兒童供腎腎移植的現(xiàn)狀及進展

朱 蘭，陳 剛

(華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所，衛(wèi)生部/教育部重點實驗室，湖北 武漢 430030)

兒童供腎腎移植的現(xiàn)狀及進展

朱 蘭，陳 剛

(華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所，衛(wèi)生部/教育部重點實驗室，湖北 武漢 430030)

兒童供者已成為當前國內(nèi)外擴大移植器官來源的一個重要組成部分。兒童供腎腎移植有別于常規(guī)腎移植，其移植手術(shù)難度高，術(shù)后早期面臨供腎功能不足、高灌注損傷、移植腎動靜脈血栓形成或出血、移植腎積水或尿漏的高風(fēng)險。但在度過并發(fā)癥高發(fā)期后，兒童供腎整塊移植給成人具有良好的遠期移植腎存活率，甚至接近活體腎移植效果。本文就兒童供腎腎移植的現(xiàn)狀及進展作一綜述，重點闡述兒童供成人整塊腎移植效果、兒童供腎整塊雙腎移植及兒童供腎單腎移植的標準、以及兒童供腎移植受者的選擇，以期為我國現(xiàn)階段兒童中國公民逝世后器官捐贈(donation after citizen death，DCD)供腎腎移植的臨床實踐提供參考。

腎移植，兒童供者，整塊移植

近年，我國器官移植的供者來源發(fā)生了深刻的變化，中國公民逝世后器官捐贈(donation after citizen death，下文簡稱中國DCD)已成為我國在親屬活體器官捐贈以外唯一合法的器官來源。據(jù)憲法規(guī)定，凡出生后具有我國國籍的個體都為公民，即18歲以下的兒童、甚至新生兒因各種不幸導(dǎo)致死亡后，都可能在父母的知情同意下完成器官捐贈。在器官來源供需矛盾日益突出的情況下，兒童器官供者已成為當前國內(nèi)外移植器官來源的一個重要組成部分。兒童供腎腎移植具有其自身的特殊性，以下就其現(xiàn)狀及主要進展作一綜述。

1 兒童供成人整塊腎移植效果

兒童整塊(en bloc)雙腎移植是指一對腎臟連同血管結(jié)構(gòu)(帶腎動脈開口的腹主動脈段和帶腎靜脈開口的下腔靜脈段)作為一個單位，整塊移植給受者。其手術(shù)難度較常規(guī)腎移植為高，且術(shù)后早期將面臨供腎功能不足、高灌注損傷、移植腎動靜脈血栓形成及出血、輸尿管狹窄或尿漏的高風(fēng)險。1972年，Meakins 報道了世界上第一例兒童供雙腎整塊移植給成人取得成功[1]。之后更多的病例和隨訪資料顯示小兒供整塊雙腎移植在度過早期并發(fā)癥高發(fā)期后，具有良好的移植腎存活率，與成人供腎移植效果相當，甚至接近于活體腎移植效果[2]。

Thomusch等總結(jié)了1989～2009年在德國弗萊堡大學(xué)醫(yī)院施行的78例整塊腎移植效果，其供者平均年齡為15月，其中35例供者小于1歲[3]。所有受者為成人，在術(shù)后接受肝素抗凝，未采用常規(guī)抗體誘導(dǎo)治療，免疫抑制方案在1996年以前為環(huán)孢素+硫唑嘌呤+強的松，之后采用霉酚酸酯替代硫唑嘌呤。移植后并發(fā)癥的發(fā)生率按從高到低依次為移植腎功能恢復(fù)延遲(DGF)(12.8%)、急性排斥反應(yīng)(12.8%)、血栓形成(11.5%)、尿漏(10.3%)、腎周血腫或出血(5.1%)，其中1例受者因嚴重動脈吻合口出血而死亡。隨訪1～19年，該組整塊腎移植與1∶1病例對照的成人尸腎移植相比(供者平均37.8歲)，1年移植物存活率稍低(83.1% vs 89.6%)，5年移植物存活率相當(76.0% vs 78.7%)，但10年移植物存活率則明顯高于成人供腎組(73.9% vs 57.8%)。1年移植物存活率偏低的原因可能與1歲以內(nèi)供腎從圍手術(shù)期到術(shù)后半年的移植物丟失率高達34.2%有關(guān)。但該研究也提示了嬰幼兒整塊供腎具有成人尸腎不可比擬的遠期移植效果。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒供腎在術(shù)后6月和1年的平均蛋白尿水平較成人供腎明顯升高(940 mg/24 h vs 174 mg/24 h和921 mg/24 h vs 163 mg/24 h)，但移植后5年和10年的平均蛋白尿水平反而下降到256和267 mg/24 h，與成人供腎組的蛋白尿水平接近，提示高灌注損傷導(dǎo)致的早期蛋白尿在移植1年后可以大幅下降并保持穩(wěn)定在較低水平。

