早產(chǎn)兒新生兒肺透明膜病高危因素的研究進展

韓梅盈，鄒卉，梁瑩瑩，許平(泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院，山東聊城5000;聊城市人民醫(yī)院)

早產(chǎn)兒新生兒肺透明膜病高危因素的研究進展

韓梅盈1，鄒卉1，梁瑩瑩1，許平2
(1泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院，山東聊城252000;2聊城市人民醫(yī)院)

摘要:新生兒肺透明膜病(HMD)作為早期新生兒最常見的急危重呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅新生兒尤其是早產(chǎn)

兒的生命安全和健康。此文綜述了早產(chǎn)兒肺透明膜病的影響因素，包括早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量、性別、宮內(nèi)窘迫或窒息史、產(chǎn)前皮質(zhì)激素應(yīng)用、雙胎或多胎、母親高齡、孕母糖尿病、孕母高血壓、胎膜早破、分娩方式及其他因素等，以指導(dǎo)早產(chǎn)兒HMD的防治，減少其發(fā)生率，改善患兒預(yù)后。

關(guān)鍵詞:肺透明膜病;呼吸窘迫綜合征;嬰兒，早產(chǎn);新生兒;高危因素

新生兒肺透明膜病(HMD)，又稱呼吸窘迫綜合征(RDS)，是由多種致病因素導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)(PS)缺乏所致，新生兒在出生時及出生后的較短時期內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫表現(xiàn)并呈進行性加重的臨床綜合征。近年，隨著剖宮產(chǎn)率的增加、輔助生育技術(shù)的臨床應(yīng)用、育齡女性婦產(chǎn)科操作經(jīng)歷的增加、孕母病理妊娠等因素，早產(chǎn)發(fā)生率呈上升趨勢［1］。伴隨NICU診療水平的提高，所救治早產(chǎn)兒趨于小胎齡化，早產(chǎn)兒HMD已是國內(nèi)新生兒科(尤其是NICU)的常見病、多發(fā)病。且HMD是新生兒尤其是早產(chǎn)兒的主要死因之一，部分患兒經(jīng)搶救存活后，肺功能和神經(jīng)系統(tǒng)會造成損傷，影響未來的生長發(fā)育和生命質(zhì)量，因此日益受到關(guān)注和重視。本文就早產(chǎn)兒HMD的影響因素作一綜述。

1　胎齡

2010年歐洲新生兒數(shù)據(jù)庫顯示:胎齡24～25周新生兒HMD的發(fā)生率為92%，26～27周為88%，28～29周為76%，30～31周為57%;瑞典2010報道的6 674例早產(chǎn)兒的調(diào)查研究顯示:胎齡32～34+6周下降至30.5%;美國醫(yī)學(xué)會統(tǒng)計顯示:胎齡35～36+6周為8.8%，而37周以上者不足5%。田青等［2］對2010～2011年34 572例活產(chǎn)新生兒的調(diào)查顯示:新生兒HMD發(fā)生率為8.81%，胎齡小于28周新生兒HMD的發(fā)生率為55.17%，28～31+6周為45.36%，32～33+6周為21.91%，34～36+6周為5.79%，37～38+6周為0.21%，39～42周為0.08%，﹥42周為0。多項研究調(diào)查數(shù)據(jù)表明:胎齡(尤其＜35周)愈小，新生兒HMD發(fā)生率愈高。考慮其與早產(chǎn)兒成熟度較低，PS合成較少密切相關(guān)。預(yù)防早產(chǎn)(尤其孕周小于35周)是減少HMD發(fā)生率的重要措施。

2　出生體質(zhì)量

Klinger等研究指出極低出生體質(zhì)量(VLBWI)兒HMD發(fā)生率約為60%。Fehlmann等［3］對5 991 例VLBWI調(diào)查:小于750 g新生兒HMD發(fā)生率為90%，750～999 g為88%，1 000～1 249 g為76%，1 250～1 500 g為60%。出生體質(zhì)量(尤其＜1.5 kg)愈小，新生兒HMD發(fā)生率愈高。早產(chǎn)兒HMD發(fā)生率與出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為其與新生兒發(fā)育成熟度較低、PS量和活性不足密切相關(guān)。預(yù)防早產(chǎn)和或加強圍產(chǎn)期保健，緩解胎兒宮內(nèi)生長受限，或可減少HMD發(fā)生率。

3　性別

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，因HMD死亡的患兒中男嬰比例遠遠高于女嬰。Anadkat等［4］2012年研究報道:不同性別(近)足月兒HMD發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異，男嬰患病率高于女嬰。Steen等［5］對32 090例雙胞胎的研究中指出，女-女雙胞胎呼吸障礙的發(fā)生率、早期新生兒病死率低于男-男雙胞胎;男-女雙胞胎中同胞女嬰對男嬰有保護作用。認(rèn)為男嬰HMD發(fā)生率高的原因可能與睪酮延緩肺成熟有關(guān)。對早產(chǎn)男嬰采取相對寬松的防治診療指征，或可改善部分HMD患兒預(yù)后。

