新型含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物的合成及生物活性研究

趙柳英　叢菲　張雪鵬　羅喜愛　祝岱楨　馬紅偉　劉鳳　方建新　張欣　劉建兵

摘要利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接法，將芳醚結(jié)構(gòu)片段與噻唑甲酰脲拼接，設(shè)計(jì)合成了10個(gè)新型含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物. 所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、MS及元素分析確證. 生物活性測試結(jié)果表明：該類化合物具有一定的植物生長調(diào)節(jié)活性. 其中，化合物8c、8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進(jìn)作用（10 mg/L）.

關(guān)鍵詞噻唑甲酰脲； 芳醚； 合成； 生物活性

中圖分類號S4823文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號10002537（2015）01003305

Synthesis and Biological Evaluation of New Thiazoylurea

苯甲酰脲類化合物是一類昆蟲幾丁質(zhì)抑制劑[12]，由于幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁和昆蟲表皮的特有成分，不存在于植物及哺乳動(dòng)物中，該類化合物具有選擇性高、對環(huán)境友好等特點(diǎn)，苯甲酰脲類化合物的合成及生物活性研究一直是農(nóng)藥工作者的研究熱點(diǎn)之一[34]，其商品化品種有除蟲脲、滅幼脲、氟啶脲和氟鈴脲等[58]. 此外，含芳醚結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的生物活性，許多上市的農(nóng)藥品種含有芳醚結(jié)構(gòu)，如殺蟲劑二氯苯醚菊酯、溴氰菊酯、苯吡氰菊酯、氟蟲脲和吡蟲隆等[911]；殺菌劑噁醚唑、苯氧菌酯、噁唑菌酮等[1213]；除草劑禾草靈、吡氟氯禾靈、氟草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚等[1415]. 為了尋找高活性的噻唑甲酰脲類化合物，采用活性基團(tuán)拼接法，作者將芳醚結(jié)構(gòu)片段引入噻唑甲酰脲母體結(jié)構(gòu)中，設(shè)計(jì)合成了10個(gè)含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物（圖式1），初步生物活性測試結(jié)果表明，部分化合物具有較好的植物生長調(diào)節(jié)活性.

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

1H NMR采用Bruker AC 300型核磁共振儀測定， DMSOd6為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo)； 元素分析采用Yanaco. CHNCORDER MT3型元素分析儀測定； 熔點(diǎn)采用X4數(shù)字熔點(diǎn)儀測定， 溫度計(jì)未經(jīng)校正. 目標(biāo)化合物8的生物活性由南開大學(xué)生測中心按文獻(xiàn)方法[16]測定. 中間體1參考文獻(xiàn)[1718]合成，中間體2和3參考文獻(xiàn)[19]合成，中間體4，5，6和7參考文獻(xiàn)[20]合成，其他藥品均為市售分析純試劑.

1.2化合物的合成

1.2.1中間體（7）的合成于裝有溫度計(jì)的100 mL四口圓底燒瓶中，加入0.42 g （3.3 mmol） 對氯苯酚、0.42 g （3.3 mmol）叔丁醇鉀和10 mL四氫呋喃，室溫?cái)嚢?0 min，然后加入0.83 g （0.003 mol） 2溴4三氟甲基噻唑5甲酰胺（6），室溫?cái)嚢柽^夜. 減壓回收四氫呋喃，殘留物加入10 mL水，并用乙酸乙酯萃?。?0 mL × 3），合并有機(jī)相，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10% 的鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，脫溶，得到的油狀物用V（乙酸乙酯） ∶V（石油醚）=1∶6的混合液為淋洗劑， 硅膠柱層析分離得0.82 g淡黃色固體，m.p. 126～128 ℃，收率85.4%； 1H NMR （CDCl3， 300 MHz） δ： 6.11 （brs， 2H， NH2）， 7.27 （d， J=8.9 Hz， 2H， ArH）， 7.42 （d， J=8.9 Hz， 2H， ArH）； 理論值C11H6ClF3N2O2S： C 40.94， H 1.87%， N 8.68； 實(shí)測值： C 4058， H 2.05， N 8.98.

1.2.2目標(biāo)化合物（8）的合成于裝有溫度計(jì)和滴液漏斗的100 mL四口圓底燒瓶中，加入0.60 g （1.86 mmol） 2（4氯苯氧基）4三氟甲基噻唑5甲酰胺（7）和8 mL二氯甲烷，用冰水冷卻到0 ℃，慢慢滴加0.47 g （3.70 mmol） 草酰氯，室溫?cái)嚢? h. 升溫至50～55 ℃并反應(yīng)3 h，然后升溫回流6 h， 減壓回收未反應(yīng)的草酰氯， 得到油狀2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基異氰酸酯，該中間體直接用于下步反應(yīng).