另一項來自奧地利Graze大學(xué)隨訪長達10～22年的研究也顯示了嬰兒整塊雙腎移植一旦度過圍手術(shù)危險期，將帶來滿意的遠期效果[4]。其報道的13例供者平均年齡14月、體重8 kg，受者在移植時平均年齡44歲。除2例受者在術(shù)后1周分別因移植腎靜脈血栓、出血性梗死導(dǎo)致移植腎切除和因尿漏繼發(fā)感染性休克死亡外，其余11例移植腎均存活良好。移植后早期DGF發(fā)生3例，急性排斥反應(yīng)僅1例(術(shù)后10天)，另有尿漏1例(自行好轉(zhuǎn))。移植后10、15、20年的平均腎小球濾過率(GFR)分別為62 ml/(min·1.73m2)、56 ml/(min·1.73m2)和61 ml/(min·1.73m2)，同時蛋白尿水平?jīng)]有隨著時間延長而顯著增加。

Sharma等總結(jié)了1991～2010年在美國弗吉尼亞州里聯(lián)邦大學(xué)移植中心施行的20例兒童整塊腎移植效果，其供者平均年齡19.5月，平均體重11.4 kg[5]。受者平均體重近60 kg，均為初次腎移植(但23%受者術(shù)前PRA大于50%)，常規(guī)rATG誘導(dǎo)和抗凝治療。術(shù)后DGF發(fā)生率5%，沒有血管并發(fā)癥，沒有輸尿管梗阻，僅1例采用供者膀胱瓣與受者膀胱吻合的受者在術(shù)后2周出現(xiàn)尿漏，重新進行雙側(cè)輸尿管帶支架分別與膀胱吻合后治愈。急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較低，為5%，均未經(jīng)活檢證實，激素沖擊有效。整塊腎移植的5年移植物存活率高達92%，明顯高于同時期的成人尸腎5年存活率(70%)，甚至稍高于同期活體腎的5年存活率(88%)。提示在精細外科操作和選擇相對低體重成人受者的條件下，可顯著減少因技術(shù)問題導(dǎo)致的移植物丟失。

Dion等總結(jié)了自2000～2013年在加拿大西安大略大學(xué)移植中心施行的低齡兒童整塊雙腎移植給成人的21個病例[6]。供者的平均年齡不到2歲[(20.6±11.6)月]，其中7例在1歲以內(nèi)。供者的平均體重為(12.4±3.7)kg，其中5例體重小于10 kg。受者多為老年，體重平均71 kg。所有病例中4例器官來源為心臟停跳后捐贈(donation after cardiac death，DCD)，術(shù)后發(fā)生DGF有2例，中位隨訪17月時的平均GFR為(81.6±5.5) ml/(min·1.73 m2)；另外17例為神經(jīng)學(xué)判定死亡后捐贈(neurological determination of death，NDD)，術(shù)后DGF有5例，隨訪73月的平均GFR為(111.2±35.5)ml/(min·1.73 m2)。21例受者在術(shù)后均接受肝素抗凝，無1例出現(xiàn)血栓，但1例DCD受者在術(shù)后第1天彩超提示逆向血流，開腹探查后證實為腎周大小約25 ml的血腫壓迫了靜脈流出道。其余外科并發(fā)癥僅2例：包括1例在術(shù)后1月拔除支架管時出現(xiàn)輸尿管損傷，導(dǎo)致二次手術(shù)進行輸尿管再植術(shù)；還有1例在術(shù)后第1天因尿漏而行輸尿管-膀胱重新吻合術(shù)。值得注意的是，這組病例中沒有1例出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，可能與全部受者均采用rATG免疫誘導(dǎo)和排除了高敏病人有關(guān)，口服免疫抑制維持方案包括他克莫司、麥考酚鈉腸溶片和強的松。在隨訪時間超過6年的NDD組，17例受者中出現(xiàn)慢性移植腎功能衰竭2例：1例原因為慢性排斥反應(yīng)(術(shù)后9月)，1例原因為IgM腎病復(fù)發(fā)(術(shù)后35月)。NDD組另有移植腎帶功死亡受者2例：包括1例81歲女性受者在術(shù)后34月因肺動脈高壓和心力衰竭死亡；1例82歲男性受者在術(shù)后近9年時不明原因死亡。該單中心的樣本量雖然較小，但提示我們來自2歲左右低齡兒童的整塊雙腎移植給成人雖然DGF發(fā)生率偏高(29%～50%)，但急性排斥反應(yīng)、血栓和尿漏的發(fā)生率都較以往報道大幅降低，且移植5年后受者的GFR仍超過110 ml/(min·1.73 m2)，驗證了良好的遠期效果。

