包裹性腹膜硬化癥的發(fā)病機制及防治

周玉超 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)作為一種居家的腎臟替代治療手段，可改善終末期腎病(ESRD)患者的生活質量，但其各種并發(fā)癥影響患者的預后。包裹性腹膜硬化癥(EPS)是長期PD中發(fā)生的一種嚴重的非感染性并發(fā)癥。在非生物相容性透析液、腹膜炎等致病因素的刺激下，腹膜發(fā)生炎癥反應，新生毛細血管形成，血漿成分大量滲出并沉積于腹膜表面，形成纖維蛋白－膠原蛋白網絡，造成腹膜纖維化。腹膜纖維化造成腸袢黏連，嚴重時造成腸梗阻，甚至形成繭腹癥。其發(fā)病機制復雜，治療棘手，預后差，是長期PD所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

流行病學

Gandhi等［1］于1980年報道了第1例PD相關EPS，此后逐漸認識到EPS是PD的嚴重并發(fā)癥之一。流行病學資料顯示PD－EPS的發(fā)生率為0.7%～7.3%，病死率高達43.5% ～69%。2004年日本一項1 958例的前瞻性大樣本研究顯示，PD超過15年的患者EPS發(fā)生率為17.2%，病死率達100%，而PD時間＜5年的患者EPS發(fā)生率為2.1%，病死率為8.3%［2］。兒童PD患者EPS發(fā)病率與成人相當，但預后相對較好，病死率相對較低［3］。

EPS發(fā)病率較低，因此只是導致PD技術失敗的少見原因之一，2004年日本EPS前瞻性研究中導致患者退出PD的主要原因是超濾衰竭和腹膜炎，分別占16.6%和14.1%，EPS僅7例(1.5%)。但值得注意的是，退出PD后EPS的發(fā)生率明顯升高［2］。2014年，當前日本中性PD液、艾考糊精PD液的應用及PD結局研究(NEXT－PD)中，7.7%因EPS相關原因終止PD，其中為預防EPS而提前主動終止PD的占多數，EPS發(fā)生后終止 PD的僅占1.6%［4］。EPS晚期腹膜黏連包裹嚴重，患者出現腹痛、腸道功能障礙和腸梗阻，嚴重者出現完全性腸梗阻。腸梗阻和嚴重營養(yǎng)不良是導致EPS患者死亡的直接原因。

EPS分期 根據Kawanishi提出的“二次打擊”學說及Nakayama提出的“血漿滲漏反應”學說，EPS的發(fā)生發(fā)展是一個分階段的循序漸進的過程。Nakamoto根據EPS不同時間的臨床和病理特點將其分為四期，應根據EPS的不同分期選擇合理的干預措施。

1 期(EPS前期) 臨床表現為超濾衰竭或伴輕度腹水，腹膜平衡試驗(PET)提示腹膜呈高轉運狀態(tài)。

2 期(炎癥期) 表現出系統性炎癥反應的癥狀和體征，如發(fā)熱、體重下降、大量腹水、血性PD液等，血清C反應蛋白(CRP)升高，促紅素抵抗性貧血。

3 期(包裹形成期) 炎癥反應的特征逐漸減弱或消失，開始出現腸梗阻癥狀，表現為腹痛、惡心、嘔吐和便秘，并可誘發(fā)營養(yǎng)不良。

4 期(腸梗阻期) 腹膜黏連包裹更為嚴重，腸梗阻癥狀進一步加重，出現厭食癥、嘔吐、完全性腸梗阻、腹部包塊及嚴重營養(yǎng)不良。

EPS危險因素及致病機制

透析時間 PD時間與EPS的發(fā)生率和預后密切相關。歐洲兒童透析工作組(EPDWG)研究中，發(fā)生EPS者中位PD時間為5.9年，而未發(fā)生EPS者中位PD時間為1.7年，EPS中68%透析時間在5年以上［5］。澳大利亞和新西蘭研究數據顯示EPS發(fā)生率隨透析時間延長而升高(3、5、8年的EPS發(fā)生率分別為 0.3%、0.8%、3.9%)［6］。荷蘭研究顯示，EPS患者進入 PD的時間較對照組長(78.7±37.8 月 vs 32.8±24 月，P＜0.000 1)［7］。動物實驗和臨床研究表明，EPS是腹膜長時間受到損傷后發(fā)生纖維化、黏連的結果。長時間暴露于PD液(尤其非生物相容性透析液)使腹膜間皮細胞受損脫落、間皮下致密層增厚、新生血管形成、纖維蛋白沉積，腹膜發(fā)生退化、硬化。非生物相容性透析液對腹膜的損害具有時間累積效應，時間越長，病變越重。對于腹膜受損較輕的患者，即使發(fā)生嚴重的腹膜炎癥仍不易發(fā)生EPS，而腹膜受損嚴重者，即使輕微的腹膜炎癥也很容易導致EPS。PD時間的延長，使患者更易于在遭受輕微的二次打擊后發(fā)生EPS(二次打擊學說)。

