新型口服抗凝藥預(yù)防心房顫動(dòng)相關(guān)卒中的研究進(jìn)展

王 丹，張家美

·前沿進(jìn)展·

新型口服抗凝藥預(yù)防心房顫動(dòng)相關(guān)卒中的研究進(jìn)展

王 丹，張家美

心房顫動(dòng)是常見(jiàn)的心律失常之一，可導(dǎo)致卒中，且心房顫動(dòng)相關(guān)卒中的危害嚴(yán)重?？诜A法林是預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的有效措施，但華法林治療窗窄，且易與多種食物、藥物發(fā)生相互作用。新型口服抗凝藥(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲西班)克服了華法林的一些缺點(diǎn)，且能更好地降低心房顫動(dòng)患者卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)，有望成為臨床預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中事件的新選擇。

心房顫動(dòng)；抗凝藥；華法林；達(dá)比加群酯；利伐沙班；阿哌沙班；依度沙班；貝曲西班

心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常之一[1]，“中國(guó)心血管病報(bào)告2010”指出，心內(nèi)科住院患者中心律失常占26.8%，其中心房顫動(dòng)患者所占比例最高(35.0%)。血栓栓塞是心房顫動(dòng)患者致殘致死的主要原因，其中以卒中最為常見(jiàn)。心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)心房顫動(dòng)患者的4～5倍，約15%的卒中可能與心房顫動(dòng)有關(guān)[2]。過(guò)去10年間，臨床可能由于口服抗凝藥及高血壓的有效控制而使心房顫動(dòng)患者卒中的發(fā)生率降低，但是隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快和心房顫動(dòng)發(fā)病率的增高，預(yù)計(jì)到2020年，心房顫動(dòng)所導(dǎo)致的卒中事件將會(huì)比1990年增加80%[3]。

“心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”指出，合理的抗凝治療能有效降低心房顫動(dòng)患者缺血性卒中發(fā)生率[4]。在過(guò)去的半個(gè)多世紀(jì)，維生素K拮抗劑——華法林一直是預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的有效治療措施，且療效也已得到循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，但由于口服華法林需要實(shí)驗(yàn)室頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，其容易與多種食物和藥物發(fā)生相互作用，且存在安全窗窄、起效慢、出血率高等缺點(diǎn)，使患者的服藥依從性較差。近年出現(xiàn)的新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOACs)為心房顫動(dòng)患者抗凝治療提供了更多的臨床選擇。本文就NOACs預(yù)防心房顫動(dòng)相關(guān)卒中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NOACs

1.1 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯是一種新型的用于口服的前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收后很快轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兄苯涌鼓钚缘倪_(dá)比加群，達(dá)比加群可特異性、可逆地阻斷凝血酶，從而阻斷凝血“瀑布反應(yīng)”，達(dá)到抗凝效果[5]。達(dá)比加群酯口服達(dá)峰值時(shí)間為1～3 h，t1/2為14～17 h，90%～95%經(jīng)腎臟排泄，5%～10%經(jīng)糞便排泄[6]。達(dá)比加群酯攝入人體后很快轉(zhuǎn)化為具有活性結(jié)構(gòu)，在肝臟內(nèi)通過(guò)特殊酯酶類(lèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，而不經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP450)代謝，從而降低了與多種藥物間的相互作用。但P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)誘導(dǎo)劑如利福平可降低其抗凝效果，而P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑如胺碘酮、維拉帕米和奎尼丁可增加其血藥濃度。應(yīng)用較強(qiáng)的P-gp抑制劑如酮康唑和決奈達(dá)隆時(shí)，達(dá)比加群酯應(yīng)減量至75 mg，2次/d[7]。該藥已于2010-10-19獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于心律不齊或心房顫動(dòng)患者減少卒中風(fēng)險(xiǎn)的治療，并于2013年5月在中國(guó)上市。