英國St James`大學(xué)醫(yī)院目前是全英開展2歲以下低齡兒童供腎給成人移植例數(shù)和經(jīng)驗最豐富的中心。他們認為，雖然嬰兒供腎給成人面臨著供腎單位不足、腎臟發(fā)育不良、高灌注損傷和血栓形成的高風(fēng)險，但在極其細致的管理和選擇合適受者的情況下，這些供腎在移植后可以發(fā)揮良好的功能。比如他們在2014年實施了1例出生僅7周，體重5 kg的小兒供雙腎移植給1名22歲女性取得成功[7]，術(shù)后沒有出現(xiàn)任何并發(fā)癥，隨訪1月、6月和1年時的血肌酐分別為90 μmol/L、64 μmol/L和55 μmol/L，對應(yīng)時間點的eGFR分別為69 ml/(min·1.73 m2)、120 ml/(min·1.73 m2)和112 ml/(min·1.73 m2)。

筆者所在單位去年成功實施了一例中國DCD新生兒供雙腎整塊移植，供者為出生僅2天、體重僅1.8 kg的雙胞胎早產(chǎn)兒(胎齡僅33周)，死亡原因為先天性短腸綜合征、腸瘺、呼吸功能衰竭。受者為13歲男性尿毒癥患者(體重32 kg，原發(fā)病為過敏性紫癜)。術(shù)中將供者的雙腎整塊同時移植到受者。術(shù)后第一天B超發(fā)現(xiàn)兩個移植腎中的一個血供不佳，遂行手術(shù)切除，另一移植腎存活良好，能正常發(fā)揮功能并快速長大，從移植時的3.8 cm×1.8 cm增長到現(xiàn)在的8.6 cm×5.7 cm(接近成人大小)。目前隨訪1年，移植腎功能正常(血肌酐70 μmol/L左右)。該病例提示，如果早期并發(fā)癥得以避免，似乎嬰兒DCD供者的年齡可以沒有限制。

2 兒童供腎整塊雙腎移植及兒童供腎單腎移植的標準

在等待腎移植人數(shù)遠遠超過器官捐贈數(shù)量的現(xiàn)實矛盾下，如果能把兒童整塊供腎分開移植給2個成人并維持其正常的血肌酐水平，將既能有效增加器官利用率，又能減輕等待名單的壓力。但究竟多大兒童的腎臟可以單腎移植，分別滿足2個成人受者的生理需要，目前還沒有統(tǒng)一標準。早期國外經(jīng)驗認為兒童供腎單腎移植的外科并發(fā)癥、DGF、排斥反應(yīng)和高灌注損傷的發(fā)生率均比整塊雙腎移植的發(fā)生率高[8]，總體移植物存活率也較整塊移植的移植物存活率低[9，10]。根據(jù)美國OPTN系統(tǒng)的大型隨訪數(shù)據(jù)顯示：以供者5歲和體重21 kg作為衡量單腎移植與整塊雙腎移植效果的標準，結(jié)果5歲以下單腎的1年、5年移植物存活率明顯低于雙腎移植，且21 kg以下單腎的移植物丟失風(fēng)險較雙腎移植的移植物丟失風(fēng)險高出約63%～78%[11～13]。

