乳腺癌的危險(xiǎn)因素及其預(yù)防研究進(jìn)展

陳 杰 綜述，周蕾蕾 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺科，四川 成都 610072)

△通訊作者

乳腺癌的危險(xiǎn)因素及其預(yù)防研究進(jìn)展

陳 杰1綜述，周蕾蕾△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺科，四川 成都 610072)

乳腺癌的危險(xiǎn)因素很多，主要分為可改變危險(xiǎn)因素和不可改變危險(xiǎn)因素。良好的生活方式，能降低個(gè)體患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。他莫昔芬可用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后高危婦女乳腺癌的預(yù)防；雷洛昔芬和依西美坦只能用于絕經(jīng)后高危婦女乳腺癌的預(yù)防；預(yù)防性手術(shù)能明顯降低乳腺癌突變基因攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)存在副作用。因此高危婦女術(shù)前應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科的咨詢，了解手術(shù)的替代治療方案及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，最終決定是否進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)治療。如果選擇預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)，有多種乳房重建方式可供選擇。

乳腺癌；危險(xiǎn)性因素；預(yù)防

乳腺癌已是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，僅在美國(guó)，乳腺癌就占新診斷的女性所有惡性腫瘤的29%，并且，乳腺癌還是僅次于肺癌的第二大死因[1]。近年來(lái)，隨著乳腺癌診療手段的進(jìn)步，乳腺癌的死亡率逐年下降，但發(fā)病率仍在增加，特別是我國(guó)存在乳腺癌年輕化的趨勢(shì)。本文將從乳腺癌的危險(xiǎn)因素、個(gè)體發(fā)生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型以及預(yù)防措施等方面，探討如何預(yù)防乳腺癌。

1 危險(xiǎn)因素

病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌是機(jī)體內(nèi)外多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素有：家族或基因相關(guān)因素(腫瘤家族史和突變基因攜帶者)；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)因素(年齡增加、種族或民族、體重指數(shù)大等)；生育史(初潮年齡早、未育或少育、初產(chǎn)年齡晚、絕經(jīng)晚等)；環(huán)境因素(雌孕激素替代治療史、飲酒等)；乳腺疾病史(小葉原位癌、增生性疾病等)；其他(乳腺X射線攝片腺體密度高、30歲前接受胸部放射治療史)等。各種危險(xiǎn)因素的相對(duì)危險(xiǎn)性詳見(jiàn)表1[2]。

這些危險(xiǎn)因素按能否被改變分為三大類：不可改變危險(xiǎn)因素(家族或基因相關(guān)因素、年齡、種族或民族、身高、初潮年齡、乳腺疾病史等)；可改變因素(飲酒、體重指數(shù)、雌孕激素使用等)；潛在可改變因素(第一胎生產(chǎn)年齡、絕經(jīng)年齡、產(chǎn)次等)。乳腺癌預(yù)防的重點(diǎn)是一級(jí)預(yù)防，一級(jí)預(yù)防應(yīng)著重改變可變危險(xiǎn)因素，同時(shí)評(píng)估不可變因素的危險(xiǎn)程度，對(duì)高危婦女進(jìn)行必要的預(yù)防性藥物治療或手術(shù)治療。

2 預(yù)防措施

2.1 生活方式 目前有明確的證據(jù)表明，某些不良生活習(xí)慣，如激素治療、飲酒、肥胖等與乳腺癌密切相關(guān)。改變不良的生活習(xí)慣，保持健康的生活方式，加強(qiáng)鍛煉能減低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.1 激素治療(HT) 美國(guó)的WHI(The Women’s Health Initiative)臨床試驗(yàn)，1993～1998年登記了161809名50～79歲的絕經(jīng)后婦女。進(jìn)行了兩個(gè)關(guān)于HT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一個(gè)試驗(yàn)入組16608名子宮完好的婦女，隨機(jī)使用HT(雌激素+孕激素)或安慰劑[4]。另一個(gè)試驗(yàn)入組10739名子宮切除的婦女，隨機(jī)使用HT(雌激素)或安慰劑[5]。第一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，HT(雌激素+孕激素)組增加26%的乳腺癌發(fā)病率(HR=1.26，95%CI：1.00～1.59)。但第二個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示，HT(雌激素)組乳腺癌的發(fā)病率低于安慰劑組。然而，另外一些研究結(jié)果卻都支持第一個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。如黑人婦女健康研究，隨訪10年以上，結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，HT(雌激素)組浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.41，95%CI：0.95～2.10)[6]；護(hù)士健康研究結(jié)果同樣顯示，長(zhǎng)期(大于20年)HT(雌激素)組，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(RR=1.42，95%CI：1.13～1.77)[7]。總之，目前的證據(jù)表明，絕經(jīng)后婦女，HT增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用激素(雌激素+孕激素)高于單獨(dú)使用雌激素。對(duì)于僅使用雌激素治療的婦女，停止治療后，以前增加的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)迅速下降。然而，對(duì)于聯(lián)合使用雌激素和孕激素的婦女，其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，能否在停止治療后迅速下降，需要WHI臨床試驗(yàn)更長(zhǎng)的隨訪來(lái)得出結(jié)論。