RE-LY試驗(yàn)是由全球44個(gè)國(guó)家共951個(gè)醫(yī)學(xué)研究中心參與的一項(xiàng)非劣效性、隨機(jī)、開(kāi)放性、前瞻性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[8]。該試驗(yàn)選取兩種劑量達(dá)比加群酯(110 mg和150 mg，均2次/d)以及華法林〔調(diào)整劑量使INR保持在2.0～3.0〕，旨在比較達(dá)比加群酯與華法林對(duì)心房顫動(dòng)患者卒中的預(yù)防效果，主要終點(diǎn)事件為腦卒中或體循環(huán)栓塞事件。結(jié)果顯示，華法林組、達(dá)比加群酯150 mg組、達(dá)比加群酯110 mg組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為1.69%、1.11%、1.53%，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率分別為3.36%、3.11%、2.71%，出血性腦卒中發(fā)生率分別為0.38%、0.10%、0.12%。研究表明，達(dá)比加群酯(110 mg，2次/d)在降低腦卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率方面的作用不劣于華法林，且較華法林更能降低出血事件發(fā)生率；達(dá)比加群酯(150 mg，2次/d)能明顯降低腦卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率，其嚴(yán)重出血事件發(fā)生率則與華法林相當(dāng)。RE-LY研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用達(dá)比加群酯的患者消化不良和心肌梗死發(fā)生率均略高于華法林組。2012年一項(xiàng)納入30 514例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯存在較高的心肌梗死及急性冠脈綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。

1.2 利伐沙班 利伐沙班為新型小分子口服型Xa因子直接抑制劑，對(duì)游離的或結(jié)合的Xa因子均具有很強(qiáng)的抑制作用，口服吸收迅速，2～4 h內(nèi)可達(dá)到峰值，t1/2為3～9 h，生物利用度>80%，約66%通過(guò)腎臟代謝，其中36%以原型從尿中排出，故腎功能不全者應(yīng)慎用此藥[7]。利伐沙班為P-gp的底物,且在代謝中需要CYP3A4 和CYP2J2 的作用,因此該藥不可與強(qiáng)作用的P-gp及CYP3A4抑制劑共用。該藥于2008-09-30獲得歐盟許可上市，2009年在中國(guó)上市。

ROCKET-AF研究為一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)化、雙盲的研究，共有來(lái)自45個(gè)國(guó)家的1 178家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加，納入受試者14 264例，旨在證明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中事件方面的療效不劣于華法林[10]。受試者被隨機(jī)分為利伐沙班組〔利伐沙班20 mg/d(腎功能中度受損，肌酐清除率為30～49 ml/min時(shí)減至15 mg/d)〕和華法林組(調(diào)整劑量INR保持在2.0～3.0)。該項(xiàng)研究隨訪(fǎng)3年，非劣效性分析和治療優(yōu)效性分析均顯示，與調(diào)整劑量的華法林組患者相比，利伐沙班組患者主要有效性終點(diǎn)事件(卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件)發(fā)生率降低了21%，心房顫動(dòng)患者服用利伐沙班20 mg/d較調(diào)整劑量的華法林組具有更好的預(yù)防腦卒中或者全身性栓塞疾病的效果(1.7%比2.2%，P<0.001)，大出血事件發(fā)生率間無(wú)差異(14.9%比14.5%，P=0.440)，而顱內(nèi)出血發(fā)生率較華法林組低(0.5%比0.7%，P=0.003)。

1.3 阿哌沙班 阿哌沙班是口服型Xa因子抑制劑，口服達(dá)峰值時(shí)間為3～4 h，t1/2為8～15 h，生物利用度約為50%[11]。阿哌沙班部分經(jīng)CYP3A4代謝,約有25%經(jīng)腎臟排泄。該藥在與強(qiáng)作用P-gp及CYP3A4誘導(dǎo)劑共用時(shí)需慎重。阿哌沙班已于2012-12-28正式獲得FDA批準(zhǔn)上市，并于2013年4月在中國(guó)上市。

