性激素對脂代謝的影響及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

趙冉，袁中尚，鞏光平，高聆，趙家軍，管慶波(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南5001;山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院;山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院; 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

性激素對脂代謝的影響及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

趙冉1，2，袁中尚3，鞏光平4，高聆2，趙家軍2，管慶波2
(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250014;2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院;3山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院; 4濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

摘要:近年來，與脂代謝紊亂相關(guān)的疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病等發(fā)病率逐漸增高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，性激素與脂代謝之間存在密切關(guān)系，如男性中睪酮、女性中的雌二醇可降低總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，升高高密度脂蛋白。但是，性激素對脂代謝的影響和機(jī)制尚不十分清楚，仍存在較大爭議。激素替代治療中，要掌握適應(yīng)證，個體化地評估其利弊。

關(guān)鍵詞:性激素;脂代謝;睪酮;雌二醇

性激素對脂代謝的影響是目前研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，性激素與脂代謝之間存在密切關(guān)系，如男性中的睪酮(T)、女性中的雌二醇可降低TC、LDL和 TG，升高HDL。但是，有些性激素對脂代謝的影響，如二氫睪酮(DHT)對HDL的影響，脫氫表雄酮(DHEA)對LDL的影響以及性激素對脂代謝影響的作用機(jī)制和激素替代治療(HRT)利弊，目前仍存在較大爭議。本文對近年來性激素對脂代謝的影響

及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

1　雄激素對脂代謝的影響

雄激素主要有T、DHT、DHEA和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)。T在睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)由膽固醇合成，其生物活性最強(qiáng)，是影響脂代謝的主要雄激素。DHT是T在外周組織經(jīng)5α-還原酶轉(zhuǎn)化而成，其生物活性較強(qiáng)，并且不向雌激素轉(zhuǎn)化。血中的DHEA 和DHEAS由腎上腺皮質(zhì)合成，通過胞內(nèi)分泌機(jī)制轉(zhuǎn)化為T或DHT發(fā)揮生物學(xué)作用。

1.1 T對脂代謝的影響研究顯示，男性中的T對脂質(zhì)代謝起著有益的作用，生理水平的T可減少脂肪堆積，有助于維持脂質(zhì)代謝平衡［1］。男性中T與TC、LDL和TG呈負(fù)相關(guān)，與HDL呈正相關(guān)［2、3］。

對于T水平下降的中老年男性，HRT可改善代謝紊亂［4］。男性中，雄激素替代治療(TRT)前高水平TC、TG及LDL可在治療后降低，HDL可升高［5］。然而，有些研究得出相反結(jié)果，TRT可降低HDL［6］。因此T濃度和機(jī)體HDL間的關(guān)系一直存在爭議。新近的大樣本臨床研究顯示，男性T水平降低會導(dǎo)致HDL降低;對于雄激素水平下降的患者，TRT可明顯升高其HDL水平［7］。T影響脂質(zhì)代謝的機(jī)制: ①T增加脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性，促進(jìn)乳糜微粒和TG、VLDL水解，釋放脂肪酸增多;同時增加肝細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取，從而為HDL提供前體，降低TC和LDL，升高HDL［8］;②T調(diào)節(jié)脂肪酸合酶進(jìn)而影響膽固醇的合成［9］;③T經(jīng)芳香化生成雌二醇，間接使LDL受體活性增強(qiáng)，促使LDL與其受體結(jié)合，從而使LDL水平降低［10］。

1.2dHT對脂代謝的影響動物實(shí)驗(yàn)顯示，DHT可降低雄性大鼠血漿TC、HDL和LDL，升高血漿TG，從而影響血脂代謝［11］。而在男性人體研究顯示，在安慰劑組(醫(yī)用玉米油)、DHT低劑量組(0.6mg－1·kg－1·d－1)和高劑量組(6.0mg－1·kg－1·d－1)，隨著血漿DHT水平的升高，血漿TC水平呈下降趨勢，而血漿TG、HDL水平則呈升高趨勢，因此說明血漿TC、TG、HDL與血漿DHT水平有關(guān)［12］。由于研究較少，DHT對血脂的影響尚無一致結(jié)論，機(jī)制尚不十分清楚。DHT影響脂質(zhì)代謝可能機(jī)制是:①DHT激活肝臟脂肪組織的分解代謝，導(dǎo)致肝臟中的脂肪水解，釋放游離脂肪酸和TG，加速肝臟組織中TG的外向性轉(zhuǎn)運(yùn)，與T影響脂質(zhì)代謝可能的機(jī)制相同;②DHT可能影響肝臟脂肪代謝的酶如肝酯酶等，因?yàn)檫@些酶的激活可以影響肝臟細(xì)胞的脂肪、膽固醇代謝，同時加強(qiáng)乳糜微粒和VLDL中TG的水解，從而導(dǎo)致血漿TG升高［13］。DHT已開始應(yīng)用到臨床，并且顯示出一些優(yōu)點(diǎn)，T、DHT都有較強(qiáng)的生物活性，但是DHT不向雌激素轉(zhuǎn)化，由于臨床應(yīng)用有限，尚待進(jìn)一步觀察研究［11］。

