相關(guān)激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響

張蕾，汪萌芽

相關(guān)激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響

張蕾，汪萌芽

激素不僅是內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要生物活性物質(zhì)，也是神經(jīng)系統(tǒng)中不可或缺的調(diào)控因素，其作用主要體現(xiàn)在促進(jìn)神經(jīng)生長發(fā)育、突觸可塑性等方面。突觸可塑性普遍存在于包括脊髓在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是學(xué)習(xí)與記憶的機(jī)制之一。本文著重對相關(guān)激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響作一綜述。

激素；脊髓；運動神經(jīng)元；突觸可塑性

突觸可塑性普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，與未成熟神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及成熟后的學(xué)習(xí)、記憶和腦的其他高級功能活動密切相關(guān)。激素則是內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的重要生物活性物質(zhì)，隨著神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的研究表明，有些激素也是神經(jīng)系統(tǒng)中不可或缺的調(diào)控因素，如作為胺類激素的去甲腎上腺素，可直接或間接地影響突觸傳遞的過程。近年研究表明，相關(guān)激素在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，除了促進(jìn)神經(jīng)生長發(fā)育外，還涉及突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)的合成乃至神經(jīng)元的存活、髓鞘和軸突再生過程等方面。本文著重對相關(guān)激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響，從肽與蛋白質(zhì)類、胺類和脂類的激素分類角度，分別進(jìn)行綜述。

1 肽類、蛋白類激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響

1.1 胰島素

對游離的中樞神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)本應(yīng)用外源性哺乳類胰島素、刺激含軟體動物胰島素相關(guān)肽（molluscan insulin-related peptides，MIP）細(xì)胞的釋放，或給予部分提純的MIP，可觀察到大腦巨細(xì)胞和B1運動神經(jīng)元間突觸聯(lián)系效能的長時程變化，這種突觸增強(qiáng)作用會被胰島素受體抗體的處理所阻斷[1]。

1.2 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）

Liu等[2]的實驗表明IGF-1對谷氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑-THA誘導(dǎo)的脊髓前角運動神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與IGF-1抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)出芽和運動神經(jīng)元軸突的生長有關(guān)。Tropea等[3]的研究表明，IGF-1可作為雷氏綜合癥及其他突觸成熟遲緩的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙之藥物療法的備選藥物。IGF-1在正常發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，有力地促進(jìn)神經(jīng)元的存活和突觸成熟，也可以促進(jìn)皮質(zhì)發(fā)育過程中突觸功能可塑性的成熟。IGF-1刺激PI3K/pAkt/PSD-95和MAPK信號通路，并被證實顯著地增加興奮性突觸后電流[3]。此外，IGF-1還可通過和脂蛋白相關(guān)受體（lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）相互作用進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對神經(jīng)元和突觸的發(fā)育和功能有多種作用，包括神經(jīng)發(fā)生和突觸形成[4]。而Lunetta等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，成人肌肉纖維是生長因子的來源，包括IGF-1，這些因子影響神經(jīng)元的存活、軸突生長以及突觸聯(lián)系的維持。IGF所屬的神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factor，NTF），在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中扮演著重要的角色，在成熟神經(jīng)系統(tǒng)中，NTF可緩解損傷后的神經(jīng)元死亡、調(diào)節(jié)突觸的可塑性、刺激軸突的生長、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、減少神經(jīng)元變性、促進(jìn)神經(jīng)再生[6]。

1.3 內(nèi)皮素

德克薩斯州大學(xué)Kim和Jones[7]研究發(fā)現(xiàn)，使用一種血管收縮肽內(nèi)皮素-1，對代表前肢的感覺運動皮質(zhì)進(jìn)行單側(cè)缺血性損傷，結(jié)果顯示每個神經(jīng)元的突觸數(shù)量與損傷區(qū)域呈負(fù)相關(guān)，并且損傷區(qū)域越大，突觸數(shù)量越少，區(qū)域越小，突觸數(shù)量越多。

1.4 促甲狀腺激素釋放激素

與去甲腎上腺素一樣，促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）能改變某些電壓和鈣離子敏感性通道的特性，從而影響脊髓運動神經(jīng)元突觸電流的擴(kuò)散和輸入阻抗[8]。TRH不僅直接調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元的活動，而且間接改變背根傳入的突觸傳遞[9]，還具有易化對側(cè)腹外側(cè)索電刺激誘發(fā)的興奮性突觸傳遞作用以調(diào)節(jié)對側(cè)腹外側(cè)索下行激活脊髓運動神經(jīng)元的作用，這種易化作用可能獨立于抑制性氨基酸受體[10]。