但隨后美國Tulane大學(xué)醫(yī)院在2009年報道一組3歲左右兒童供者單腎移植(40例)可以與5歲以上兒童單腎移植獲得相似效果[14]。其供者年齡9月到5歲[(2.7±1.3)歲]，體重8～20 kg[(13.4±3.1)kg]、供腎長徑5～8 cm[(6.4±0.7)cm]，成人受者的平均年齡[(44±16.5)歲]、平均體重高達(76.6±18)kg。DGF的發(fā)生率為25%。移植外科并發(fā)癥(尿漏、血栓等)的發(fā)生率為15%，但只有2例因血栓形成直接導(dǎo)致移植腎失功。病理證實的急排發(fā)生率為25%，主要發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，推測其原因可能與DGF和高灌注損傷期間引起炎性因子增多，繼而供腎內(nèi)HLA抗原表達上調(diào)有關(guān)。蛋白尿發(fā)生率43%?？傮w移植腎1年和5年存活率分別為80%和74%，與另一組5～10歲供單腎移植(39例)給成人受者的移植腎存活率相當。

Sureshkumar等進一步對美國OPTN數(shù)據(jù)庫中1987～2007年所有兒童供腎移植的存活率與同屬邊緣器官的60歲以上老年供腎的移植存活率進行比較，結(jié)果顯示只要供者體重超過10 kg，進行單腎移植后的移植腎失功風(fēng)險即持續(xù)低于老年供腎移植，而如果小兒體重不到10 kg，進行雙腎整塊移植給1個成人則更加安全可靠[15]。

Uemura等報道了美國賓州Milton S.Hershey醫(yī)學(xué)中心以供腎長徑≥6 cm為標準施行的7例單腎移植，其供者平均15 kg，年齡2～4歲；受者36～67歲，體重63～79 kg[16]。術(shù)后1、3、6、12月的受者eGFR逐漸提高，從平均41ml/(min·1.73m2)上升到66 ml/(min·1.73m2)，同時腎穿顯示腎小球的大小也從平均122 μm增加到169 μm。隨訪1～4年，除1例受者在術(shù)后8月死于心梗外，其余受者和移植腎存活良好，無動脈吻合口狹窄出現(xiàn)。

綜上，目前國外常用的小兒單腎移植“三選一”標準包括：單腎長徑大于6 cm、體重大于10～15 kg、供者大于2～3歲。在我國因受者的體格和體重較西方人不同，小兒移植腎的代謝負擔(dān)相對較輕，所以實施單腎移植的標準還可相對放寬，比如1～2歲供者的單腎移植在筆者所在單位已成功施行超過10例，移植腎功能均恢復(fù)正常。

3 兒童供腎移植受者的選擇

因兒童供腎移植給成人極具特殊性，其在受者篩選上也應(yīng)遵循一定標準以盡量保證移植效果。目前國外認為接受整塊雙腎移植的受者高危因素包括：①糖尿病、冠心病史、高凝狀態(tài)、尿路異常和相關(guān)手術(shù)史、服用2種以上降壓藥；②PRA大于15%、再次移植、紅斑狼瘡、兒童受者；③既往依從性差、小于25歲受者[10]。接受小兒單腎移植的受者標準包括體重不超過70 kg、年齡大于50歲、服用2種以下降壓藥可以控制血壓正常等[5]。