ARISTOTLE試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)化、雙盲、非劣效性研究，比較了阿哌沙班(5 mg，2次/d)與華法林(調(diào)整劑量使INR保持在2.0～3.0)對(duì)心房顫動(dòng)患者卒中及其他栓塞事件的預(yù)防效果，所得結(jié)果肯定了阿哌沙班良好的抗凝優(yōu)勢(shì)[12]。該項(xiàng)試驗(yàn)納入了來(lái)自于39個(gè)國(guó)家1 034家醫(yī)療中心的18 201例心房顫動(dòng)患者，研究結(jié)果顯示,與華法林相比，阿哌沙班可使心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降21%，大出血風(fēng)險(xiǎn)下降31%，全因病死率下降11%，出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降49%，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)下降58%。ARISTOTLE試驗(yàn)在心房顫動(dòng)NOACs的治療中取得了較好的陽(yáng)性結(jié)果，是第1個(gè)明確的同時(shí)降低卒中、出血和病死率的NOACs。

1.4 依度沙班 依度沙班為高特異性Xa因子直接抑制劑，對(duì)Xa因子的選擇性較凝血酶高1萬(wàn)倍，無(wú)明顯肝臟毒性，其生物利用度為50%，達(dá)峰值時(shí)間為1～2 h，約35%通過(guò)腎臟代謝，其余通過(guò)糞便排泄。該藥于2015年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中和血栓栓塞事件的預(yù)防。

ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該項(xiàng)試驗(yàn)共納入了21 105例中危至高危心房顫動(dòng)患者，隨機(jī)分為3組，應(yīng)用兩種劑量依度沙班(60 mg或30 mg，1次/d)與華法林(調(diào)整劑量使INR為2.0～3.0)，比較三者對(duì)心房顫動(dòng)患者卒中或系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防療效[13]。大劑量依度沙班組、小劑量依度沙班組和華法林組的卒中或系統(tǒng)性栓塞的年發(fā)生率分別為1.18%、1.61%、1.50%，大出血年發(fā)生率分別為2.75%、1.61%、3.43%，心血管疾病年病死率分別為2.74%、2.71%、3.17%，卒中、系統(tǒng)性栓塞或心血管死亡的復(fù)合發(fā)生率分別為3.85%、4.23%、4.43%，表明大劑量依度沙班較華法林具有更好的臨床療效，而出血風(fēng)險(xiǎn)相似；小劑量依度沙班與華法林具有相同的臨床療效，而出血風(fēng)險(xiǎn)較低。

1.5 貝曲西班 貝曲西班為可逆性Xa因子抑制劑，t1/2為20 h，達(dá)峰值時(shí)間為3～4 h，生物利用度約為34%，血漿蛋白結(jié)合率為60%，大部分以原形通過(guò)膽汁排泄，約17%通過(guò)腎臟代謝[14]。目前該藥尚未上市，但已完成的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其具有良好的應(yīng)用前景。

EXPLORE-Xa試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用不同劑量貝曲西班預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中的效果，其將患者隨機(jī)分為貝曲西班40 mg、60 mg、80 mg組及對(duì)照組(華法林，調(diào)整劑量使INR保持在2.0～3.0)，結(jié)果顯示，貝曲西班40 mg組卒中終點(diǎn)發(fā)生率低于華法林組，其余兩組則與華法林組相近，貝曲西班40 mg組引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高超過(guò)2倍正常值上限的發(fā)生率為2.4%(與華法林組的2.4%相同)，貝曲西班常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉等，主要發(fā)生于貝曲西班60 mg組和80 mg組[15]。與其他NOACs研究相比，貝曲西班是唯一納入腎功能不全患者的口服抗凝藥。

