腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與惡性腫瘤進(jìn)展的關(guān)系

王巧，鄒彥，羅清(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003;遵義醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院)

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與惡性腫瘤進(jìn)展的關(guān)系

王巧1，鄒彥2，羅清2
(1遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003;2遵義醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院)

摘要:腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)在細(xì)胞因子(如IL-4、IL-13)的刺激下分化形成M2極型，并且通過促進(jìn)血管生成、免疫抑制、基質(zhì)重塑而參與癌癥的發(fā)生發(fā)展。多項研究均指出，TAMs的出現(xiàn)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及化療耐藥密切相關(guān)，并且提示不良臨床預(yù)后?；赥AMs的腫瘤治療方式已經(jīng)成為研究焦點。

關(guān)鍵詞:惡性腫瘤;腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞;侵襲;轉(zhuǎn)移;耐藥

腫瘤微環(huán)境在癌癥的起源、發(fā)生及進(jìn)展中起了至關(guān)重要作用。在組成腫瘤微環(huán)境的各種成分當(dāng)中，巨噬細(xì)胞占了很大比重，且具有重要作用。隨著微環(huán)境的不斷改變，它游走至腫瘤組織，因此也稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)。TAMs通過分泌一系列細(xì)胞因子，參與腫瘤基質(zhì)重塑、免疫抑制、血管生成，并且與癌癥轉(zhuǎn)移、侵襲以及化療藥物抵抗存在相關(guān)關(guān)系［1］。Kirsten等［2］發(fā)現(xiàn)，TAMs與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管密度、宮頸癌分期等密切相關(guān)，指出腫瘤組織中TAMs數(shù)量增多提示疾病預(yù)后不良［3］。因此TAMs可能成為腫瘤治療靶點及臨床預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)。本文就近年TAMs在惡性腫瘤進(jìn)展中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1　TAMs的分型

腫瘤微環(huán)境是由成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管及血液中的一些細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞等構(gòu)成［4］。在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，外周血中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被募集到腫瘤組織中，腫瘤的局部微環(huán)境發(fā)生了變化，從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展。在整個過程中，巨噬細(xì)胞不僅具有強大的重塑性及多樣性，而且在不同的細(xì)胞因子、炎癥因子及趨化因子的刺激下能夠發(fā)生改變，從而表現(xiàn)出不同的極性及表型。其主要表型為以下兩種:①M1型(也稱為經(jīng)典活化途徑):由腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ、Toll樣受體(TLRs)及脂多糖(LPS)激活。巨噬細(xì)胞被激活后分泌高水平的TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23，并誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮合酶，生成NO及活性氧成分［5］。這類巨噬細(xì)胞同時具有抗原提呈作用，啟動Th1型免疫應(yīng)答并殺傷包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的外來抗原，從而抑制腫瘤發(fā)生。②M2型(替代活化途徑):主要是在IL-4及IL-13的刺激下激活，并引起Th2的應(yīng)答，故稱為M2型巨噬細(xì)胞。在大多實體腫瘤中，募集的巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為M2型，因此也稱之為TAMs［6］，它不僅能產(chǎn)生大量的抗炎癥因子、精氨酸酶1，同時也高表達(dá)甘露糖受體CD204/206、清道夫受體CD163及細(xì)胞因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)［7，8］。大量細(xì)胞因子的釋放加快細(xì)胞周期，促進(jìn)淋巴管和血管生成，破壞細(xì)胞基底膜，引起腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲，最終促進(jìn)癌癥進(jìn)展［9］。

Mantovani［10］的研究指出，根據(jù)特定的活化刺激物，M2型巨噬細(xì)胞還可以分為3個亞型，即M2a亞型(在IL-4，IL-13刺激因子下激活)、M2b亞型(刺激物主要為免疫復(fù)合物和TLRs、IL-1R配體及LPS)、M2c亞型(主要是由IL-10或糖皮質(zhì)激素刺激分化)。與M2型功能相似的巨噬細(xì)胞可劃分為M2d亞型。Biswas等［11］指出，可以通過表達(dá)細(xì)胞因子的差異來對巨噬細(xì)胞進(jìn)行分類，M1型表達(dá)炎癥化學(xué)因子CXCL9、CXCL10，而M2型則表達(dá)非炎癥化學(xué)因子CCL17、CCL18、CCL22、CCL24。研究發(fā)現(xiàn)，TAMs的表型，即M1與M2型，在腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化的過程中會相互轉(zhuǎn)化，這就為腫瘤免疫治療、細(xì)

胞治療提供了方向。

2　TAMs與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)后

研究指出，發(fā)達(dá)國家約90%的實體瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機制非常復(fù)雜，與腫瘤患者的疾病類型及臨床預(yù)后相關(guān)。Ye等［12］指出，CD1+33膠質(zhì)瘤細(xì)胞與TAMs上清液共培養(yǎng)后，侵襲性明顯加強;加入TGF-β1抗體CD1+33后細(xì)胞侵襲性明顯減弱，提示TAMs能夠加強腫瘤細(xì)胞侵襲，其機制可能與調(diào)控TGF-β1信號通路有關(guān)。Chen等［13］指出，乳腺癌TAMs能夠產(chǎn)生大量趨化因子CCL8，其在血液及腫瘤基質(zhì)的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，可能是通過PITPNM3激活細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號通路，抑制PITPNM3下游信號通路的活性從而促進(jìn)乳腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。Mukhtar等［14］認(rèn)為，TAMs能夠分泌表皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Lee等［15］在研究卵巢癌時發(fā)現(xiàn)，TAMs具有促進(jìn)癌癥進(jìn)展的作用，其機制可能是調(diào)控Gas6/Axl-NF-κB信號通路。

腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞被細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)繞，它們的生長、轉(zhuǎn)移能力大部分取決于周圍的細(xì)胞外基質(zhì)及其調(diào)控。在整個過程中，腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)之間的黏附起決定作用。Roussos等［16］指出，TAMs在細(xì)胞外基質(zhì)上的游走、黏附、穿梭是腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的必經(jīng)之路，主要表現(xiàn)在TAMs能夠分泌降解細(xì)胞外基質(zhì)的MMP-2、MMP-9、尿激酶型纖溶酶原激活因子，細(xì)胞外基質(zhì)的降解有利于腫瘤細(xì)胞的逃避和轉(zhuǎn)移;作為細(xì)胞外基質(zhì)主要成分的彈性蛋白及膠原在癌細(xì)胞遷移中也發(fā)揮重要作用。因此，腫瘤細(xì)胞的生長及侵襲能力大部分依靠細(xì)胞外基質(zhì)。Obeid等［17］指出巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF或者M(jìn)MIF)也能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶釋放，降解細(xì)胞基底膜，為腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。更為重要的是，由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞構(gòu)成腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)移這一觀點的提出，有望成為預(yù)測人類原發(fā)性乳腺癌是否存在轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。此外，研究表明在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，作為造血細(xì)胞刺激因子，高水平的集落刺激因子1(CSF-1)在局灶性腫瘤中分泌較高，并且在癌癥進(jìn)展過程中出現(xiàn)高表達(dá)，提示其可能與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，抑制CSF-1或者表皮生長因子的表達(dá)能夠抑制所有類型細(xì)胞的遷移［18］。

在腫瘤的治療過程中，腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的首要原因。但是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的因素有多種，腫瘤微環(huán)境的改變是其中之一。一些學(xué)者認(rèn)為，TAMs也與腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。大量文獻(xiàn)也亦證實在大多數(shù)實體瘤中，TAMs的數(shù)量與疾病的不良預(yù)后相關(guān)［2］。Jézéquel［19］通過納入1 322例乳腺癌患者，對其進(jìn)行單變量生存率分析，發(fā)現(xiàn)CD6+8巨噬細(xì)胞數(shù)量的上升通常表現(xiàn)出短時間的無病生存率。在2004年國際PHRC的研究也證實，低水平CD6+8的TAMs能夠獲得更好的無轉(zhuǎn)移生存率。Ryder等指出，在晚期甲狀腺癌患者組織中，高度聚集的TAMs往往提示更低的生存率，其可能是通過CXCL8-CXCR1/2信號通路來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展;研究也進(jìn)一步證實TAMs的數(shù)量與甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān);根據(jù)TNM分期，Ⅲ/Ⅳ期患者組織中TAMs數(shù)量高于Ⅰ/Ⅱ期。Zhang等［3］研究指出，高密度的TAMs與乳腺癌、膀胱癌的晚期臨床分期相關(guān); TAMs在胃癌、頭頸部腫瘤中的聚集提示不良預(yù)后，但在結(jié)腸癌中的出現(xiàn)預(yù)示較好的臨床預(yù)后。綜上所述，在腫瘤的臨床治療及療效評價過程中，TAMs有望成為臨床預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

3　TAMs與腫瘤化療多藥耐藥

腫瘤耐藥是化療治療失敗的主要原因，目前尚缺乏有效的解決腫瘤耐藥的方法及途徑。因此，通過逆轉(zhuǎn)或者增加癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性從而達(dá)到腫瘤治療的難題亟待解決。研究表明，TAMs與腫瘤細(xì)胞的耐藥性具有密切聯(lián)系，去除腫瘤間質(zhì)中的TAMs細(xì)胞可使胰腺癌細(xì)胞增強對吉西他濱的敏感性，其原因可能是TAMs上調(diào)了胞嘧啶核苷脫氨酶的表達(dá)水平。Yang等通過用T淋巴細(xì)胞激活劑佛波醇(PMA)、IL-4/IL-13誘導(dǎo)THP-1單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化產(chǎn)生TAMs，進(jìn)一步研究顯示TAMs及其上清液能夠阻止紫杉醇作用的腫瘤細(xì)胞凋亡，從而引起化療耐藥，其耐藥機制的發(fā)生可能是通過IL-10/STAT3/Bcl-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，TAMs通過分泌IL-10引起抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)增高及上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)STAT3信號。相反，通過阻斷TAMs內(nèi)IL-10分泌，則可使STAT3活性減弱及Bcl-2mRNA的表達(dá)下降。TAMs通過持續(xù)產(chǎn)生促血管生成因子產(chǎn)生紊亂的血管網(wǎng)絡(luò)，而這種血管網(wǎng)絡(luò)能夠延緩化療藥物向腫瘤組織彌散。另有研究指出，部分TAMs能夠抑制T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答，最終導(dǎo)致腫瘤對化療藥物的不敏感性。

綜上所述，TAMs在未來癌癥治療領(lǐng)域具有強大潛力，但其影響癌癥侵襲、轉(zhuǎn)移的機制尚未清楚，仍需繼續(xù)探索。值得肯定的是，TAMs在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥等多方面均具有重要作用，靶向TAMs的治療策略有望成為惡性腫瘤治療的主要手段。

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收稿日期:( 2015-7-9)

通信作者:鄒彥，羅清

基金項目:國家自然科學(xué)基金(81260397);貴州省科技廳科學(xué)技術(shù)基金(2013GZ60984);遵義市科技局(遵科合人(2014)9號);貴州省遵義市匯川區(qū)科技局(20120724)。

文章編號1002-266X(2015)37-0096-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R730.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.039