腹膜透析液 傳統透析液影響腹膜功能的機制已經有了廣泛而深入的研究，以葡萄糖為滲透劑的傳統透析液在生產、儲存過程中產生葡萄糖降解產物(GDPs)，其中糖基化終末產物(AGEs)與其受體(RAGE)結合激活一系列信號通路，如核因子κB(NF－κB)、血管內皮生長因子(VEGF)、單核細胞趨化蛋白1(MCP1)、白細胞介素6(IL－6)及腫瘤壞死因子α(TNF－α)等，在EPS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。此外，傳統透析液pH偏酸性、高乳酸鹽濃度等均可損害腹膜間皮細胞。2014年一項前瞻性隨機對照研究比較了低糖PD液包括碳酸氫鹽透析液(P)、艾考糊精透析液(E)、氨基酸透析液(N)作為PEN組與常規(guī)透析液對腹膜炎癥和纖維化標志物的影響。隨訪12個月時，PEN組透出液CA125、核心蛋白聚糖、肝細胞生長因子(HGF)，IL－6、脂聯素和黏附分子高于常規(guī)PD液組，巨噬細胞遷移抑制因子低于常規(guī)PD液組，提示低糖PD液可保護腹膜完整性，減輕腹膜毛細血管內皮損傷。而在PEN組恢復使用常規(guī)PD液6個月后，上述獲益均消失［8］。Kawanishi等［9］對比使用中性PD液與酸性PD液患者的腹膜活檢組織發(fā)現，前者腹膜纖維化和血管硬化較后者輕。由于供腎資源有限，日本ESRD患者接受腎移植的比例較低，很多患者依賴長期腎臟替代治療(包括長期PD)，使EPS發(fā)生率增加。為改善這一狀況，日本透析學會(JSDT)PD指南提出，廣泛使用新型PD液且在EPS高?；颊咧杏杏媱澋靥嵩缃K止 PD［10］。2014年 NEXT－PD 研究中納入55個透析中心的1 338例患者，遵照該指南使用pH中性透析液、艾考糊精透析液或PD聯合HD模式(PD 5～6 d/周聯合HD/次周)，對于EPS發(fā)生風險高的主動提前終止PD。與2004年研究數據相比，EPS發(fā)生率降低，提示新型PD液有助于降低EPS的發(fā)病率［4］。

腹膜炎 腹膜炎是EPS的重要致病因素，EPS發(fā)病機制的二次打擊學說中，腹膜炎是最常見的二次打擊因素。在前期腹膜損傷的基礎上，腹膜炎進一步造成間皮損傷、炎性細胞聚集，最終造成纖維化和黏連。近期研究對于腹膜炎的發(fā)生率、發(fā)生次數、持續(xù)時間及病原體等與EPS的關系做了進一步探討。2011年荷蘭PD患者病例對照研究發(fā)現，腹膜炎的發(fā)生次數并非EPS的危險因素［7］。2013年一項回顧性病例對照研究納入107例行PD 5年以上的患者，其中57例未發(fā)生EPS，50例發(fā)生EPS。單變量Logistic回歸分析發(fā)現，血清β2微球蛋白(β2－MG)、PD液/血漿肌酐比值(D/P Cr)、腹膜炎的發(fā)生率、發(fā)生次數及持續(xù)時間均是EPS發(fā)病的危險因素，而多變量Logistic回歸表明，D/P Cr和腹膜炎持續(xù)時間是EPS發(fā)病的獨立危險因素。EPS組中葡萄球菌、腸球菌和真菌感染所致腹膜炎的持續(xù)時間明顯長于非 EPS組［11］。Brown等［12］研究則發(fā)現葡萄球菌、腸球菌、假單胞菌及真菌性腹膜炎更易導致EPS。