2.1.2 飲酒 大量的研究表明，中等量的飲酒(1～2杯/天)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8～10]。國(guó)外兩個(gè)隊(duì)列研究表明，每天飲酒大于10 g的婦女，增加10%的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11，12]。另外一個(gè)對(duì)于51847名絕經(jīng)后婦女的研究結(jié)果顯示，隨著婦女飲酒量的增加，患ER(+)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也增加[13]。然而，關(guān)于減少飲酒能否降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以及能降低多少風(fēng)險(xiǎn)的研究，還未得出明確結(jié)論。

表1 乳腺癌的危險(xiǎn)因素

2.1.3 體重 大量的研究結(jié)果表明，對(duì)于絕經(jīng)后婦女，超重或肥胖是乳腺癌的高危因素[8，14]。美國(guó)護(hù)士健康隊(duì)列研究，以87143名絕經(jīng)后婦女為研究對(duì)象，分析體重改變與浸潤(rùn)性乳腺癌的關(guān)系。研究結(jié)果表明，從18歲開(kāi)始，與保持體重不變者相比，體重增加大于25 kg的婦女，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.45，95%CI：1.27～1.66)。另外一個(gè)結(jié)果表明，從絕經(jīng)期開(kāi)始，與保持體重不變者相比，減輕體重大于10 kg的婦女，能明顯降低乳腺癌的發(fā)病率(RR=0.43，95%CI：0.21～0.86)。張雷等[15]以2008 年北京市3460例新發(fā)乳腺癌女性病例為研究對(duì)象，分析不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)乳腺癌病例的一般情況，得出結(jié)果：低體重、正常體重、超重和肥胖組絕經(jīng)后乳腺癌病例所占比例分別為39.7%、40.2%、55.1%和59.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，表明超重、肥胖可增加乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)。但有趣的是，對(duì)于絕經(jīng)前婦女，有一個(gè)研究的結(jié)果表明，與不超重者比較，超重者乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低[8]。總之，減肥能降低絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于絕經(jīng)前婦女，還需要更多的研究來(lái)證明兩者之間的關(guān)系。

2.2 預(yù)防性手術(shù) 對(duì)于乳腺癌高危婦女，進(jìn)行乳腺癌減危手術(shù)，能有效降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，BRCA1/2基因突變攜帶者終身患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)是56%～84%；PTEN基因、TP53基因突變攜帶者終身患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是26%～50%[16，17]和49%～60%[18]。作為對(duì)比，美國(guó)婦女終身患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)平均值約為12%。NCCN乳腺癌減危專家組建議，乳腺癌減危手術(shù)適合于乳腺癌高危婦女，僅限于下列情況：①有很強(qiáng)的乳腺癌和/或卵巢癌家族史(一級(jí)親屬患雙側(cè)乳腺癌、多個(gè)一級(jí)親屬小于50歲之前患乳腺癌或者卵巢癌)；②乳腺癌相關(guān)基因(BRCA1/2、PTEN、TP53、CDH1、STK11等基因)突變攜帶者；③患有乳腺小葉原位癌，且有乳腺癌家族史；④30歲之前，接受過(guò)胸部放射治療，例如：霍奇金淋巴瘤放療患者。高危婦女行預(yù)防性手術(shù)，術(shù)前患者應(yīng)該首先進(jìn)行多學(xué)科(包括乳腺外科、整形外科、身心醫(yī)學(xué)科及遺傳學(xué)科等)的咨詢，了解自身患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的大小，以及手術(shù)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)的大小。其次，進(jìn)行必要的乳腺體檢和雙側(cè)乳房X射線照射和彩超檢查，了解是否已患乳腺疾病。最后，如果各項(xiàng)檢查結(jié)果正常，婦女選擇雙側(cè)乳腺減危切除術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮是否立即行乳房重建。

