奧馬珠單抗用于治療難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹

齊 婧，朱 威，連 石

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，是一組異質(zhì)性疾病，病因復(fù)雜，大部分患者不能找到病因。常見(jiàn)的病因包括藥物、食物、食物添加劑、吸入物、感染、蚊蟲(chóng)叮咬、物理因素、精神因素、內(nèi)分泌改變、內(nèi)科疾病和遺傳因素等。這些刺激因素通過(guò)多種途徑使肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯、前列腺素等物質(zhì)，從而造成平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，引起真皮淺層水腫，導(dǎo)致蕁麻疹。引起肥大細(xì)胞活化的機(jī)制可分為免疫性和非免疫性。免疫性機(jī)制包括：IgE介導(dǎo)、IgG介導(dǎo)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)和T細(xì)胞介導(dǎo)。非免疫機(jī)制是指某些物理因子（如冷、熱、紫外線）或某些分子的毒性作用 （包括某些生物異源物質(zhì)或者有關(guān)自然免疫的膜受體）[1]。而慢性蕁麻疹（指風(fēng)團(tuán)伴瘙癢幾乎每天發(fā)生，癥狀持續(xù)6周以上）的患者中一部分由上述原因引起，1/3患者血清中存在抗IgE自身抗體或抗IgE受體的自身抗體[2]，另一部分不能找到明確病因，后兩者大多數(shù)對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳，稱(chēng)難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹。

蕁麻疹的治療目的主要是完全緩解癥狀，包括去除潛在誘因和對(duì)癥治療。2009年歐洲指南推薦非鎮(zhèn)靜H1受體阻滯劑作為一線用藥，對(duì)于難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹可增加藥量至4倍。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、奧馬珠單抗（omalizumab）等也應(yīng)用于難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹的治療。指南指出奧馬珠單抗對(duì)慢性特發(fā)性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、日光性蕁麻疹的部分患者有顯著療效, 但還需要大量雙盲安慰劑對(duì)照研究來(lái)證實(shí)[3]。

上世紀(jì)70年代開(kāi)始雜交瘤技術(shù)出現(xiàn)，制造出第1代單抗——鼠源性單抗，隨后鼠/人嵌合及人源化單抗于20世紀(jì)90年代問(wèn)世，奧馬珠單抗即重組抗IgE 人源化單克隆抗體即其中之一。奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘的療效得到了肯定，并且安全性較高[4,5]。2002 年 6 月，奧馬珠單抗在澳大利亞首次獲批用于治療成人和青少年中度的過(guò)敏性哮喘，目前已在包括美國(guó)和歐盟在內(nèi)的全球 30 多個(gè)國(guó)家使用。然而在中國(guó)，奧馬珠單抗的應(yīng)用還比較少，臨床效果有待研究。本文就奧馬珠單抗治療難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹綜述如下。

1 奧馬珠單抗的作用機(jī)制

現(xiàn)今已很明確Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是蕁麻疹發(fā)病過(guò)程中重要的機(jī)制，即過(guò)敏原進(jìn)入機(jī)體后或機(jī)體對(duì)自體物質(zhì)過(guò)敏，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體。IgE與靶細(xì)胞有高度的親和力，牢固地吸附在肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等表面。當(dāng)相同的抗原再次進(jìn)入致敏的機(jī)體，與IgE抗體結(jié)合后，引發(fā)細(xì)胞膜的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，啟動(dòng)兩個(gè)平行發(fā)生的過(guò)程：脫顆粒與合成新的遞質(zhì)①肥大細(xì)胞與嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒變化，釋放組胺、趨化因子等；②細(xì)胞膜磷脂降解，釋放出花生四烯酸）。各種遞質(zhì)隨著血流散布至全身，作用于皮膚引起皮膚黏膜過(guò)敏[1]。奧馬珠單抗是由單克隆細(xì)胞合成的且僅針對(duì)人體IgE分子的Ig抗體，其能與 IgE 分子 Fc 片段的 Cε3 結(jié)合，該區(qū)域也是 IgE分子與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的 IgE 受體（FcεRI）的結(jié)合位點(diǎn)。奧馬珠單抗封閉IgE，從而大大降低了外周血中游離IgE受體的濃度，被封閉的IgE不會(huì)再與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合，組胺、白三烯、前列腺素等物質(zhì)釋放減少，從而降低蕁麻疹的發(fā)生。但奧馬珠單抗不會(huì)與已經(jīng)與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合的IgE 受體相結(jié)合[4-6]。于此同時(shí)，由于游離IgE數(shù)量的下降，肥大細(xì)胞表面的IgE受體數(shù)量也會(huì)減少，進(jìn)一步降低IgE或（和）IgE受體抗體而引起的一系列免疫反應(yīng)[7]。

