骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝臟疾病研究進(jìn)展

姜華綜述，高建鵬審校

作者單位：650051昆明市　昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院消化內(nèi)科

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝臟疾病研究進(jìn)展

姜華綜述，高建鵬審校

作者單位：650051昆明市昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院消化內(nèi)科

第一作者：姜華，女，38歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事消化內(nèi)科臨床工作

【摘要】骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下可以分化為有功能的成熟肝細(xì)胞，為治療終末期肝病提供了新思路。本文綜述了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭等肝臟疾病的機(jī)制、臨床應(yīng)用價(jià)值、移植途徑等方面的進(jìn)展，介紹了在實(shí)際應(yīng)用中存在的問(wèn)題，并展望了該領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；肝硬化；肝細(xì)胞癌；肝衰竭；治療進(jìn)展

目前終末期肝病最有效的治療手段為肝移植，因?yàn)槠ヅ涓卧吹木o缺以及高昂的費(fèi)用，而且肝移植后的排斥反應(yīng)，均嚴(yán)重束縛了肝臟移植開(kāi)展，使終末期肝病的治療非常受限，致使很多人在等待肝臟供體和移植后的排斥反應(yīng)中去[1]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchyma stem cells，BMSC）是屬于中胚層的一類多能干細(xì)胞，存在于骨髓中的基質(zhì)干細(xì)胞。自從Friedenstei[2]首次成功地分離、培養(yǎng)出BMSC并證實(shí)在一定條件下具有分化為機(jī)體多種組織的能力后，隨著組織細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程的發(fā)展，BMSC的研究備受廣泛關(guān)注。作為較為原始的細(xì)胞，BMSC的免疫原性比較弱。即使是異種、異體移植，BMSC對(duì)于宿主也沒(méi)有明顯的排斥反應(yīng)。研究者們致力于研究BMSC分離和移植等技術(shù)，為終末期肝病的治療帶來(lái)新的希望。因?yàn)锽MSC具有取材方便、損傷小、增殖能力強(qiáng)、遺傳背景穩(wěn)定、便于外源基因的轉(zhuǎn)染和表達(dá)調(diào)控、體外培養(yǎng)和傳代能保持正常細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)、抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，而且較少涉及倫理道德，因此應(yīng)用體外易于擴(kuò)增和保存的BMSC移植治療肝臟終末期疾病，逐漸引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。

1　BMSC在肝硬化中的治療作用

肝硬化為臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，也是慢性肝病的共同病理結(jié)局，病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形，變硬而發(fā)展為肝硬化。臨床上以肝功能損害和門脈高壓癥為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血，肝性腦病、繼發(fā)性感染等并發(fā)癥。每年因肝病死亡的患者中55%的病因是肝硬化。肝硬化的病理過(guò)程是肝纖維化，其特征是以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡的動(dòng)態(tài)過(guò)程，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）合成過(guò)多，降解減少，堆積增加，是造成肝纖維化的原因，因此，只要減少ECM合成和（或）增加ECM降解，就可以阻斷、抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活并向肌成纖維樣細(xì)胞（myofibroblasts，MFs）轉(zhuǎn)化，表達(dá)α-平滑肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）。當(dāng)激活HSCs內(nèi)多條分子信號(hào)通路從基因水平上就可以導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞分子生物學(xué)特點(diǎn)發(fā)生改變從而誘導(dǎo)肝纖維化發(fā)生[3，4]。正常情況下，HSCs處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)肝臟受到炎癥或機(jī)械刺激等損傷時(shí)，NF、IFN、IL-1等促炎因子能激活HSCs成為α-SMA陽(yáng)性的MFs[5]。HSCs被激活，其表型由靜止型轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钚停⑥D(zhuǎn)化為MFs，各種致纖維化因素均把HSCs作為最終靶細(xì)胞。激活的HSCs一方面通過(guò)增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過(guò)細(xì)胞收縮使肝竇內(nèi)壓升高。所以肝纖維化治療的重要策略是抑制HSCs激活、增殖與遷移并且誘導(dǎo)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，BMSC能抑制HSCs的增殖，促進(jìn)凋亡，減輕和逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體通過(guò)上調(diào)Caspase-3和死亡受體5蛋白的表達(dá)可能是促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡的機(jī)制[6]。也有實(shí)驗(yàn)證明通過(guò)BMSC旁分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）發(fā)揮抑制大鼠肝星狀細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡和抑制HSCs內(nèi)RhoA mRNA和RhoA蛋白表達(dá)，可能是BMSC抗肝纖維化作用的分子機(jī)制之一。此外，BMSC可以生成具有調(diào)節(jié)免疫作用的多種細(xì)胞因子，減輕和抑制免疫細(xì)胞過(guò)度增殖及炎性反應(yīng)，抑制促炎因子，并且促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等細(xì)胞因子生成和干擾LPS-Toll樣受體4固有免疫通路，抑制HSCs活化[7，8]，阻斷其向肝內(nèi)遷移防止肝細(xì)胞的凋亡。BMSC還可以分泌一些重要的酶如：MMP-9以起到降解細(xì)胞外基質(zhì)的目的，發(fā)揮延緩肝纖維化的作用。BMSC從多方面干預(yù)形成肝纖維化。除了以上生成、分泌一些物質(zhì)抗肝纖維化，BMSC可以通過(guò)造血的生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)將BMSC融合入肝臟，分化為肝樣細(xì)胞，從而發(fā)揮作用。部分學(xué)者認(rèn)為這種現(xiàn)象的發(fā)生可能不是分化的結(jié)果有可能僅僅是干細(xì)胞與宿主細(xì)胞直接的融合現(xiàn)象[9]。這一現(xiàn)象發(fā)生概率極低，其生物學(xué)意義尚需進(jìn)一步論證。相反，有研究表明BMSC是肝星狀細(xì)胞和肌成纖維母細(xì)胞的來(lái)源之一，且I型膠原轉(zhuǎn)錄活化，有可能導(dǎo)致或加重肝硬化。甚至可以促進(jìn)多種腫瘤的生長(zhǎng)。