乳腺癌減危手術(shù)的手術(shù)方式有多種，常見(jiàn)的是雙側(cè)乳腺減危切除術(shù)(RRM)和雙側(cè)卵巢-輸卵管減危切除術(shù)(RRSO)兩大類，其中最常見(jiàn)的是RRM。臨床上RRM主要包括皮下乳腺切除術(shù)和全乳房切除術(shù)。皮下乳腺切除術(shù)是經(jīng)乳房下皺褶作切口將乳腺實(shí)質(zhì)移去，并保留乳頭-乳暈復(fù)合體。為保證乳頭和乳暈的血供，再加上經(jīng)下方切口完整切除乳腺困難性，使得約有5%～10%的乳腺組織殘留。殘留部位除乳頭-乳暈區(qū)外，還有鎖骨下區(qū)和乳腺尾部。與皮下乳腺切除術(shù)不同，全乳房切除術(shù)是將帶有乳頭-乳暈復(fù)合體的皮瓣連同整個(gè)乳腺一同切除，大大減少了乳腺組織殘留的可能性。標(biāo)準(zhǔn)的全乳房切除術(shù)的范圍是：上至鎖骨，下至腹直肌上緣，內(nèi)側(cè)以胸骨外緣為界，外側(cè)達(dá)背闊肌前緣。手術(shù)的關(guān)鍵是徹底切除乳腺組織，故術(shù)中應(yīng)切除胸肌筋膜和整個(gè)乳腺尾葉，但需注意不要損傷肋間神經(jīng)。術(shù)中可以對(duì)可疑的邊界進(jìn)行快速冰凍切片檢查，以保證全部乳腺組織被切除。目前對(duì)于行RRM手術(shù)的婦女主張行標(biāo)準(zhǔn)的全乳房切除，加即刻的乳房重建術(shù)，包括胸肌下假體植入術(shù)和腹直肌皮瓣移植重建術(shù)。

多項(xiàng)研究證實(shí)，乳腺癌減危手術(shù)能明顯降低高危婦女乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)后往往會(huì)給患者帶來(lái)潛在的精神后遺癥和其他并發(fā)癥。Hartmann等[19，20]回顧分析中位隨訪13～14年的臨床研究，得出中高危的婦女以及攜帶BRCA1/2突變基因的婦女，進(jìn)行雙側(cè)乳腺減危切除術(shù)使患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)至少減低90%，另外一些前瞻性研究也證實(shí)了這一點(diǎn)[21，22]。Eisen等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際性的病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示，攜帶BRCA1和BRCA2突變基因的婦女，進(jìn)行RRSO后，使患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別降低56%(OR=0.44，95%CI：0.29～0.66)和46%(OR=0.57，95%CI：0.28～1.15)。另外一個(gè)前瞻性的隊(duì)列研究結(jié)果表明，RRSO能明顯降低攜帶BRCA1/2突變基因婦女的患病風(fēng)險(xiǎn)，且BRCA1突變基因攜帶者降低程度大于BRCA2突變基因攜帶者[24]。乳腺癌減危手術(shù)能夠降低高危婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但也會(huì)給患者帶來(lái)一些副作用。切除乳房后的婦女會(huì)出現(xiàn)緊張、易怒、恐懼、自責(zé)、否認(rèn)、回避等情緒異常，有些患者會(huì)出現(xiàn)抑郁焦慮或歇斯底里。至于為降險(xiǎn)而進(jìn)行的雙側(cè)卵巢和輸卵管切除，目前NCCN指南的推薦是：僅限于已知或高度懷疑BRCA1/2基因有突變者。切除卵巢和輸卵管的婦女會(huì)出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征和骨質(zhì)疏松?？傊?，乳腺癌減危手術(shù)是高危婦女預(yù)防乳腺癌的一種選擇，但在術(shù)前患者一定要進(jìn)行多學(xué)科的咨詢，綜合考慮手術(shù)獲益和風(fēng)險(xiǎn)，做出合適的選擇。