奧馬珠單抗也可以作用于與IgE結(jié)合的B淋巴細(xì)胞（mIgE+B細(xì)胞），起到降低過(guò)敏反應(yīng)的作用。奧馬珠單抗能夠降低mIgE+B細(xì)胞的數(shù)量，這種細(xì)胞是由含有膜相關(guān)外顯子表達(dá)的完整膜表面蛋白的IgE與B淋巴細(xì)胞結(jié)合所形成的。應(yīng)用奧馬珠單抗聯(lián)合白細(xì)胞介素(IL)-40、抗CD40治療的患者與單用IL-40、抗CD40治療的患者相比，mIgE+B細(xì)胞數(shù)量降低了17%，與用安慰劑治療的患者相比降低效果更加顯著。其主要通過(guò)以下5種方式減少B淋巴細(xì)胞分泌的IL-6、IL-4Rα 和Cε mRNA在B淋巴細(xì)胞中的水平，從而達(dá)到炎癥控制的作用：①I(mǎi)L-40、抗CD40抑制細(xì)胞增生，②誘導(dǎo)無(wú)反應(yīng)性，③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，④預(yù)防已存在的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE，⑤奧馬珠單抗誘導(dǎo)IgE的脫落或內(nèi)化[8]。

奧馬珠單抗還可以降低外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，其與過(guò)敏反應(yīng)控制是否有直接關(guān)系還不確定，但外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量可作為判斷奧馬珠單抗有效性的指標(biāo)[9]。

2 奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用及治療效果

奧馬珠單抗主要在呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的疾病中應(yīng)用較為廣泛，并且有一定療效。在蕁麻疹方面主要用于治療難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹。多篇文獻(xiàn)中報(bào)道，蕁麻疹患者經(jīng)長(zhǎng)期足量H1受體阻滯劑、激素類(lèi)藥物、環(huán)孢素等藥物治療后效果不佳，在應(yīng)用奧馬珠單抗每次100～300 mg，每2～4周1次后，蕁麻疹癥狀和體征均得到不同程度的緩解。

各項(xiàng)研究對(duì)于奧馬珠單抗的有效率闡述各不相同[6-12,14-17]。一位自1997年開(kāi)始患有特發(fā)性蕁麻疹、壓力性蕁麻疹和皮膚劃痕癥的患者，經(jīng)藥物、免疫抑制、飲食治療效果均不佳，H1受體阻滯劑達(dá)到5倍用量仍無(wú)效。2007年應(yīng)用環(huán)孢素，2個(gè)月后病情反彈。2008年應(yīng)用奧馬珠單抗每月150 mg治療，24 h內(nèi)即見(jiàn)效，持續(xù)應(yīng)用2年病情無(wú)反復(fù)。在該例患者懷孕的第4個(gè)月時(shí)，蕁麻疹復(fù)發(fā)，爭(zhēng)得患者同意再次應(yīng)用奧馬珠單抗，癥狀緩解且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[10]。另一項(xiàng)研究表明奧馬珠單抗對(duì)89%的患者有效，其中47%的患者得到完全緩解[11]。奧馬珠單抗起效也較迅速，在對(duì)應(yīng)用該藥治療4周的慢性蕁麻疹患者中，其中有明確誘因的患者緩解率為83%，自發(fā)患者緩解率為70%。在慢性特發(fā)性蕁麻疹患者中57%的患者在1周之內(nèi)完全緩解，并且均是在第1天用藥即有所緩解[12]。在一項(xiàng)關(guān)于奧馬珠單抗治療產(chǎn)生抗自身甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）IgE抗體的慢性蕁麻疹患者的研究中顯示，實(shí)驗(yàn)組的蕁麻疹評(píng)分降低17.8分，安慰劑組僅降低7.9分，皮損保護(hù)率實(shí)驗(yàn)組為70.4%，安慰劑組僅為4.5%，表明奧馬珠單抗對(duì)于抗TPO IgE的蕁麻疹患者是有效的，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[13]。奧馬珠單抗對(duì)于對(duì)廣泛藥物食物等過(guò)敏的慢性蕁麻疹患者效果也很值得肯定[14]。但也有患者應(yīng)用奧馬珠單抗無(wú)任何反應(yīng)，癥狀既沒(méi)緩解也無(wú)不良反應(yīng)產(chǎn)生，作者分析可能與患者過(guò)高的IgE水平有關(guān)[15]。