國(guó)外臨床研究表明，晚期肝病、肝硬化患者可耐受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療，且對(duì)肝臟功能的恢復(fù)有積極作用[10~12]。Mohsin et al[13]將損傷的肝組織預(yù)處理BMSC，移植到肝纖維化小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植預(yù)處理干細(xì)胞組小鼠體內(nèi)的cK8（重組人細(xì)胞角蛋白8）、cKl8（重組人細(xì)胞角蛋白18）、ALB（白蛋白）等的表達(dá)均較與未處理BMSC組相比增加。國(guó)內(nèi)歐陽(yáng)石等[14]對(duì)67例乙肝肝硬化失代償期患者行自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈移植至治療后分別在4、12、24 w檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素較治療前均逐漸降低；白蛋白、膽堿酯酶水平、凝血酶原活動(dòng)度逐漸回升；患者體力、食欲等臨床癥狀有所改善。

2　BMSC在肝細(xì)胞癌中的治療作用

原發(fā)性肝癌通常以肝細(xì)胞癌（HCC）多見(jiàn)，而膽管細(xì)胞癌少見(jiàn)，HCC惡性度高，常為慢性肝炎患者發(fā)展成肝硬化逐漸進(jìn)展為HCC，導(dǎo)致肝衰竭和全身轉(zhuǎn)移。HCC是人類主要的惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，全世界每年有約100萬(wàn)人死于肝癌。肝癌死亡率很高，我國(guó)肝癌發(fā)病率居世界之首，肝癌是我國(guó)第2位癌癥殺手，是全球第3位癌癥死因?；颊咄ǔＴ缙诎Y狀不明顯，查出時(shí)通常為中晚期，而且進(jìn)行肝臟手術(shù)，化療和放療，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高。雖然手術(shù)是肝癌的首選治療，然而，部分肝切除和介入因肝功能失代償成為阻礙。對(duì)于接受放射治療的患者，肝功能顯著降低，耐輻射能力本來(lái)就有限。肝移植也是治療終末期肝病的治療方案，由于其成本高，缺乏供體器官或者免疫排斥反應(yīng)使其應(yīng)用于臨床困難重重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅有30%的患者可以接受包括手術(shù)切除和肝移植的治療。HCC的治療是難以令人滿意的，面臨肝癌治療方案的短缺。研究BMSC開(kāi)設(shè)了在這一領(lǐng)域的新方向。近年來(lái)，在臨床研究中有關(guān)報(bào)道BMSC用于HCC治療，包括對(duì)HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的影響，可以降低和抑制肝癌肺轉(zhuǎn)移率以及死亡率。然而，它們的作用機(jī)制尚未完全明了。

應(yīng)用超順磁性氧化鐵粒子（SPIO）標(biāo)記BMSC移植肝癌大鼠模型，BMSC移植后1周及2周的腫瘤平均體積明顯小于磷酸鹽緩沖液（PBS）組移植等量的PBS和對(duì)照組，說(shuō)明BMSC對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，能夠延長(zhǎng)肝癌大鼠模型的生存期[15]。Abdel Aziz et al[16]通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)BMSC與肝癌細(xì)胞共培養(yǎng)后，肝癌細(xì)胞的凋亡情況，發(fā)現(xiàn)BMSC可以增加肝癌細(xì)胞的凋亡率。有研究表明IFN-β基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效地通過(guò)抑制AKT/FOXO3a途徑減少肝癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖[17]。BMSC還可以作為對(duì)腫瘤細(xì)胞遞送治療劑的新工具。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，靜脈內(nèi)（IV）注射人色素上皮衍生因子（PEDF）表達(dá)的BMSC顯著抑制原發(fā)性肝腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展[18]。