1.3dHEA對脂代謝的影響DHEA在血液循環(huán)中經(jīng)過靶器官的調(diào)節(jié)，能轉(zhuǎn)化為雄激素、雌激素、孕激素和皮質(zhì)酮等激素。研究發(fā)現(xiàn)，女性患者絕經(jīng)后DHEA水平較絕經(jīng)前明顯下降，而LDL水平升高，DHEA水平與LDL水平呈顯著負(fù)相關(guān)［14］。絕經(jīng)女性口服DHEA治療12周后，血清TC、LDL和TG水平下降［15］。Srinivasan等［16］在對57例絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，給予DHEA 50mg/d會明顯降低HDL水平，而LDL水平無明顯改變。不同研究結(jié)果之間的差異，可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計、給藥方法等不同有關(guān)，需設(shè)定隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察。DHEA的作用機(jī)制可能是:①通過特異受體介導(dǎo)發(fā)揮作用;②轉(zhuǎn)化為雄激素、雌激素和孕激素等其他性激素發(fā)揮作用。

1.4dHEAS對脂代謝的影響Okamoto測定990例日本健康居民血清DHEAS及血脂水平，在男女居民中均發(fā)現(xiàn)在校正年齡后DHEAS與HDL呈正相關(guān)，與LDL呈負(fù)相關(guān)［17］。同樣的，也有研究表明在校正年齡及BMI后，在絕經(jīng)后女性中也可發(fā)現(xiàn)DHEAS與HDL呈正相關(guān)［18］，說明DHEAS在調(diào)節(jié)人體脂代謝方面具有一定的作用。其調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制可能是通過增加脂蛋白脂肪酶及肝脂肪酶的活性，從而使TG水解，并加快游離脂肪酸被周圍組織利用。

2　雌激素對脂代謝的影響

雌激素包括雌二醇、雌三醇和雌酮，目前有關(guān)雌酮、雌三醇對脂代謝影響的研究較少。絕經(jīng)后的婦女體脂增加，脂肪重新分布(由外周轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟)，說明雌二醇與脂代謝密切相關(guān)［19］。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性中隨著雌二醇水平的下降，TG、TC、LDL逐漸增高，HDL逐漸降低［20，21］。HRT可使TG、TC、LDL降低，HDL升高，改善更年期女性脂類代謝紊亂［22，23］。Giri等［24］對38例口服雌二醇的健康男性(年齡＞65歲)研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可降低血漿TC、LDL，升高血漿HDL，起到改善血脂、保護(hù)心腦血管的作用。Kohli等［25］的研究結(jié)果顯示，對健康男性給予雌二醇干預(yù)可以導(dǎo)致TC、LDL升高。Wallentin等在通過雌二醇抑制雄激素治療前列腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血漿TC、LDL水平降低，而TG沒有變化。雌二醇影響血漿TC、HDL、LDL水平，其機(jī)制可能是:①通過影響肝酯酶和膽固醇7α羥化酶的表達(dá)［11］;②通過雌激素受體促進(jìn)下丘腦神經(jīng)元厭食神經(jīng)肽基因

的表達(dá)，并且抑制攝食神經(jīng)肽基因的表達(dá);③也可能是經(jīng)過非基因途徑，如膜上雌激素受體通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B及胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)元攝食和厭食神經(jīng)肽的表達(dá)。

3　HRT

有研究顯示，當(dāng)T水平低于正常時，可出現(xiàn)脂代謝異常、精力不濟(jì)、性欲降低等癥狀，可進(jìn)行雄激素替代治療，但是在開始進(jìn)行雄激素替代治療前，應(yīng)進(jìn)行一系列評估:包括病史、血脂譜測定、血常規(guī)和心血管事件風(fēng)險。治療過程中，應(yīng)每3個月檢查血常規(guī)、評估心血管病風(fēng)險。2010年美國內(nèi)分泌學(xué)會的專家共識指出外源性雌激素療法會增加乳腺癌風(fēng)險，所以對于絕經(jīng)后女性絕經(jīng)癥狀(脂代謝異常、骨質(zhì)疏松、潮熱多汗、睡眠障礙)明顯者，開始進(jìn)行雌激素替代治療前，還應(yīng)評估乳腺癌風(fēng)險等。治療過程中，一般每3個月做乳腺檢查。因此，在HRT的治療過程中，要掌握HRT的適應(yīng)證，個體化地評估其利和弊，讓患者做出知情選擇。要在隨診時根據(jù)需要給予調(diào)整藥物的種類和劑量，以提高患者的生活質(zhì)量，延長生命，降低藥物帶來的風(fēng)險。

參考文獻(xiàn):

［1］ChinKY，Ima-Nirwana S，Mohamed IN，et al.Total Testosterone and Sex Hormone-binding Globulin are Significantly Associated withmetabolic Syndrome inmiddle-aged and Elderlymen［J］.Exp Clin Endocrinoldiabetes，2013，121(7): 407-412.