1.5 生長激素、生長激素釋放激素

生長激素（growth hormone，GH）受體在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，其具有很多公認(rèn)的作用，包括對神經(jīng)元生長和發(fā)育的調(diào)控作用，突觸可塑性和神經(jīng)元的保護(hù)作用。生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）反過來控制GH分泌，而突觸傳入可塑性變化的整合，很明顯地對不同自發(fā)性或受刺激的神經(jīng)元放電模式的穩(wěn)定有影響[11]。胃饑餓素（ghrelin）是胃粘膜細(xì)胞分泌的激素，是一種生長激素釋放激素，Ghrelin主要與GHS-R1α型受體結(jié)合后，通過激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC）信號傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致三磷酸肌醇（inositol trisphosphate，IP）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道開放，使鈣離子由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而介導(dǎo)大多數(shù)生物學(xué)活性，如可促進(jìn)GH、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和催乳素等的釋放[12]。近年發(fā)現(xiàn)Ghrelin分布于與疼痛有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它可誘導(dǎo)突觸輸入結(jié)構(gòu)和下丘腦孤束核神經(jīng)元電生理特性的改變[13]。

1.6 縮膽囊素

有文獻(xiàn)報道，在后腦注入縮膽囊素（cholecystokinin，CCK）導(dǎo)致Kv4.2亞基上Perk1/2的磷酸化，表明這種磷酸化作用可能直接增強(qiáng)孤束核神經(jīng)元對CCK的反應(yīng)，CCK同樣也可影響Perk1/2對NMDAR亞基進(jìn)行磷酸化，并調(diào)節(jié)突觸后AMPA受體的轉(zhuǎn)運和嵌入，從而影響突觸可塑性[14]。

1.7 胃泌素釋放肽

胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide receptor，GRP）相當(dāng)有趣，通過偏光鏡的三維立體分析顯示，GRP免疫反應(yīng)陽性纖維最終與位于5～6腰髓間前角的性二態(tài)運動核--球海綿體脊髓核形成突觸聯(lián)系[15]。

1.8 血管收縮素

在目前的研究中，已發(fā)現(xiàn)血管收縮素可對感覺傳入纖維和大鼠運動神經(jīng)元之間突觸上短時程抑制作用（short-term depression，STD）進(jìn)行調(diào)節(jié)，它亦可以使運動神經(jīng)元去極化并抑制感覺-運動突觸傳遞[16]。

2 胺類激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響

2.1 腎上腺素

脊髓中存在的腎上腺素多數(shù)來源于腦干，它不僅可以提高脊髓運動神經(jīng)元的興奮性，還可以抑制運動神經(jīng)元的感覺傳入（EPSPs）。

2.2 去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）

NE通過加速Ca2+介導(dǎo)的持續(xù)性內(nèi)向電流來提高脊髓運動神經(jīng)元興奮性，這對運動神經(jīng)元的持續(xù)放電至關(guān)重要。脊髓橫斷可消除大量的NE，從而導(dǎo)致Ca2+介導(dǎo)的持續(xù)性內(nèi)向電流減少和運動神經(jīng)元的感覺傳入的增大[15]。很多文獻(xiàn)證實NE信號對突觸可塑性和突觸再可塑性有重要作用，然而這些作用的基本機(jī)制尚不明確[17]。除了在外周自主神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)外，NE也是腦橋藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)。形態(tài)學(xué)和電生理學(xué)的大量證據(jù)表明，藍(lán)斑復(fù)合核區(qū)和腰椎脊髓運動神經(jīng)元區(qū)域的NE能神經(jīng)元存在結(jié)構(gòu)和功能上的聯(lián)系。對藍(lán)斑復(fù)合核區(qū)進(jìn)行電刺激或在脊髓上應(yīng)用離子電滲療法，可以使運動神經(jīng)元對興奮傳入的反應(yīng)性加強(qiáng)。投射到脊髓的NE神經(jīng)元的活動很可能對動物的運動調(diào)節(jié)起到突觸控制的作用，脊髓腹角NE的水平與突觸釋放密切相關(guān)[18]。目前的研究發(fā)現(xiàn)NE和血管收縮素一樣可以使運動神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化并抑制感覺-運動突觸傳遞，這一去極化作用與細(xì)胞興奮性的增強(qiáng)和膜電導(dǎo)的下降有關(guān)[19]。但NE的作用較之血管收縮素稍弱，它顯著改變1～5 Hz刺激下興奮性突觸后電流（excitatory postsynaptic currents，EPSC）下降的程度，但對10 Hz刺激下短時程壓抑（short-term depression，STD）的發(fā)生卻沒有影響。與多巴胺和血管收縮素均化短時程減弱的程度不同，3種不同刺激頻率下，NE可以使STD達(dá)到顯著不同的水平[20]。