3　BMSC在肝衰竭中的治療作用

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，病理基礎(chǔ)是肝細(xì)胞的大量壞死導(dǎo)致肝功能的衰竭。當(dāng)肝臟疾病進(jìn)展到終末期肝病時(shí)，通常累及廣泛肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，肝組織再生能力下降，造成肝功能失代償并最終導(dǎo)致肝功能衰竭。導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。臨床表現(xiàn)為極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀[19]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急慢性肝損傷在動(dòng)物模型和一些非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中的有效性已被充分證明。在肝衰竭的起始階段移植hBMSC，通過(guò)增殖和分化為肝細(xì)胞可能會(huì)迅速參與肝臟再生，同時(shí)可合成多種生長(zhǎng)因子，對(duì)肝臟內(nèi)局部微環(huán)境產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)性旁分泌作用，包括抗炎，從而減少肝細(xì)胞凋亡、刺激內(nèi)源性細(xì)胞增殖和血管增生等，有效的治療肝衰竭。在急性肝衰竭中，分化為肝細(xì)胞可能不是主要的治療作用，在損傷部位炎癥因子刺激下，一方面，BMSC憑借向損傷部位趨化的能力，通過(guò)血液循環(huán)遷移到受損部位參與修復(fù)；另一方面，BMSC合成多種生長(zhǎng)因子，以及具有可以抑制炎性應(yīng)答的細(xì)胞因子，刺激內(nèi)源性細(xì)胞增殖和血管增生等[20]。有研究表明，BMSC分泌的因子能夠逆轉(zhuǎn)急性組織損傷，可能與其上調(diào)IL-10水平有關(guān)[21]。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明肝衰竭時(shí)胞外高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGBl）顯著升高[22，23]，考慮HMGBl可能參與了急性肝衰竭的病理生理過(guò)程并發(fā)揮了重要作用，HMGBl的分泌被稱為晚期炎癥介質(zhì)[24]，較其他促炎細(xì)胞因子出現(xiàn)晚、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。BMSC移植能夠降低肝衰竭小鼠血清中HMGBl的水平，通過(guò)抑制HMGB1的釋放，阻止肝臟炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，從而減輕炎癥反應(yīng)、降低血清ALT/AST水平，使得肝臟組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕，部分肝小葉保持完整[25]。另外，BMSC移植技術(shù)可以使肝臟的功能短暫重建，為等待肝臟移植贏得足夠的時(shí)間。Ikeda et al[26]用實(shí)驗(yàn)證明BMSC能抑制與急性肝損傷的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系的RhoA-ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其信號(hào)通路能調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的NADPH氧化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，介導(dǎo)炎癥因子生成，誘導(dǎo)并加重肝細(xì)胞凋亡[27]。RhoA-ROCK信號(hào)通路被抑制劑阻斷后，抑制肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷和/或凋亡。

Kharaziha et al[12]將BMSC通過(guò)門靜脈或外周靜脈注入不同病因的肝衰竭患者，監(jiān)察到患者的終末期肝病積分顯著降低，不僅凝血酶原時(shí)間縮短，而且血清肌酐、膽紅素、白蛋白等肝功指標(biāo)均得到明顯改善。顧勁揚(yáng)等[28]收集慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者血清及正常志愿者血清。通過(guò)建立豬肝細(xì)胞與BMSC最適共培養(yǎng)體系，發(fā)現(xiàn)與BMSC共培養(yǎng)的肝細(xì)胞可耐受慢加急性肝功能衰竭患者血清的細(xì)胞毒性，以及共培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)肝功能衰竭血清的肝功能有支持作用。在一項(xiàng)旨在研究乙肝肝衰竭自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mMSCs）的一個(gè)移植后的長(zhǎng)期預(yù)后的實(shí)驗(yàn)中，53例患者接受單一移植自體mMSCs移植的成功率為100%，未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用或并發(fā)癥，并且2-3周后ALB（白蛋白），TBIL（間接膽紅素），以及PT（血漿凝血酶原時(shí)間）得到明顯改善[29]。

