與睡眠相關的腦結構(一)

耿新玲 吳建永 高和

·睡眠醫(yī)學講座·

與睡眠相關的腦結構(一)

耿新玲 吳建永 高和

睡眠是一個主動過程，由中樞神經系統(tǒng)中的不同結構啟動并調控。本文分四部分簡介與睡眠有關的神經結構：1)大腦皮層和丘腦在清醒和睡眠狀態(tài)的不同活動模式；2)睡眠的結構與時相以及調控這些時相的下丘腦、腦干等皮層下結構；3)生理的晝夜周期以及調控晝夜周期的神經結構;4)藥物與睡眠的關系以及常用安眠藥。限于篇幅本文只能涉及這個巨大研究領域中的少量知識，但我們力求介紹經典實驗和里程碑式的發(fā)現，以給讀者一個比較清楚的睡眠相關神經結構框架。

睡眠；神經結構；大腦皮層；丘腦

與大多數動物一樣，人類每天都需要長時間的睡眠。我們?yōu)槭裁葱枰?？這個問題至今不清楚，仍然是睡眠科學中的一個終極(holy grail)問題。

現代社會和人工照明使人類遠離幾百萬年進化進程創(chuàng)造的日落而息的生活方式。隨著社會現代化和電視、計算機的普及，今天的人類比50年前的人平均每天少睡1.5小時左右[1]。據世界衛(wèi)生組織調查，在世界范圍內約有30%左右的人受到睡眠障礙的困擾[2]，我國有各類睡眠障礙者占人群的38%[3]。睡眠障礙出現的比例隨年齡增長，估計在老齡化社會中可能高達50%[2]。這種高比例的睡眠障礙會引起嚴重的健康問題，如高血壓、心臟病、中風、糖尿病、抑郁癥、認知障礙等，不但給個人帶來巨大的生理和心理負擔，也使社會醫(yī)療保健支出日益高漲。

對于失眠的人，是否可以用休息來代替睡眠呢？答案很可能是否定的。有些疾病如家族性致死失眠癥(Fatal Familial Insomnia，FFI)[4]和偶發(fā)性致死失眠癥(Sporadic Fatal Insomnia，sFI)[5]可以引起持續(xù)不眠狀態(tài)。這些患者雖然可有大量時間休息，但一般都會在持續(xù)不眠狀態(tài)出現后的幾個月內死亡。這些持續(xù)失眠造成死亡的極端病例提示睡眠的生理功能除了被動休息外，還有休息所不能取代的獨特功能。迄今尚不知道睡眠最重要的生理功能是什么，但一般認為如下四種生理過程會在睡眠中出現，也許某項過程的生理功能是休息所不可替代的。

1)清除腦內代謝廢物：大腦活動會產生大分子碎片等血液循環(huán)不能清除的代謝廢物(比如Beta Amyloid)，這些廢物需要利用腦脊液在細胞間的流動(相當于腦內的淋巴系統(tǒng)Glymphatic Clearance System)來清除，否則會堆積在腦細胞間并破壞神經組織。在睡眠狀態(tài)下腦內細胞與細胞的間隙增加達60%以上，有利于腦脊液的流動并清洗掉這些大分子廢物[6]。2)愈傷和調節(jié)免疫系統(tǒng)：近幾十年來越來越多的研究證明睡眠對免疫系統(tǒng)功能的重要性[7]。日常生活經驗也表明延長睡眠是對抗感冒和其他急性感染的有效措施。動物實驗發(fā)現受到感染的動物會本能地延長慢波睡眠(深睡)[8]，以增強免疫系統(tǒng)功能。睡眠不足可使男性患前列腺癌、女性乳腺癌復發(fā)的風險都顯著升高[9]。體中的許多激素在清醒和睡眠狀態(tài)有系統(tǒng)性的不同，使睡眠時身體的內環(huán)境調節(jié)到有利于消化、免疫、愈傷等活動[10]。3)調節(jié)內分泌和生長發(fā)育：很多研究指明腦垂體生長激素主要在慢波睡眠階段分泌[10]。對青少年的社會調查也證明缺乏睡眠會影響身體發(fā)育。4)記憶和梳理信息：在睡眠中大腦對前一天經歷的大量信息進行處理，有些信息被主動遺忘而另一些信息的記憶則被鞏固。很多研究指明在睡眠的某些時期中大腦是活躍的，在這些時期內處理頭一天的信息并騰出空間為接受明天的新信息做準備。如果選擇性地干擾睡眠中的某一時期，第二天信息處理和記憶的能力就會明顯下降[11]。也有人認為睡眠并沒有其獨有的生理功能，但上述幾項生理過程的運作速率在睡眠中遠高于清醒狀態(tài)。因此在持續(xù)不眠的狀態(tài)下這些過程運作過于緩慢而不能滿足需要，最后造成嚴重后果。

