恩替卡韋初治慢性乙型肝炎耐藥1例報(bào)道

趙黎紅，衛(wèi)波，尹有寬

恩替卡韋初治慢性乙型肝炎耐藥1例報(bào)道

趙黎紅，衛(wèi)波，尹有寬

作者單位：201299上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院感染病科（趙黎紅，衛(wèi)波）；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科（尹有寬）

第一作者：趙黎紅，女，42歲，主治醫(yī)師。主要從事肝病及傳染病的診治工作。E-mail：csqzgx@163.com

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；恩替卡韋；替諾福韋酯；初治；耐藥

Viralogic breakthrough in a patient with chronic hepatitis B receiving entecavir therapy

Zhao Lihong，Wei Bo，Yin Youkuan.Depart－

ment of Infectious Diseases，People's Hospital，Pudong New District，Shanghai 201299，China

【Key words】Hepatitis B；Entecavir；Tenofovir;Naive-treatment；Drug resistance

LAVA技術(shù)則有助于醫(yī)務(wù)人員準(zhǔn)確判斷肝占位性病變的各期動(dòng)態(tài)變化和血液供應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而明顯提高病變，尤其是小病灶組織的定性診斷，對(duì)于鑒別診斷肝臟病變的良惡性和指導(dǎo)臨床治療具有重要的價(jià)值。此外，還可應(yīng)用LAVA技術(shù)評(píng)估惡性腫瘤的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況[11]，但LAVA增強(qiáng)掃描檢查對(duì)缺乏血管組織的腫瘤病變難以清晰地顯示，T2WI掃描信號(hào)也無法顯示短T2腫瘤組織。DWI恰好可彌補(bǔ)上述檢查的缺點(diǎn)，不需要增強(qiáng)掃描即可敏感地檢測(cè)出病變組織，且具有成像速度快，檢查方法簡便等優(yōu)點(diǎn)，明顯提高了MRI診斷肝臟占位性疾病的準(zhǔn)確性[12]。較多研究結(jié)果顯示，DWI聯(lián)合LAVA增強(qiáng)掃描檢查可早期定性診斷病灶組織，顯著性增加掃描信息，明顯提高了診斷的準(zhǔn)確性[13]。

本研究結(jié)果顯示，DWI聯(lián)合LAVA增強(qiáng)掃描對(duì)各種肝占位性病變的診斷明顯高于單項(xiàng)檢查，說明DWI和LAVA不能相互替代，而聯(lián)合應(yīng)用可有效提高診斷準(zhǔn)確率。

【參考文獻(xiàn)】

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1　病例摘要

患者女，26歲。因發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性7年，血清ALT升高3天于2013年3月20日入院。緣于2006年春體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，肝功能一直正常，未處理。有乙型肝炎家族史。性病變中的應(yīng)用價(jià)值.放射學(xué)實(shí)踐，2010，25（12）:1371-1372.

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總之，醫(yī)療行業(yè)是一個(gè)令人充滿敬意的行業(yè)，堅(jiān)持以人為本原則，體現(xiàn)醫(yī)者仁心的高尚精神，提升醫(yī)學(xué)生的人文素質(zhì)，激發(fā)醫(yī)學(xué)生對(duì)職業(yè)的熱愛，構(gòu)建和諧的醫(yī)患關(guān)系， 讓醫(yī)學(xué)生在日常學(xué)習(xí)、生活和社會(huì)實(shí)踐中體會(huì)到人文精神，堅(jiān)定的從醫(yī)信心，才能真正實(shí)現(xiàn)“健康所系，性命相托”的偉大使命。

[6]聶翔，李金高.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展.實(shí)用癌癥雜志，2009，24（2）:326-327.

