手術(shù)的初步應(yīng)用［J］．中國(guó)癌癥雜志，2013，(7):530-534．

5 Homma K，Otaki Y，Sugawara M，et al．Efficacy of novel SB knife Jr examined in amulticenterstudyon colorectalendoscopic submucosal dissection［J］．Dig Endosc，2012，24(s1):117-120．

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9 Lewis JJ，Rubenstein JH，Singal AG，et al．Factors associated with esophageal stricture formation after endoscopic mucosal resection for neoplastic Barrett’s esophagus［J］．Gastrointest Endosc，2011，74 (4):753-760．

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11 Bergeron EJ，Lin J，Chang AC，et al．Endoscopic ultrasound is inadequate todeterminewhich T1/T2 esophagealtumorsare candidates for endoluminal therapies［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2014，147(2):765-773．

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Comparative analysis of esophagectomy after endoscopic resection in early stage esophageal cancer

Zhang Jie1，2，Chen Haiquan1，2，3，Xiang Jiaqing1，2，Zhang Yawei1，2，Huang Yangle1，2，Chen Sufeng1，Wang Shengfei1，2，Wang Rui1，2，James Luketic43．1Department of Thoracic Surgery，Shanghai Cancer Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China;2Department of Oncology，Shanghai Medical College，Shanghai 200032，China;3Department of Thoracic Surgery，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200030，China;4Department of Cardiothoracic Surgery，University of Pittsburgh Medical Center，Pittsburgh，15213，USA

Chen Haiquan，Email:hqchen1@yahoo．com

Objective The aim of this study is to investigate the related factors indicating necessarily second esophagectomy after the treatment of endoscopic resection(ER)in early stage of esophageal cancer．Methods From June 2011 to March 2014，the data of patients with early stage esophageal cancer treated with ER were prospectively collected from the Department of Thoracic Surgery of Shanghai Cancer Hospital．Patients with or without further esophagectomy were followed up，and statistical analysis was carried out based on the factors including the depth of invasion(T grade)，the depth of invasion of ER lesion(T0-1a or beyond T1a)，the length of lesion(＜3 cm or≥3 cm)，the location of tumor(upper，middle or lower)，the degree of differentiation，and with or without lymph vascular invasion among patients without tumor residual after esophagectomy．Results Eighty-eight patients with early stage esophageal cancer indicated by preoperative examination and staging underwent ER surgery，and 22(25．0%)of them received further esophagectomy，among whom 7(31．8%)had notumor residual according to the final pathological reports．Statistical analysis showed that the invasive depth of ER lesion(T0-1a or above T1b)was a predicting factor which could indicate whether the patient need further radical surgery or not(χ2=8．56，P=0．005)，while that had no significant effect on the length of lesion，location of lesion，differentiation degree and lymphatic vessel invasion(χ2=1．89，P=0．361;χ2=3．01，P=0．165;χ2=3．85，P=0．121;χ2=1．02，P=1．000)．Conclusions Patients with lesions at stage T0-1a and negative surgical margin based on the pathological results can probably avoid esophagectomy after ER．While those beyond T1a stage，especially those with dissatisfaction about ESD mucosal protrusion after submucous injection with Methylene blue or endoscopic mucosal resection(EMR)mucosal trap，were recommended for esophagectomy．As for early stage cardia cancer，it should be very cautious when choosing to perform ER surgery．

Endoscopic resection; Early stage esophageal cancer; Esophagectomy

2015-01-13)

(本文編輯:周珠鳳)

10．3877/cma．j．issn．2095-8773．2015．01．007

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科1，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系2;200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科3;15213 美國(guó)匹茲堡大學(xué)胸心外科4

陳海泉，hqchen1@yahoo．com

張杰，陳海泉，相加慶，等．早期食管癌內(nèi)鏡下手術(shù)后接受食管切除的比較分析［J/CD］．中華胸部外科電子雜志，2015，1 (1):35-39．