4　宮內(nèi)窘迫或窒息

窒息兒HMD的發(fā)生率是非窒息兒的5倍。HMD患兒胸片分級越高，有宮內(nèi)窘迫和(或)窒息

史患兒所占比重越大，且發(fā)現(xiàn)合并窒息的患兒HMD病情較重。認(rèn)為宮內(nèi)窘迫和(或)窒息導(dǎo)致新生兒缺氧及酸中毒、血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷，使肺泡毛細(xì)血管通透性增加，液體漏出，進而使肺間質(zhì)水腫。纖維蛋白沉積于肺泡內(nèi)表面形成嗜伊紅透明膜，阻礙氣體彌散，抑制PS合成和釋放，加重HMD。加強產(chǎn)兒科合作，有效預(yù)防和搶救窒息，或可降低HMD發(fā)生率，減輕其嚴(yán)重程度。

5　產(chǎn)前皮質(zhì)激素的應(yīng)用

Liggins等1972年首先報道使用糖皮質(zhì)激素可促進胎肺成熟。Kattner等研究證實糖皮質(zhì)激素可顯著降低新生兒HMD的發(fā)生率與病死率。廖志等［6］應(yīng)用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)對有關(guān)HMD預(yù)防及治療的隨機和半隨機對照試驗進行了系統(tǒng)評價，指出予母親產(chǎn)前皮質(zhì)激素治療可明顯降低HMD發(fā)生率及新生兒病死率，且無明顯不良作用。Enquobahrie等［7］2011年研究指出:對距離前次產(chǎn)前皮質(zhì)激素治療2周以上，孕周小于34周并有先兆早產(chǎn)征象的妊娠婦女，在其分娩前給予皮質(zhì)激素可顯著降低HMD風(fēng)險，且不增加母兒近期不良反應(yīng)發(fā)生率。

6　雙胎、多胎

美圍產(chǎn)專家Donovan等通過借助國家兒童健康和人類發(fā)展研究所的新生兒研究網(wǎng)絡(luò)，調(diào)查研究多對VLBWI雙胞胎，發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量雙胎與低體質(zhì)量及低胎齡的單胎相比新生兒HMD發(fā)病率更高。Hruby等［8］122例三胞胎的調(diào)查研究證實，多胎HMD的發(fā)病率明顯高于全國平均水平。故減少非自然因素所致雙胎或多胎，或可減少HMD發(fā)生概率。

7　母親高齡

意大利Dani等首次觀察到母親高齡是新生兒HMD危險因素之一。Sobczak等［9］也證實母親高齡為新生兒HMD高危因素。秦振庭等圍產(chǎn)新生兒醫(yī)學(xué)研究報道母親高齡的新生兒HMD的發(fā)生率較高。考慮可能與高齡母親身體條件較差及患妊娠合并癥的概率增加有關(guān)。進行健康教育，提倡孕母適齡孕育，避免低齡或高齡生育，或可降低HMD發(fā)生率。

8　孕母糖尿病

Vignoles等［10］對34孕周后分娩早產(chǎn)兒的孕母3 237例(其中妊娠期糖尿病孕母166例)的研究發(fā)現(xiàn)，孕母妊娠期糖尿病為早產(chǎn)兒呼吸衰竭的獨立危險因素。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病母親，無論糖尿病合并妊娠還是妊娠期糖尿病，即使無其他影響因素，新生兒HMD發(fā)生率增加5～6倍，尤其母親為A、B、C級且血糖水平未控制至正常者HMD發(fā)生率增加更顯著?？紤]因母體因素胎兒形成高胰島素血癥，而胰島素可拮抗糖皮質(zhì)激素對PS合成的促進作用，使PS合成受阻，減慢肺成熟，增加HMD發(fā)生率。積極進行健康教育，綜合控制血糖水平至正常，或可減少HMD發(fā)生率。

9　孕母高血壓

Beydoun等研究發(fā)現(xiàn)患高血壓的母親所生的嬰兒患HMD的風(fēng)險增加了5倍。Cruz等［11］研究發(fā)現(xiàn)分別患有妊娠期高血壓、慢性高血壓合并妊娠、輕度子癇前期母親所生新生兒HMD發(fā)病率遞減，但都高于正常?？紤]母親高血壓時，子宮、胎盤動脈血管痙攣、梗死致胎兒低血壓、低灌流、低氧，胎肺發(fā)育直接受到影響，使新生兒HMD發(fā)生率增加。朱燕等2012年對10萬余例早產(chǎn)兒的多中心調(diào)查顯示:妊娠期高血壓組與無妊娠期高血壓組早產(chǎn)兒HMD發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)差異。然而，Langeveld等［12］對全國7年間妊高癥母親所產(chǎn)34～37周胎齡的早產(chǎn)兒的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)這些早產(chǎn)兒的HMD發(fā)病率較低，認(rèn)為孕母合并高血壓疾病是新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的保護因素。