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（收稿：2014-09-16）

（本文編輯：陳宗炳）

于2013年1月行剖宮產(chǎn)，產(chǎn)后2個(gè)月體檢發(fā)現(xiàn)ALT 91 U/L（正常值上限40 U/L），AST 48 U/L。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，而抗-HBs、抗-HBe陰性，HBV DNA為3.14× 106IU/ml。腹部B型超聲檢查見肝臟形態(tài)正常，包膜光滑，回聲增粗，均勻，肝內(nèi)管道清晰，脾臟無腫大。血清ALT 111 U/L，AST 49 U/L，排除其他原因所致肝損傷，診斷為慢性乙型肝炎。根據(jù)患者以往無抗病毒治療史，認(rèn)定為初治患者，予以恩替卡韋0.5 mg/d抗病毒治療，1月后HBV DNA 為1.67×103IU/ml，肝功能正常。9月5日復(fù)查發(fā)現(xiàn)HBV DNA為2.12×104IU/ml，肝功能正常。10月26日復(fù)查HBV DNA為4.53×104IU/ml，即進(jìn)行HBV基因耐藥檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)rt M204V和rt L180M以及恩替卡韋耐藥位點(diǎn)rt T184I發(fā)生變異。診斷為乙型肝炎病毒基因突變，恩替卡韋耐藥，遂換用替諾福韋酯繼續(xù)抗病毒治療，1月后HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能正常。隨訪1年血清HBV DNA陰性，肝功能正常。目前該患者繼續(xù)服用替諾福韋酯進(jìn)行治療。患者在恩替卡韋治療期間無漏服、酗酒或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素情況。

2　討論

抗病毒是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[1]?？共《舅幬锇ㄆ胀ǜ蓴_素和長效干擾素及核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物有恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等。核苷（酸）類似物作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄過程，通過與dNTP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而阻止病毒DNA的合成。由于核苷（酸）類似物需要長期應(yīng)用，因而有發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生耐藥，會(huì)影響治療效果，導(dǎo)致治療失敗。

一般情況下，應(yīng)用恩替卡韋初治患者6個(gè)月內(nèi)很少發(fā)生耐藥情況。恩替卡韋耐藥突變必須要在拉米夫定耐藥突變位點(diǎn)rtM204I/V+rtLl80M的基礎(chǔ)上，發(fā)生rtT184或rtS202或rtM250位點(diǎn)的變異[2]。1個(gè)位點(diǎn)發(fā)生變異的幾率大概為五萬分之一，而3個(gè)位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異的幾率則在千萬分之一左右。有報(bào)道，初治應(yīng)用恩替卡韋要在3～5年后才能累積起3個(gè)以上位點(diǎn)的變異，才可能出現(xiàn)臨床耐藥[3]。對(duì)于核苷類藥物初治患者來說，應(yīng)用恩替卡韋治療的耐藥率極低，5 a累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為1.2%[4]。本例患者在服用恩替卡韋僅半年即發(fā)生耐藥，說明該患者可能對(duì)拉米夫定天然耐藥，在恩替卡韋治療過程中，野生株得到控制，而天然耐藥株大量復(fù)制，繼而發(fā)生rtT184位點(diǎn)變異，導(dǎo)致恩替卡韋耐藥。

在治療慢性乙型肝炎過程中，如發(fā)生恩替卡韋耐藥，可選擇：（1）恩替卡韋加用阿德福韋酯聯(lián)合治療[1]；（2）換用替諾福韋酯[5]。恩替卡韋是核苷類似物，替諾福韋酯是核苷酸類似物，兩藥分屬不同的種類，沒有交叉耐藥性。本例患者在發(fā)生恩替卡韋耐藥后，給予換用替諾福韋酯繼續(xù)抗病毒治療，1個(gè)月后血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能正常。此后1年定期隨訪，一直維持HBV DNA陰性，肝功能正常。

恩替卡韋初始治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生基因型耐藥的情況很低，但國內(nèi)外有研究表明對(duì)于高病毒載量的患者，其病毒突變的頻率也相應(yīng)增加。防止耐藥是抗病毒治療的關(guān)鍵，在治療過程中定期隨訪是很有必要的，可以早期發(fā)現(xiàn)耐藥，及時(shí)調(diào)整治療方案，提高抗病毒的療效。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

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[5]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology，2009，50（3）：661-662.（收稿：2014-12-30）

（本文編輯：陳從新）

·綜述·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.028

通訊作者：尹有寬，E-mail：yinyoukuan@163.com