［2］Roayaeim，Ghasemi S.Effect of androgendeprivation therapy on cardiovascular risk factors in prostate Cancer［J］.J Resmed Sci，2013，18(7): 580-582.

［3］ZhangN，Zhang H，Zhang X，et al.The relationship between endogenous testosterone and lipid profile inmiddle-aged and elderly Chinesemen［J］.Eur J Endocrinol，2014，170(4): 487-494.

［4］Kang HY.Beyond themale sex hormone:deciphering themetabolic and vascular actions of testosterone［J］.J Endocrinol，2013，217(3): C1-C3.

［5］Corona G，Rastrelli G，Maggim.Diagnosis and treatment of lateonset hypogonadism: Systematic review andmeta-analysis of TRT outcomes［J］.Best Pract Res Clin Endocrinolmetab，2013，27(4): 557-579.

［6］Fernandez-BalsellsmM，MuradmH，Lanem，et al.Adverse effects of testosterone therapy in adultmen: a systematic review andmeta-analysis［J］.J Clin Endocrinolmetab，2010，95(6): 2560-2575.

［7］李松珊，李晶，徐濤，等.雄激素與代謝相關(guān)疾病的研究進(jìn)展［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2011，42(3): 205-209.

［8］Barud W，Palusinski R，Beltowski J，et al.Inverse relationship between total testosterone and anti-oxidized lowdensity lipoprotein antibody levels in ageingmales［J］.Atherosclerosis，2002，164(2): 283-288.

［9］Makinen JI，Perheentupa A，Irjala K，et al.Endogenous testosterone and serum lipids inmiddle-agedmen［J］.Atherosclerosis，2008，197(2): 688-693.

［10］Traish AM，Kypreos KE.Testosterone and cardiovasculardisease: an old idea withmodern clinical implications［J］.Atherosclerosis，2011，214(2): 244-248.

［11］梁東明，王建昌，李源，等.二氫睪酮對大鼠血脂代謝及肝細(xì)胞脂肪沉積影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，2(27): 239-242.

［12］Simond，CharlesmA，Nahoul K，et al.Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adultmen: The Telecom Study［J］.J Clin Endocrinolmetab，1997，82(2): 682-685.

［13］Almajali K，CoopermB，Staels B，et al.The effect of sensitisation to insulin with pioglitazone on fasting and postprandial lipidmetabolism，lipoproteinmodification by lipases，and lipid transfer activities in type 2diabetic patients［J］.Diabetologia，2006，49(3): 527-537.

［14］Kurzman ID，PancieradL，Miller JB，et al.The effect ofdehydroepiandrosterone combined with a low-fatdiet in spontaneously obesedogs［J］.Obes Res，1998，6(1): 20-28.

［15］Dayalm，SammelmD，Zhao J，et al.Supplementation withdHEA: effect onmuscle size，strength，quality of life and lipids ［J］.J Womens Health，2005，14(5): 391-400.

［16］Srinivasanm，Irving BA，F(xiàn)rye RL，et al.Effects on lipoprotein particles of long-termdehydroepiandrosterone in elderlymen and women and testosterone in elderlymen［J］.J Clin Endocrinolmetab，2010，95(4): 1617-1625.

［17］Okamoto K.Distribution ofdehydroepiandrosterone sulfate and relationships between its level and serum lipid levels in rural Japanese population［J］.Epidemiol，1998，8(5): 285-291.

［18］Noyan V，Yucel A，Sagsoz N.The association of androgenic sex steroids with serum lipid levels in postmenopausal women［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83(5): 487-490.

［19］Milewicz A.Menopausal obesity andmetabolic syndrome PolSenior Study［J］.Minerva Endocrinol，2012，37(1): 93-101.

［20］龔明霞，吳俊妍.402例圍絕經(jīng)婦女性激素和血脂變化分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(4): 590-591.

［21］Chalupka S.Soy isoflavones for the prevention ofmenopausal symptoms and bone loss-a safe and effective alternative to estrogen ［J］.AAOHN J，2011，59(11): 504.

［22］邢玉鑒.圍絕經(jīng)期婦女應(yīng)用HRT對血脂及骨密度的影響［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18(2): 286-287.

［23］Korljan B，Bagatin J，Kokic S，et al.The impact of hormone replacement therapy onmetabolic syndrome components in perimenopausal women［J］.Med Hypotheses，2010，74(1): 162-163.

［24］Giri S，Thompson PD，Taxel P，et al.Oral estrogen improves serum lipids，homocysteine and fibrinolysis in elderlymen［J］.Atherosclerosis，1998，137(2): 359-366.

［25］Kohlim.PhaseⅡstudy of transdermal estradiol in androgen-independent prostate carcinoma［J］.Cancer，2006，106(1): 234-235.

收稿日期:( 2015-05-03)

通信作者:管慶波

文章編號:1002-266X(2015)37-0098-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R977.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.040