藥物 PD患者腎移植后短期內發(fā)生EPS的病例屢見報道。動物實驗發(fā)現，神經鈣調蛋白抑制劑(CNI)，如環(huán)孢素A、他克莫司等，可上調轉化生長因子 β(TGF－β)并與腹膜纖維化的發(fā)生有關［13］。因此腎移植后EPS可能與抗排斥所使用的CNI類藥物有關，但這一觀點尚無臨床研究證據支持。而很多未使用 CNI的PD患者在切換為血液透析(HD)之后發(fā)生EPS，提示腎移植后EPS可能主要與移植后退出PD有關［7］。β受體阻滯劑曾被認為是EPS的危險因素之一，但近來研究并不支持。使用洗必泰消毒腹透導管連接處、PD導管中的塑化劑等均被認為與EPS的發(fā)生相關，但影響較小。

遺傳易感性 長期PD患者中僅少數發(fā)生EPS，研究發(fā)現原發(fā)病為Alport綜合征和局灶節(jié)段性腎小球硬化(發(fā)病與遺傳因素有關)的PD患兒中EPS發(fā)生率相對較高［14－15］，提示 EPS 的發(fā)生可能與基因背景有關。各種細胞因子(如 TGF－β、VEGF等)的基因表達多態(tài)性可能是EPS遺傳易感性的內在機制。

退出PD 退出PD后發(fā)生EPS的病例早有報道，2004年日本前瞻性隊列研究隨訪4年期間，EPS的總體發(fā)生率為2.5%(48/1 958)，而48例EPS中26例 (54%)發(fā)生于退出 PD 后 2年內［2］。Nakayama等［16］通過研究EPS發(fā)生過程中腹膜病理形態(tài)學變化，提出了EPS發(fā)生的“血漿滲漏反應”學說。該學說認為，腹膜長時間暴露于PD液中使其完整性受損、通透性增加，小分子物質(如細胞因子等)首先滲漏至腹膜表面，刺激新生血管形成，繼而血漿成分(富含纖維蛋白原、細胞因子及其他生長因子)滲漏，最終巨噬細胞、成纖維細胞(分泌膠原蛋白)聚集、纖維素沉積，大量形成的纖維蛋白－膠原網絡造成腹膜黏連和包裹形成。PD過程中通過更換透析液，可將滲漏至腹膜表面的上述物質部分清除，延緩EPS的發(fā)展。退出PD后，腹膜的炎癥和滲漏仍存在而PD的清除作用消失，導致EPS的快速發(fā)展。

EPS預防和治療

預防腹膜損傷和腹膜纖維化，主要作用于EPS1期和2期

提高腹透液的生物相容性 長期暴露于非生物相容性腹透液所導致的腹膜損傷是EPS發(fā)生的始動環(huán)節(jié)，新型的腹膜透析液，如碳酸氫鹽透析液、雙腔和三腔袋腹透液、艾考糊精腹透液有效地減少了GDPs含量，避免了碳酸氫鹽與鈣、鎂的沉淀反應并升高了pH值，提高了腹透液的生物相容性，可減輕對腹膜的刺激。

糖皮質激素 能抑制腹膜炎癥反應，減輕滲出及纖維素沉積，應在EPS前期和炎癥期使用。如已發(fā)展至3期和4期，則腹膜炎癥減輕，纖維蛋白和膠原蛋白已開始形成黏連、包裹，此時糖皮質激素將無法阻止 EPS 的發(fā)生［17］。

他莫昔芬 為選擇性雌激素受體調節(jié)劑，通過作用于雌激素受體上調TGF－β，可抑制某些惡性腫瘤的發(fā)展，被用于治療乳腺癌、卵巢癌及某些以纖維化病變?yōu)樘卣鞯募膊?如纖維性縱隔炎、腹膜后纖維化等)。他莫昔芬抑制腹膜纖維化可能的機制是通過上調TGF－β，促進金屬蛋白酶9對膠原蛋白的降解［18］。腹膜纖維化動物模型研究發(fā)現，他莫昔芬可抑制腹膜增厚、抑制新生血管形成、降低透出液VEGF水平、保護腹膜功能［19］。荷蘭的一項多中心回顧性研究發(fā)現，口服他莫昔芬可降低EPS患者的病死率［20］。