在另一個(gè)裝有溫度計(jì)和滴液漏斗的100 mL四口圓底燒瓶中加入1.86 mmol取代苯胺和10 mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢?0 min后，慢慢滴加上步制備的油狀物，攪拌1.5 h后，過濾得到淡黃色沉淀.用DMFH2O重結(jié)晶得到0.70 g淡黃色固體. 采用該法合成了10個(gè)目標(biāo)化合物8a 8j.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3苯基脲（8a）： 白色固體，收率， 78.0%. m.p. 168～169 ℃； 1H NMR （DMSOd6， 300 MHz） δ： 11.42 （s， 1H， NH）， 10.02 （s， 1H， NH）， 7.64 （d， 2H， J=92 Hz， ArH）， 7.56～7.53 （m， 4H， ArH）， 7.35 （t， 2H， J=8.0 Hz， ArH）， 7.12 （t， J=7.2 Hz， 1H， ArH）； MS m/z （%）： 441 （M+， 100）. 理論值 C18H11ClF3N3O3S： C 48.93， H 2.51， N， 9.51； 實(shí)測值：C 4892， H 2.61， N 9.45.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3鄰甲基苯基脲（8b）： 白色固體，收率70.1%. m.p. 165～166 ℃； 1H NMR （DMSOd6， 300 MHz） δ： 11.56 （s， 1H， NH）， 9.96 （s， 1H， NH）， 7.86 （d， 2H， J=9.2 Hz， ArH）， 7.62 （d， 2H， J=8.8 Hz， ArH）， 7.53 （d， 2H， J=8.8 Hz， ArH ），7.25～7.17 （m， 2H， ArH）， 7.07 ～7.03 （m， 1H， ArH）， 2.24 （s， 1H， CH3）； MS m/z （%）： 455 （M+， 100）. 理論值 C19H13ClF3N3O3S： C 50.06， H 2.87， N 9.22； 實(shí)測值：C 50.03， H 2.72， N 9.14.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3間甲基苯基脲（8c）： 白色固體，收率71.0%. m.p. 152～153 ℃； 1H NMR （DMSOd6， 300 MHz） δ： 11.39 （s， 1H， NH）， 9.96 （s， 1H， NH）， 7.62 （d， 2H， J=8.8 Hz， ArH）， 7.53 （d， 2H， J=8.8 Hz， ArH）， 7.36～7.19 （m， 2H， ArH）， 7.22～7.19 （m， 1H， ArH）， 7.86 （d， 2H， ArH ）， 2.28 （s， 1H， CH3）； MS m/z （%）： 455 （M+， 100）. 元素分析理論值 C19H13ClF3N3O3S： C 50.06， H 2.87， N 9.22； 實(shí)測值：C 49.99， H 2.65， N 9.06.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3對甲基苯基脲（8d）： 白色固體，收率85.1%. m.p. 170～171 ℃； 1H NMR （DMSOd6， 300 MHz） δ： 10.19 （s， 1H， NH）， 9.82 （s， 1H， NH）， 7.39 （d， 2H， J=8.8 Hz， ArH ）， 7.35 （d， 2H， J=8.2 Hz， ArH ）， 7.23 （d， 2H， J=8.8 Hz， ArH）， 7.12 （d， 2H， J=8.2 Hz， ArH）， 2.31 （s， 1H， CH3）； MS m/z （%）： 455 （M+， 100）. 理論值C19H13ClF3N3O3S： C 50.06， H 2.87， N 9.22； 實(shí)測值：C 50.16， H 3.17， N 8.88.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3對甲氧基苯基脲（8e）： 白色固體，收率76.1%. m.p. 154～155 ℃； 1H NMR （CDCl3， 300 MHz） δ： 10.04 （s， 1H， NH）， 8.82（s， 1H， NH）， 7.45 ～7.39 （m， 4H， ArH）， 7.29～7.25 （m， 1H， ArH）， 6.88 （d， 2H， J= 8.7 Hz， ArH）， 2.31 （s， 1H， CH3）. MS m/z （%）： 471 （M+， 100）. 理論值 C19H13ClF3N4O4S： C 48.36， H 2.78， N 8.91； 實(shí)測值：C 48.33， H 2.91， N 9.05.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3鄰氟苯基脲（8f）： 白色固體，收率67.2%. m.p. 172～173 ℃； 1H NMR （CDCl3， 300 MHz） δ： 10.45 （s， 1H， NH）， 8.48 （s， 1H， NH）， 8.17～8.13 （m， 1H， ArH）， 7.46～7.43 （m， 2H， ArH）， 7.30～7.27 （q， 2H， ArH）， 7.16～7.12 （m， 3H， ArH ）； MS m/z （%）： 459 （M+， 100）. 理論值 C18H10ClF4N3O3S： C 47.02， H 2.19， N 9.14； 實(shí)測值：C 47.01， H 2.13， N 8.89.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3鄰氯苯基脲（8g）： 白色固體，收率87.6%. m.p. 181～182 ℃； 1H NMR （DMSOd6， 300 MHz） δ： 11.78 （s， 1H， NH）， 10.62 （s， 1H， NH）， 8.23 （d d， J=84 Hz， J=1.2 Hz， 1H， ArH）， 7.64 （d， J=8.8 Hz， 2H， ArH）， 7.57～7.54 （m， 3H， ArH）， 7.38 （t， J=8.0 Hz， 2H， ArH），7.17 （d d， J=8.0 Hz， J=1.2 Hz， J=7.2 Hz， 1H， ArH）； MS m/z （%）： 475 （M+， 100）. 理論值 C18H10Cl2F3N3O3S： C 45.39， H 2.12， N 8.82； 實(shí)測值：C 45.62， H 2.25， N 8.93.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3對氯苯基脲（8h）： 白色固體，收率78.6%. m.p. 183～184 ℃； 1H NMR （CDCl3， 300 MHz） δ： 10.24 （s， 1H， NH）， 8.86 （s， 1H， NH）， 7.47～7.43 （m， 4H， ArH）， 7.32～7.26 （m， 4H， ArH ）. MS m/z （%）： 475 （M+， 100）. 理論值 C18H10Cl2F3N3O3S： C 45.39， H 2.12， N 8.82； 實(shí)測值： C 45.41， H 2.25， N 8.87.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3鄰溴苯基脲（8i）： 白色固體，收率51.3%. m.p. 174～175 ℃； 1H NMR （CDCl3， 300 MHz） δ： 10.66 （s， 1H， NH）， 8.79 （s， 1H， NH）， 8.20 （d d， J=8.4 Hz， J=1.2 Hz， 1H， ArH）， 7.59 （d d， J=8.1 Hz， J=1.2 Hz， 1H， ArH）， 7.43 （d， J=8.1 Hz， 2H， ArH）， 7.34～7.25 （m， 3H， ArH）， 7.02 （d d， J = 8.4 Hz， J=1.2 Hz， J= 8.1 Hz， 1H， ArH）. MS m/z （%）： 521 （M+， 100）. 理論值 C18H10BrClF3N3O3S： C 41.52， H 1.94. N 8.07； 實(shí)測值：C 41.49， H 1.83， N 7.90.