2 NOACs的臨床選擇

Skjoth等[16]采用間接比較分析法比較了依度沙班和達(dá)比加群酯、利伐沙班以及阿哌沙班在療效和安全性上的差異，得出大劑量依度沙班(60 mg，1次/d)與達(dá)比加群酯(110 mg，2次/d)在安全性和療效上相似；達(dá)比加群酯(150 mg，2次/d)的卒中〔HR=0.73，95%CI(0.55～0.96)〕、卒中/全身性栓塞〔HR=0.75，95%CI(0.56～0.99)〕、出血性卒中〔HR=0.48，95%CI(0.23～0.99)〕的發(fā)生率低于依度沙班；利伐沙班與大劑量依度沙班的有效終點(diǎn)事件發(fā)生率、病死率間無(wú)差異，但利伐沙班主要及臨床相關(guān)非主要出血發(fā)生率較高；阿哌沙班與大劑量依度沙班在有效終點(diǎn)事件發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、病死率以及主要出血事件發(fā)生率間無(wú)明顯差異，但阿哌沙班胃腸道出血〔HR=0.72，95%CI(0.53～0.99)〕和主要及臨床相關(guān)非主要出血發(fā)生率〔HR=0.79，95%CI(0.70～0.90)〕均較低。與小劑量依度沙班(30 mg，1次/d)相比，小劑量達(dá)比加群酯(110 mg，2次/d)與其有效終點(diǎn)事件發(fā)生率間無(wú)明顯差異，但小劑量達(dá)比加群酯增加了患者主要出血和胃腸道出血發(fā)生率；而大劑量達(dá)比加群酯(150 mg，2次/d)和利伐沙班均較小劑量依度沙班的卒中/全身性栓塞和缺血性卒中發(fā)生率低，但出血發(fā)生率高；阿哌沙班卒中/全身性栓塞〔HR=0.70；95%CI(0.55～0.89)〕以及缺血性卒中〔HR=0.65,95%CI(0.50～0.89)〕發(fā)生率較低，但主要出血事件的發(fā)生率較高〔HR=1.47,95%CI(1.20～1.80)〕。

NOACs的間接比較結(jié)果并不一致，這些研究并沒(méi)有經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)校正，不同研究入選患者的特征差異較大，對(duì)照組華法林的INR控制質(zhì)量也不同。在缺乏頭對(duì)頭研究的情況下，很難對(duì)不同的NOACs做出推薦[17]。可以依據(jù)患者的臨床特征、藥物耐受性、醫(yī)療費(fèi)用等選擇個(gè)體化藥物治療，如血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)很低的患者可以選擇達(dá)比加群酯(150 mg，2次/d)或阿哌沙班；腎功能不全或合并消化系統(tǒng)疾病的患者可優(yōu)先考慮Xa因子抑制劑；伴心肌梗死病史的患者可選擇利伐沙班；出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可以選擇達(dá)比加群酯(110 mg,2次/d)或阿哌沙班；卒中二級(jí)預(yù)防患者可以選擇Xa因子抑制劑或達(dá)比加群酯(150 mg，2次/d)；依從性差的患者，利伐沙班和依度沙班可以選擇1次/d的給藥方法。

3 抗凝藥間的相互轉(zhuǎn)換

臨床上還會(huì)遇到NOACs或與其他抗凝藥之間相互轉(zhuǎn)換的問(wèn)題，在不同抗凝藥物轉(zhuǎn)換過(guò)程中還需保證抗凝不中斷，且盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。從華法林轉(zhuǎn)換為NOACs時(shí)需注意監(jiān)測(cè)停用華法林后的INR，當(dāng)INR<2.0時(shí)，立即采用NOACs。從NOACs轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，兩者需合用直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍，換藥后1個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)以確保INR穩(wěn)定(至少3次INR在2.0～3.0)。服用達(dá)比加群酯的患者，因其主要通過(guò)腎臟代謝，應(yīng)根據(jù)患者腎功能情況評(píng)估給藥時(shí)間，肌酐清除率≥50 ml/min的患者，給予華法林3 d后停用達(dá)比加群酯；肌酐清除率為30～49 ml/min的患者，給予華法林2 d后停用達(dá)比加群酯；肌酐清除率為15～29 ml/min的患者，給予華法林1 d后停用達(dá)比加群酯。從一種NOACs轉(zhuǎn)換為另外一種NOACs時(shí)，需要注意腎功能不全患者可能需要延遲給藥。NOACs與肝素之間的轉(zhuǎn)換：從注射用抗凝藥物轉(zhuǎn)換為NOACs，普通肝素停藥后即可服用NOACs；低分子肝素則在下次注射低分子肝素時(shí)服用NOACs。從NOACs轉(zhuǎn)換為注射用抗凝藥物時(shí)，在下次服藥時(shí)給予注射用抗凝藥物。慢性腎臟疾病患者NOACs t1/2延長(zhǎng)，需延遲給藥。阿司匹林或者氯吡格雷停藥后即可服用NOACs。