與成人受者相比，兒童尿毒癥受者接受小兒整塊腎移植雖然也有較高的圍手術(shù)期風(fēng)險，但遠期效果優(yōu)于接受成人供腎移植，因為小兒供腎在兒童受者體內(nèi)會隨其生長而逐步長大，而成人供腎在兒童受者體內(nèi)處于低需求、低灌注環(huán)境而GFR下降，在兒童長大后移植腎也會因代償能力有限而難以保證良好的腎功能[17]。因此，國外推薦兒童供腎應(yīng)優(yōu)先提供給兒童受者[18]，只是應(yīng)注意兒童受者年齡不宜太小(不小于6歲)[19]，體重不宜太輕(15～30 kg)。我國第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院最近報道了4例兒童(4.6～11.6歲)接受5 kg以下小嬰兒供腎移植病例[20]。其供者僅出生33～56天，體重2.5～5 kg。4例受者中并發(fā)DGF 1例，尿漏1例，抗凝相關(guān)性出血1例，血栓導(dǎo)致移植物丟失1例，但沒有早期急排。隨訪2～14月，移植物存活的3例受者平均eGFR為58 ml/(min·1.73m2)，顯示了良好的移植效果。

4 機遇和展望

即使是在器官捐贈已較成熟的美國、加拿大和英國等發(fā)達國家，嬰兒死亡后器官捐贈仍屬于長久以來被忽略的部分?；趯π律鷥耗X死亡很難做出準確判定的顧慮，目前在英國出生2月以內(nèi)的嬰兒很少進行器官捐贈，即使可能，也只能采用心臟停跳的捐贈標準。不過他們對這一傳統(tǒng)標準也在進行思考和校正。Charles等在2013年調(diào)查了84例從出生到2月間死亡的嬰兒病例發(fā)現(xiàn)，其中54%可能作為潛在的供者，包括40%的嬰兒可能作為DCD供者和13%可能作為NDD供者[21]。美國1項研究調(diào)查了105家兒童醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)其中72%的中心已建立了兒童DCD捐贈流程，另外19%的兒童醫(yī)院正在建立相關(guān)政策，提示兒童供腎數(shù)量具有較大的潛力[22]。中國DCD事業(yè)正處于起步和發(fā)展階段，許多國人因受傳統(tǒng)思想的禁錮多拒絕家屬死亡后器官捐贈，但年輕的父母相對更易于接受腦死亡概念和心(腦)死亡后器官贈予。這預(yù)示著在不久的將來，我國嬰兒和兒童供腎移植有望成為重要的供者來源。

兒童供腎和60歲以上老年供腎同屬邊緣器官，但老年供腎移植受者的血肌酐在術(shù)后往往逐年緩慢上升，而兒童供腎移植受者的血肌酐在術(shù)后往往緩慢下降，下降的趨勢能持續(xù)1～3年，說明兒童供腎具有強大的生長和代償能力。因此，盡管兒童供腎移植給成人面臨著諸多困難，但若能安全渡過術(shù)后1月的危險期，后期移植腎功能的增強將為兒童供腎移植受者帶來良好的收益。

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Current status and progress in renal transplantation using pediatric donors

ZHU Lan，CHEN Gang

(Institute of Organ Transplantation，Key Laboratory of Education Ministry for Organ Transplantation，Tongji Hospital，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China)

CHENGang

Nowadays，kidney transplantation from pediatric donors into adult recipients has been shown to be an important strategy to increase the donor pool.Unlike conventional kidney transplantation，the use of pediatric donor kidneys requires the meticulous surgical skills and faces some immediately postoperative problems，such as insufficient nephron mass，damage due to hyperfiltration，vascular complications (thrombosis or hemorrhage)，and hydronephrosis or urine leakage.However，if these early complications can be avoided，the pediatric renal allografts will work well with favorable long-term function，and even close to the living donor renal transplantation.Here，we reviewed the current status and progress in renal transplantation using pediatric donors，and focused on the outcome of en bloc kidney transplantation from pediatric donors into adult recipients，and the criteria of splitting the pediatric en bloc kidneys into 2 single kidneys for 2 recipients，as well as the selection of appropriate recipients.

Renal transplantation，Pediatric donor，En bloc transplant

衛(wèi)生行業(yè)科研專項基金資助項目(編號：201302009)

陳剛，男，博士，教授，主任醫(yī)師。中國免疫學(xué)會移植免疫分會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會委員及移植基礎(chǔ)學(xué)組委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會移植醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會腎移植專業(yè)委員會委員。主要研究方向：臨床腎移植和基礎(chǔ)移植免疫。

R617

A

1672-6170(2015)04-0001-04

2015-04-28；

2015-05-20)