10　胎膜早破

胎膜早破對早產(chǎn)HMD的影響仍存爭議。Namavar等［13］關(guān)于早產(chǎn)兒胎膜早破時間與肺成熟度的研究發(fā)現(xiàn):胎膜早破早產(chǎn)兒的肺發(fā)育較無胎膜早破的早產(chǎn)兒更成熟，HMD的發(fā)生率較低;并指出在一定的時間范圍，胎膜早破對早產(chǎn)兒HMD的發(fā)生有保護作用。龐永紅等［14］對1 079例早產(chǎn)兒資料的調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)胎膜早破與HMD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。Shimoya等［15］觀察到僅合并有絨毛膜羊膜炎的胎膜早破與新生兒HMD發(fā)生率相關(guān)，考慮可能與孕母絨毛膜羊膜炎時胎兒血清細(xì)胞因子IL-6刺激胎兒PS合成及表達，進而產(chǎn)生促肺成熟效應(yīng)有關(guān)。然而與之相反，Piazze等［16］在胎膜早破早產(chǎn)兒的羊水指數(shù)的研究中發(fā)現(xiàn):胎膜早破合并羊水過少時，新生兒HMD發(fā)生率顯著增加。Melamed等［17］將32～34周胎膜早破組與同胎齡自發(fā)性早產(chǎn)組新生兒比較發(fā)現(xiàn):胎膜早破組HMD發(fā)生率比較高。

11　分娩方式

Gerten等［18］研究發(fā)現(xiàn):各胎齡新生兒，經(jīng)剖宮產(chǎn)，尤其是宮縮未發(fā)動擇期剖宮產(chǎn)者，新生兒HMD的發(fā)病率均高于陰道分娩組。沙小丹于2012年所做的10萬余新生兒前瞻性多中心研究也證實這一觀點。考慮剖宮產(chǎn)，尤其是無宮縮剖宮產(chǎn)，缺乏正常分娩時的宮縮刺激，使腎上腺素及腎上腺皮質(zhì)激素的分泌增量不足，促使HMD發(fā)生機會增加。適當(dāng)加強剖宮產(chǎn)指征管理，或可減少HMD發(fā)生率。

12　其他因素

趙凱紅等2014年對264例活產(chǎn)試管新生兒的調(diào)查研究顯示:試管嬰兒組新生兒HMD患病率顯著高于自然受孕組。Anadkat等［4］2011年研究發(fā)現(xiàn):母親孕產(chǎn)次與新生兒HMD有關(guān)。2010年鄧睿等［19］研究結(jié)果顯示:胎盤異常(前置、早剝等)是(近)足月兒發(fā)生HMD的高危因素。多種因素導(dǎo)致的羊水污染，引起胎兒肺組織PS合成受抑制或被滅活，誘發(fā)HMD。臍帶異常(纏繞、扭轉(zhuǎn)、水腫、打結(jié)、過細(xì)等)，肺血管供血供氧受限，出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫、生長受限，甚至導(dǎo)致畸胎、死胎，或為規(guī)避這些高危結(jié)局采取剖宮產(chǎn)等可促使HMD的發(fā)生。母嬰中重度RH血型不合，可使患兒胰島細(xì)胞代償增生，發(fā)生高胰島素血癥，抑制PS分泌，增加HMD發(fā)生率。Limbach等［20］2011年報道了1例重癥RDS患兒經(jīng)傳統(tǒng)治療(PS替代治療、呼吸機輔助通氣等)無效后死亡，尸體解剖及病理證實其為α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的隱性純合子。Shen等［21］研究發(fā)現(xiàn)我國漢族早產(chǎn)兒中一氧化氮合成酶基因中SNP rs1799983的遺傳變異可能與早產(chǎn)兒HMD的病理生理發(fā)生過程有關(guān)，尤其是胎齡26～33周，出生體質(zhì)量小于1.5 kg的早產(chǎn)兒。已有發(fā)生HMD病史者，以后分娩HMD患兒的機會增加。肺表面活性物質(zhì)蛋白B(SPB)遺傳缺陷、SPA基因變異及ABCA3基因突變等，使患兒肺缺乏成熟的SPB，加工錯誤的SPC前肽堆積，PS釋放受阻或不能發(fā)揮作用，使肺表面張力居高不下，導(dǎo)致廣泛肺泡損傷，HMD發(fā)生。

參考文獻:

［1］Rüegger C，Hegglinm，Adamsm，et al.Swiss Neonatal Network.Population based trends inmortality，morbidity and treatment for very preterm-and very low birth weight infants over 12 years［J］.BMC Pediatr，2012，12: 17.