4 小結(jié)

NOACs的問(wèn)世為臨床提供了更便捷、安全、有效的抗凝治療手段。藥物治療最關(guān)鍵的是保證用藥安全性和有效性。最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，NOACs在抗凝效果以及出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于華法林，雖然關(guān)于NOACs的研究已取得了突破性的進(jìn)展，為血栓栓塞疾病的治療提供了更多選擇[19]，但隨著NOACs不斷更新，其取代華法林仍有許多問(wèn)題需要解決，如缺乏抗凝活性的實(shí)驗(yàn)測(cè)試、無(wú)特異性拮抗劑、抗凝效果難以評(píng)估和逆轉(zhuǎn)，且對(duì)中重度腎功能損害及老年患者的應(yīng)用資料不足，長(zhǎng)期用藥的安全性和有效性尚待研究；同時(shí)由于NOACs價(jià)格較貴，在我國(guó)大規(guī)模使用尚需要時(shí)間，但應(yīng)密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外臨床經(jīng)驗(yàn)，以期為心房顫動(dòng)患者帶來(lái)更多福音。

【名詞解釋】

頭對(duì)頭試驗(yàn)(Head to Head)是“非安慰劑對(duì)照”的試驗(yàn)，是以臨床上已使用的治療藥物或治療方法為對(duì)照的臨床試驗(yàn)，僅指兩種已經(jīng)確認(rèn)有效的治療方法的比較?！邦^對(duì)頭”研究的目的不是研究藥物是否有效，而是對(duì)藥物療效或安全性進(jìn)行更加細(xì)致的研究，即直接比較研究。后期的臨床試驗(yàn)大部分是“頭對(duì)頭”試驗(yàn)，一般要求試驗(yàn)組與對(duì)照組的均衡性、可比性更強(qiáng)，使研究目的所針對(duì)的問(wèn)題能夠在盡可能單純的條件下進(jìn)行比較。

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(本文編輯：毛亞敏)

Research Progress on New Oral Anticoagulants for Prevention of Atrial Fibrillation Associated Stroke

WANGDan，ZHANGJia-mei.

BengbuMedicalCollege，Bengbu233004，China

Atrial fibrillation is one kind of common arrhythmia，may cause stroke，and atrial fibrillation associated stroke can lead to severe consequences.Oral warfarin is an effective measure to prevent stroke in patients with atrial fibrillation，but its therapeutic window is narrow，is easy to interact with a variety of foods and drugs.New oral anticoagulants including dabigatran etexilate，rivaroxaban，apixaban，edoxaban，betrixaban overcome many shortcomings of warfarrin，have better effect on reducing the risk of stroke and hemorrhage in patients with atrial fibrillation，is possible to become the new choice for clinical prevention of stroke in patients with atrial fibrillation.

Atrial fibrillation；Anticoagulants；Warfarrin；Dabigatran etexilate；Rivaroxaban；Apixaban；Edoxaban；Betrixaban

233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學(xué)院(王丹)；上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(張家美)

王丹，張家美.新型口服抗凝藥對(duì)預(yù)防心房顫動(dòng)卒中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(8)：1-4.[www.syxnf.net]

R 541.75

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.001

2015-06-12；

2015-08-13)

Wang D，Zhang JM.Research progress on new oral anticoagulants for prevention of atrial fibrillation associated stroke[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：1-4.