4　骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植途徑

BMSC移植作為一種微侵入、微損傷的治療方法日漸成熟，在終末期肝病的治療方面展現(xiàn)出了極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是最佳的移植途徑仍存在爭(zhēng)議。目前臨床可供選擇的BMSC移植途徑主要有經(jīng)外周靜脈、門靜脈、肝動(dòng)脈、肝內(nèi)、腹腔注射、直接肝內(nèi)注射等多種移植途徑。臨床上，成為常規(guī)手段的是經(jīng)肝動(dòng)脈移植方法，但經(jīng)外周靜脈移植操作簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷少，死亡率低，可作為首選方法。Cai J[30]等發(fā)現(xiàn)使用肝動(dòng)脈移植途徑BMSC在肝臟內(nèi)含量較之其它實(shí)質(zhì)器官高，而且7天后肝實(shí)質(zhì)內(nèi)仍有BMSC存在。肝動(dòng)脈內(nèi)化療技術(shù)在臨床使用成熟。但也有報(bào)道通過(guò)肝動(dòng)脈移植治療失代償肝硬化患者未能明顯改善肝功能，并且可能導(dǎo)致腎病和肝腎綜合征，據(jù)此認(rèn)為肝動(dòng)脈不是BMSC移植治療終末期肝病的合適途徑[31]。何秀華等人建立肝切除大鼠模型，隨機(jī)分為3組，即肝切除對(duì)照組、尾靜脈移植組和門靜脈移植組。移植途徑對(duì)BMSC歸巢、定植到肝臟有一定影響，門靜脈途徑優(yōu)于外周靜脈，BMSC移植對(duì)肝大部切除大鼠肝功能恢復(fù)具有促進(jìn)作用[32]。Di Bonzo et al[33]研究發(fā)現(xiàn)尾靜脈注射BMSC后，BMSC在正?；蚣毙愿螕p傷的小鼠肝內(nèi)的聚集非常小，而對(duì)于慢性肝損傷，肝內(nèi)的聚集則相對(duì)多。據(jù)此認(rèn)為靜脈注射BMSC可能更適用于慢性肝損傷。有研究表明局部注射和門靜脈輸注干細(xì)胞治療終末期肝病可導(dǎo)致長(zhǎng)期的門靜脈高壓和肺栓塞[34]。每種途徑都有優(yōu)缺點(diǎn)，因此臨床選擇具體途徑應(yīng)根據(jù)肝臟疾病的不同階段、移植時(shí)間、移植細(xì)胞數(shù)量以及細(xì)胞作用機(jī)制等因素綜合考慮。

5　問(wèn)題與展望

BMSC移植，為肝臟疾病提供了一種新的策略和希望。但在應(yīng)用于臨床中，也存在一些問(wèn)題。首先，細(xì)胞取材后是否需要體外擴(kuò)增，有利于再生的數(shù)量要達(dá)到多少為最佳；其次，BMSC移植入人體后，缺乏一個(gè)特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，而且BMSC同時(shí)具有致瘤性和肝纖維化趨勢(shì)。近些年，有研究表明超順磁性氧化鐵對(duì)移植干細(xì)胞的活性和示蹤取得了較好的效果；最后，BMSC進(jìn)入人體后可以分化為肝樣細(xì)胞，怎樣提高定向分化成肝細(xì)胞的效率，這些分化來(lái)的細(xì)胞是否可以完全表達(dá)肝細(xì)胞的所有功能。這些都是今后研究需要解決的根本問(wèn)題。但是，BMSC是一種具有巨大分化潛能的細(xì)胞，在治療終末期肝病方面有相當(dāng)發(fā)展?jié)摿?，并且利用BMSC的歸巢性，能為分子靶向的治療提供好的細(xì)胞載體。目前提出將基因修飾治療和BMSC移植相結(jié)合的治療策略，細(xì)胞基因治療是指將正?；蛘系剿拗骷?xì)胞.再將宿主細(xì)胞移植到靶器官，使之分化并表達(dá)特定的基因產(chǎn)物，以達(dá)到治療目的技術(shù)，兩者結(jié)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。如何趨利避害，提高安全性、有效性、實(shí)用性，將BMSC更好的應(yīng)用于臨床，是我們未來(lái)研究方向。

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（收稿：2014-09-10）

（本文編輯：張駿飛）

·綜述·

Progress in bone marrow mesenchymal stem cells in the treatment of patients with liver diseases%

% Jiang Hua，Gao

Jianpeng. Department of Digestive Diseases，Yan’an Hostipal，Affiliated to Kunming Medical University，Kunming 650051，Yunnan Province，China

【Abstract】Bone marrow mesenchymal stem cells（BMSCs）can be differentiated into functional and mature hepatocytes in the proper conditions. The application of BMSCs may provides a new approach for end-stage liver disease. In this review，we summarized the progress in the application of BMSCs for treating patients with liver diseases such as cirrhosis，hepatocellular carcinoma（HCC）and liver failure. We’ll also discuss the transplantation and the existing problems in the practice.

【Key words】Bone marrow mesenchymal stem cells；Cirrhosis；Hepatocellular carcinoma；Liver failure；Transplantation

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.032

通訊作者：高建鵬，E-mail: gaojianpengkm@163.com