［2］田青，吳本清，劉曉紅，等.深圳地區(qū)新生兒呼吸窘迫綜合征流行病學(xué)調(diào)查［J］.中華實用兒科臨床雜志，2013，28(14):1083-1085.

［3］Fehlmann E，Tapia JL，F(xiàn)ernández R，et al.Grupo Colaborativo Neocosur.Impact of respiratorydistress syndrome in very low birth weight infants: amulticenter South-American study［J］.Arch Argent Pediatr，2010，108(5): 393-400.

［4］Anadkat JS，KuzniewiczmW，Chaudhari BP，et al.Increased risk for respiratorydistress among white，male，late preterm and term infants［J］.J Perinatol，2012，32(10): 780-785.

［5］Steen EE，Kllén K，Marˇsál K，et al.Impact of sex on perinatalmortality andmorbidity in twins［J］.J Perinatmed，2014，42(2): 225-231.

［6］廖志，萬朝敏，劉忠強.新生兒呼吸窘迫綜合征防治的臨床證據(jù)［J］.中國新生兒科雜志，2007，(1): 36-38.

［7］EnquobahriedA，AbetewdF，Sorensen TK，et al.PIacentalmieroRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia ［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204(2): 178.e12-21.

［8］Hruby E，Sassi L，Grbe E，et al.Thematernal and fetal outcome of 122 triplet pregnancies［J］.Orv Hetil，2007，148(49): 2315-2328.

［9］Sobczakm，Wilczyński J，Pertyńskam，et al.The evaluation of respiratorydistress syndrome(HMD)risk factor evidence in newborns［J］.Ginekol Pol，2000，71(4): 333-339.

［10］Vignoles P，Gire C，Mancini J，et al.Gestationaldiabetes: a strong independent risk factor for severe neonatal respiratory failure after 34 weeks［J］.Arch Gynecol Obstet，2011，284(5):1099-1104.

［11］CruzmO，Gao W，Hibbard JU.Obstetrical and perinatal outcomes among women with gestational hypertension，mild preeclampsia，andmild chronic hypertension［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，205(3): 260.e1-e9.

［12］Langenveld J，Ravelli AC，van Kaam AH，et al.Neonatal outcome of pregnancies complicated by hypertensivedisorders between 34 and 37 weeks of gestation: a 7 year retrospective analysis of a national registry ［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，205(6):540.e1-e7.

［13］Namavar Jahromi B，ArdekanymS，Poorarian S.Relationship betweenduration of preterm premature rupture ofmembranes and pulmonarymaturation［J］.Int J Gynaecol Obstet，2000，68(2):119-122.

［14］龐永紅，王建梅，盧青，等.早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征高危因素分析［J］.兒科藥學(xué)雜志，2012，12(1): 26-29.

［15］Shimoya K，Taniguchi T，Matsuzaki N，et al.Chorioamnionitisdecreased incidence of respiratorydistress syndrome by elevating fetal interleukin-6 serum concentration［J］.Hum Reprod，2000，15(10): 2234-2240.

［16］Piazze J，AnceschimM，Cerekja A，et al.Validity of amniotic fluid index in preterm rupture ofmembranes［J］.J Perinatmed，2007，35(5): 394-398.

［17］Melamed N，Ben-Haroush A，Pardo J，et al.Expectantmanagement of preterm premature rupture ofmembranes: is it all about gestational age［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204(1):48.e1-e8.

［18］Gerten KA，CoonroddV，Bay RC，et al.Cesareandelivery and respiratorydistress syndrome:does labormake adifference［J］.Am J Obstet Gynecol，2005，193(3 Pt 2): 1061-1064.

［19］鄧睿，唐彬秩，劉華，等.新生兒肺透明膜病發(fā)病及預(yù)后的高危因素分析［J］.四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2010，41(4): 688-691.

［20］Limbach HG，Hasenfus A，Bohle RM，et al.Severe respiratorydistress syndrome unresponsive to intensive care treatment--diagnostic and therapeutic considerations［J］.Klin Padiatr，2011，223(5): 283-286.

［21］Shen W，Du J，Wang B，et al.Analysis of nitric oxide synthase gene polymorphisms in neonatal respiratorydistress syndrome among the Chinese Han population［J］.Ital J Pediatr，2014，40(1): 27.

收稿日期:( 2015-07-03)

通信作者:許平

文章編號:1002-266X(2015)37-0101-03

文獻標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R722

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.041