1（2（4氯苯氧基）4（三氟甲基）噻唑5羰基）3對硝基苯基脲（8j）： 淡黃色固體，收率86.7%. m.p. 188～189 ℃； 1H NMR （CDCl3， 300 MHz） δ： 10.61 （s， 1H， NH）， 8.50 （s， 1H， NH）， 8.24 （d， 2H， J=9.0 Hz， ArH）， 7.71 （d， 1H， J=9.0 Hz，ArH）， 7.49 ～7.45 （m， 2H， ArH）， 7.33～7.26 （m， 1H， ArH）. MS m/z （%）： 486 （M+， 100）. 理論值 C18H10ClF3N4O5S： C 44.41， H 2.07， N 11.51； 實(shí)測值：C 4439， H 2.19， N 11.65.

2結(jié)果與討論

2.1目標(biāo)化合物（8）的合成

目標(biāo)化合物（8）的合成可以采用?；惽杷狨ヅc芳胺反應(yīng)（圖式1），亦可用苯或二甲苯做溶劑，由酰胺與芳基異氰酸酯反應(yīng)制備（圖式2）. 由于中間體（7）在苯或二甲苯中的溶解性差，加之其親核反應(yīng)活性比芳胺低，該反應(yīng)在甲苯中長時(shí)間回流，中間體（7）也很難消失（TLC檢測）. 而以CH2Cl2為溶劑，用（COCl）2將中間體（7）轉(zhuǎn)化為酰基異氰酸酯再與芳胺室溫反應(yīng)1～2 h， 即可得到較高收率的目標(biāo)化合物（8） （圖式1）.

2.2生物活性

采用離體平皿法（Disc paper method）， 濃度為50 μg/L， 以三唑醇為參照測定了目標(biāo)化合物（8）對小麥赤霉、番茄早疫、蘆筍莖枯、蘋果輪紋、花生褐斑、油菜菌核、水稻稻瘟和黃瓜黑腥8種菌體的殺菌活性. 測試結(jié)果表明： 目標(biāo)化合物（8）對上述8種菌體不具殺菌活性.

采用溫室盆栽法，測定了目標(biāo)化合物（8）對油菜、稗草、反枝莧和馬唐的除草活性，測試分苗前土壤處理和苗后莖葉處理，處理劑量為1 500 g/ha，施藥方法為噴施，施藥后21 d測定地上部鮮重抑制百分率. 測試結(jié)果表明，施用劑量為1 500 g/ha時(shí)，該類化合物不具有除草活性.

采用黃瓜子葉生根法測定了目標(biāo)化合物（8）的植物生長調(diào)節(jié)活性，測試結(jié)果表明，當(dāng)施用量為10 mg/L時(shí)，該類化合物對黃瓜子葉生根具有一定的促進(jìn)作用.其中，化合物8c，8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進(jìn)作用（表1）.

3結(jié)論

采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接法，將芳醚結(jié)構(gòu)片段與噻唑甲酰脲拼接，設(shè)計(jì)合成了10個(gè)新型含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物. 生物活性測試結(jié)果表明：該類化合物具有一定的植物生長調(diào)節(jié)活性. 其中，化合物8c，8g和8i對黃瓜子葉生根分別顯示140%、115%和100%的促進(jìn)作用（10 mg/L）.

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（編輯楊春明）