2.3 預(yù)防性藥物治療

2.3.1 預(yù)防藥物臨床試驗(yàn) 乳腺癌作為一種激素依賴性腫瘤，預(yù)示其很可能也是能夠被預(yù)防的惡性腫瘤。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)在乳腺癌患者輔助治療中的廣泛應(yīng)用使其成為乳腺癌預(yù)防用藥的選擇。眾多臨床試驗(yàn)表明SERM和AIs能很好地預(yù)防ER(+)乳腺癌(詳見(jiàn)表2)。但對(duì)于Her2型乳腺癌、三陰性乳腺癌的藥物預(yù)防的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。目前用于Her2型乳腺癌預(yù)防的臨床試驗(yàn)藥物主要是曲妥珠單抗和拉帕替尼。另外，還有其他的一些藥物被證實(shí)能在一定程度上阻止乳腺癌的發(fā)生。這些藥物包括：雙膦酸鹽、二甲雙胍、維生素A 類衍生物芬維A胺、非甾體類抗炎藥(阿司匹林和布洛芬)、維生素D 和鈣的攝入。對(duì)于這些藥物在乳腺癌預(yù)防中的作用，尚需要更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)說(shuō)明其有效性和安全性。作為預(yù)防用藥，藥物的毒副作用及安全性更值得關(guān)注。

2.3.2 預(yù)防性藥物的選擇 大量的臨床試驗(yàn)證明，SERM和AIs能很好地預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。預(yù)防性治療適用于乳腺癌高危人群：①小葉原位癌史或30歲前胸部放療史，并且預(yù)期壽命≥10年的婦女；②修改后Gail 5年危險(xiǎn)預(yù)測(cè)值≥1.7%和預(yù)期壽命≥10年的婦女。目前NCCN乳腺癌減危專家組建議，可用于乳腺癌預(yù)防的藥物是他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦和阿那曲唑，其他的藥物只能參加臨床試驗(yàn)。他莫昔芬及雷洛昔芬是FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防乳腺癌的藥物，依西美坦和阿那曲唑因缺乏與他莫昔芬或雷洛昔芬獲益/風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)比研究數(shù)據(jù)，尚未被FDA批準(zhǔn)作為預(yù)防藥物。他莫昔芬可用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌高危婦女的預(yù)防，雷洛昔芬和依西美坦僅能用于絕經(jīng)后高危婦女，對(duì)于絕經(jīng)前婦女，只能參加臨床試驗(yàn)。他莫昔芬及雷洛昔芬預(yù)防性治療的禁忌證：深靜脈血栓病史，肺栓塞病史，腦栓塞病史，短暫腦缺血發(fā)作等。在應(yīng)用藥物對(duì)乳腺癌高危婦女進(jìn)行預(yù)防時(shí)，應(yīng)考慮患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，爭(zhēng)取以最小的副作用，取得最大的獲益。

表2 乳腺癌預(yù)防藥物臨床試驗(yàn)

3 結(jié)論與展望

乳腺癌的預(yù)防重點(diǎn)在于減少危險(xiǎn)因素，生活中保持良好的生活方式，避免可改變?nèi)橄侔┪ｋU(xiǎn)因素；對(duì)于不可改變因素，評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)的大小，進(jìn)行必要的干預(yù)性治療。對(duì)高危婦女進(jìn)行預(yù)防性乳房切除，需評(píng)估患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考慮患者失去乳房后的心理創(chuàng)傷。預(yù)防性藥物需考慮藥物的毒副作用，如果預(yù)防藥物沒(méi)有良好的有效性或者可能存在嚴(yán)重的毒副作用，健康女性盡管存在乳腺癌高危因素也很難選擇長(zhǎng)達(dá)5年甚至更久的預(yù)防性服藥。如能找到方便、價(jià)廉且副作用非常少的藥物，就如同阿司匹林用于預(yù)防心血管事件的一級(jí)預(yù)防一樣，乳腺癌的藥物預(yù)防才會(huì)被廣泛接受并應(yīng)用。

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The disk factor and prevention of breast cancer

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