其他 動物模型研究還發(fā)現了多種抑制腹膜炎癥和新生血管形成的新的治療手段［21］，包括TNP－470、內皮抑素、舒洛地特、舒尼替尼、VEGF抗體、沙利度胺等可抑制腹膜新生血管形成;氯磷酸鹽脂質體可清除巨噬細胞，抑制腹膜炎癥;硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、咪唑列賓等免疫抑制劑具有抗炎癥、抗腹膜纖維化作用;熱休克蛋白47(HSP47)是一種膠原蛋白特異性分子伴侶，HSP47的表達與腹膜纖維化相關，通過反義寡核苷酸或干擾RNA抑制HSP47的表達可起到抑制腹膜纖維化的作用;亞硫酸鈉和N乙酰半胱氨酸可抗氧化應激，抑制腹膜纖維化;血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體抗體(ARB)抑制腹膜間皮細胞腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAAS)，亦可減輕腹膜纖維化;活性維生素 D類似物22－氧化骨化三醇通過抑制NF－κB的激活，可抑制腹膜炎癥和新生血管形成;紅細胞生成素也可減輕腹膜纖維化［21］。

腹腔沖洗 退出PD后EPS的發(fā)生率明顯升高，提示腹腔沖洗可防止EPS的發(fā)生。腹腔沖洗可清除滲出并積聚于腹膜表面的炎癥因子、炎性細胞、纖維蛋白、膠原蛋白等成分。日本一項回顧性研究表明退出PD后繼續(xù)行腹腔沖洗可降低EPS的發(fā)生率［22］。但是腹腔沖洗會增加腹膜炎風險，應嚴格掌握進行腹腔沖洗的指征及沖洗時間。腹腔沖洗的指征包括:(1)PD時間長(使用傳統PD液透析8年以上);(2)PET證實腹膜轉運功能為高轉運(D/P Cr＞0.81);(3)透出液中炎癥標志物(如IL－6等)、凝固物、纖維蛋白降解產物(FDP)、纖維蛋白及透出液中脫落間皮細胞面積(MCA)升高。腹腔沖洗也僅適用于EPS的早中期，治療過程中應注意復查PET、透出液 CA－125、FDP、MCA，如腹膜通透性下降，CA－125升高，FDP、MCA下降，提示腹膜間皮功能改善，則可停止腹腔沖洗，拔除導管。

EPS的外科治療 如各種預防措施未能阻止EPS的發(fā)生發(fā)展，則會進展至腸梗阻期?；颊呖沙霈F完全性腸梗阻、腸穿孔等嚴重并發(fā)癥，需要外科手術治療。最初的手術方式為切除黏連腸管然后行腸吻合，然而大多數患者死于手術相關并發(fā)癥，尤其腸吻合失敗。隨著對EPS發(fā)生機制研究的深入，日本學者Kawanishi等［23］提出了新的手術方式:盡量避免腸管切除和腸吻合術，以腸黏連松解為主，術中仔細地對每一處黏連進行分離。自1993年至2014年，Kawanishi等［23］所在PD中心采用該手術方法治療了218例EPS患者，術后僅15例死亡，其他患者病情均得到改善，術后1、2、3、5、8年患者總體存活率為93%、83%、78%、71%、60%，較既往報道預后明顯改善。德國斯圖加特的兩個轉診中心采用相同的外科手術原則治療 EPS，Ulmer等［24］治療 45例EPS患者，其中26例行腹膜切開及腸黏連松解術，術后1年內死亡率約10%。Latus等［25］的研究隨訪時間更長，結果表明如能得到及時診斷和治療，嚴重EPS組患者預后并不差于輕～中度EPS組(前者平均隨訪45.6±39個月存活率81%，后者平均隨訪41.6±21.6個月存活率73%)。此外隨著腸外營養(yǎng)支持等醫(yī)療技術的發(fā)展，包裹期和腸梗阻期EPS的預后已有較大改善。

總之，EPS是PD的致命性的嚴重并發(fā)癥之一，隨著對其發(fā)病機制研究的深入，新的治療理念和治療方案不斷發(fā)展，其預后已得到明顯改善。盡管如此，EPS的發(fā)病機制至今仍未完全清楚，仍缺乏理想的預防和治療方案。

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