3 脂類激素對脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的影響

3.1 雌激素

除調(diào)節(jié)生殖功能活動外，雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著更為廣泛的作用[21]。研究顯示，雌二醇不僅在維持棘突數(shù)量上扮演重要角色，也能通過小而致密的可塑性棘突使突觸可塑性變得更加穩(wěn)定[22,23]。而與其他一些類固醇相似的是，使用17β-雌二醇數(shù)秒至數(shù)分鐘后，即可產(chǎn)生神經(jīng)元興奮，效果迅速，這種作用廣泛存在于脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括下丘腦、杏仁核、紋狀體和脊髓。突觸前膨體內(nèi)的激素合成反映了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的研究前沿，有充足的證據(jù)顯示鳥類和人在內(nèi)的哺乳類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膨體內(nèi)存在雌激素合成酶，且是否將雌激素看作一種神經(jīng)遞質(zhì)這一問題也正在被熱議。有學(xué)者將這種分泌方式稱為“突觸分泌”，這一叫法也逐步被其他實驗室采用[24]。目前研究表明，雌激素在脊髓背角中合成，并在疼痛過程中起作用，但其細(xì)胞和分子機(jī)制尚不明確。Zhang等[25]通過電生理、生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)方法證實，17β-雌二醇--雌二醇的主要形式，能夠通過加強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的突觸傳遞直接調(diào)節(jié)脊髓突觸傳遞。

3.2 雄激素

對哺乳動物的大量研究表明，雄激素調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞體大小、樹突分枝和突觸聯(lián)系[25]。脊髓運動神經(jīng)元樹突對運動神經(jīng)元功能方面有著至關(guān)重要的影響，它受一系列因素不斷調(diào)控，一些證據(jù)顯示靶肌肉系統(tǒng)的營養(yǎng)相互作用在其中起重要作用[26]。研究認(rèn)為，在對雄激素高度敏感的運動神經(jīng)元中，雄激素通過作用于受體豐富的靶肌肉組織來調(diào)控運動神經(jīng)元樹突[27]。研究發(fā)現(xiàn)，靶肌肉組織中雄激素受體高度表達(dá)，可以構(gòu)成相應(yīng)運動神經(jīng)元樹突的雄激素調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，由此論證出肌肉組織中雄激素受體的表達(dá)與支配該肌肉組織的運動神經(jīng)元所展示的雄激素敏感的程度之間，并不只是簡單的相關(guān)，而是存在某種因果關(guān)系[28]。

3.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素影響脊髓的多種功能，如突觸傳遞、生化胺含量、類脂化合物代謝作用以及某些酶的活化[29]。鈉-鉀依賴式ATP酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用，影響離子流的調(diào)控，細(xì)胞膜復(fù)極化以及突觸傳遞。González等[30]使用正常組大鼠、腎上腺切除組大鼠以及給予地塞米松的腎上腺切除組大鼠，研究了糖皮質(zhì)激素對于脊髓腹角鈉-鉀依賴式ATP酶合成的影響。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素對鈉-鉀依賴式ATP酶上的α3亞基和β1亞基的mRNA有正性調(diào)節(jié)作用，影響細(xì)胞膜復(fù)極化和突觸傳遞的鈉-鉀依賴式ATP酶的合成和活化的增幅與糖皮質(zhì)激素對脊髓功能的興奮作用相一致[30]。地塞米松明顯影響大鼠趾長伸肌運動神經(jīng)元群樹突的可塑性，改變其樹突分布方式，促進(jìn)白質(zhì)樹突（white matter dendrites，WMD）增長，地塞米松對比目魚肌運動神經(jīng)元群樹突可塑性的影響較小，趾長伸肌的糖皮質(zhì)激素受體含量明顯高于比目魚肌，地塞米松明顯影響大鼠趾長伸肌運動神經(jīng)元樹突可塑性可能與此有關(guān)[31]。

4 展望

脊髓運動神經(jīng)元突觸可塑性的研究是近年的研究熱點，它與運動學(xué)習(xí)和儲存運動技能相關(guān)的記憶能力有關(guān)。而突觸可塑性研究的重點和難點是探究其分子機(jī)制，但其具體機(jī)制尚不明確。相關(guān)激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元有多種作用，包括電生理、神經(jīng)營養(yǎng)和代謝等作用。從內(nèi)分泌的角度入手探究兩者之間的聯(lián)系，可為脊髓運動學(xué)習(xí)和運動控制機(jī)制的闡明提供新的資料。在激素展示其不同功能的同時，尚有許多問題需要解決。不同激素如何作用于脊髓運動神經(jīng)元，及其影響突觸可塑性的機(jī)制等這些問題都有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R338.8

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.016

皖南醫(yī)學(xué)院細(xì)胞電生理研究室
安徽蕪湖241002

國家自然科學(xué)基金（No.31271155）

2015-01-29

汪萌芽

wangmy@wnmc.edu. cn