奧瑪珠單抗的療效與患者的免疫狀態(tài)、年齡、性別、外周血中IgE水平和用量無(wú)關(guān)，其具體相關(guān)性尚不明確[16]。癥狀緩解者較癥狀無(wú)緩解者有更廣泛個(gè)人或家族過(guò)敏性疾病史[17]。由于倫理限制及缺乏長(zhǎng)期觀察研究，關(guān)于患者停用奧馬珠單抗后的復(fù)發(fā)情況的文獻(xiàn)較少。有文獻(xiàn)報(bào)道30例應(yīng)用奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹的患者中，最早2個(gè)月復(fù)發(fā)，在隨訪的3個(gè)月中共有4例復(fù)發(fā)，其中75 mg/d治療量1例，300 mg/d 3 例[18]。

3 奧馬珠單抗的不良反應(yīng)

奧馬珠單抗作為一種新藥其不良反應(yīng)尚有待觀察，但現(xiàn)有資料表明，奧馬珠單抗應(yīng)用還是比較安全的，孕婦經(jīng)慎重應(yīng)用奧馬珠單抗后癥狀體征恢復(fù)良好，目前并未對(duì)胎兒造成明顯影響[10]。頭暈和上呼吸道感染是奧馬珠單抗治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[17]，作為異種異體蛋白，奧馬珠單抗偶會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約0.1%，多出現(xiàn)于皮下給藥2 h內(nèi)。奧馬珠單抗也可引起或加重蕁麻疹、誘發(fā)藥疹或加重哮喘[13]。偶爾可出現(xiàn)風(fēng)疹樣皮損，常見(jiàn)于皮下注射部位反應(yīng)。有統(tǒng)計(jì)研究顯示，奧馬珠單抗有增加動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[19]。給藥劑量對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生率的影響不大。雖然嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率在300 mg組較高（300 mg組為6%，75 mg和150 mg為1%、對(duì)照組為3%），但其中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低[20]。

雖然應(yīng)用奧馬珠單抗治療的不良反應(yīng)較少，但聯(lián)合用藥的情況報(bào)道較少，有文獻(xiàn)報(bào)道表明奧馬珠單抗和毒液免疫療法（venom immunotherapy，VIT)聯(lián)合治療蜂毒過(guò)敏患者時(shí)，患者產(chǎn)生了睡眠障礙、眩暈、運(yùn)動(dòng)不耐受、彌漫性肌痛、無(wú)積液關(guān)節(jié)疼痛和嚴(yán)重的疲勞感，這些不良反應(yīng)并未在單用奧馬珠單抗或VIT的治療中發(fā)生，且停用奧馬珠單抗后患者癥狀得到緩解[21]。

奧馬珠單抗雖為治療抗過(guò)敏的藥物，但本身即為異種蛋白，不除外產(chǎn)生抗奧馬珠單抗抗體的可能而影響其效價(jià)，但尚未發(fā)現(xiàn)該類(lèi)患者，仍需進(jìn)一步觀察和研究。

4 總結(jié)

慢性蕁麻疹病因復(fù)雜，包括各種外界接觸物、感染（幽門(mén)螺桿菌感染[22]）、自身免疫等，部分患者治療困難，對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳。奧馬珠單抗由于其明確的抗IgE作用，對(duì)于難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹的療效是值得肯定的，是未來(lái)蕁麻疹患者的選擇之一。其適應(yīng)證、用法、用量以及配伍禁忌等仍需嚴(yán)格的對(duì)照研究。奧馬珠單抗有一定不良反應(yīng)，大部分患者都可以耐受，并且可通過(guò)聯(lián)合用藥減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但這些均是近期的相關(guān)不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)，缺少長(zhǎng)遠(yuǎn)的統(tǒng)計(jì)觀察，其對(duì)患者健康的潛在危害也許有很多尚未暴露。而且?jiàn)W馬珠單抗價(jià)格昂貴，不易被患者接受。從目前資料看奧馬珠單抗給蕁麻疹患者帶來(lái)了新的治療理念，可控制疾病并預(yù)防蕁麻疹的復(fù)發(fā)，較大程度提高患者的生活質(zhì)量，可考慮運(yùn)用于治療慢性難治性蕁麻疹。

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