本文擬分4部分介紹與睡眠有關的大腦和皮層下神經結構。限于篇幅，我們只涉及基礎研究中與睡眠有關的大腦皮層和皮層下結構。第一部分，介紹清醒/睡眠狀態(tài)下大腦皮層和丘腦的活動模式。在清醒狀態(tài)下大腦皮層精準、快速地處理大量信息，并產生思想。在神經細胞水平其活動模式是高頻、精確的發(fā)放。與此對應在睡眠時大群皮層神經細胞同步地成簇發(fā)放，在此活動模式下意識消失。大腦皮層與丘腦緊密相連，皮層清醒和睡眠的不同活動模式是由丘腦的神經核團控制的。第二部分，介紹睡眠的時相分期以及有關的神經結構。整夜的睡眠包含幾個睡眠周期。每個周期又可以分成3～4個時相結構，每個時相都很重要。破壞睡眠結構或選擇性地剝奪某一個時相會造成不同的生理或心理問題。睡眠的不同時相是由皮層下多個神經結構(下丘腦和腦干)對皮層的調控而產生的。在臨床上，基于腦電、肌電、眼動和呼吸的多導生理記錄是判斷評估睡眠時相的金標準。本節(jié)將結合各睡眠時相的腦電特征介紹調節(jié)清醒、睡眠和不同時相轉換的神經結構。第三部分，介紹睡眠的晝夜生理節(jié)律及自然睡眠的開始。睡眠與自然界的日夜節(jié)律緊密相關。日光是調節(jié)睡眠節(jié)律有關神經激素的重要因素?，F代社會的人工光源包括計算機和智能手機的光亮可能對睡眠周期造成極大的干擾。從外界來的視覺信息通過下丘腦對人體的生物鐘有重要調控作用。人體生物鐘及有關的神經結構將在這一部分介紹。第四部分，介紹藥物對睡眠的作用，并介紹常用的安眠藥在神經系統(tǒng)中的目標和作用機理。多數安眠藥長期應用有可能帶來不同程度的副作用，如成癮、依賴及戒斷癥狀等。安眠藥是現代世界消費量最大的藥物，這一方面反映了睡眠障礙的普遍性，另一方面也反映了目前社會對睡眠障礙治療的無助。應該指出，睡眠通氣障礙(睡眠窒息，Sleep Apnea)占睡眠障礙患者的一大部分，也是損害健康的一個主要原因。但限于篇幅，本文將不介紹這一研究領域。

1 神經細胞、皮層和丘腦系統(tǒng)

人的大腦皮層中約有220億個神經細胞[12]。每個神經細胞都有“活動”和“靜息”兩種狀態(tài)。這兩種狀態(tài)是由神經細胞的跨膜電壓來定義的。神經細胞的跨膜電壓可以用微電極來直接記錄。所謂靜息，是指跨膜電壓處于內負外正的“靜息電位”(Resting Potential)，約-65 mv。神經細胞的活動狀態(tài)是指跨膜電壓反過來，內正外負。這個活動狀態(tài)的時間非常短，大約只有千分之一秒，這個短促的內正外負電活動又稱做“動作電位”(Action Potential)或“峰電位”(Spike)。

神經細胞的活動/靜息狀態(tài)并不等同于整個大腦的清醒/睡眠狀態(tài)。在大腦處于睡眠狀態(tài)的時候，腦皮層中許多神經細胞經常是在頻繁活動的。比如在睡眠的黃金時期(慢波睡眠第III期)，大多數皮層神經細胞的靜息電位整齊劃一地波動，頻率在0.5-4赫茲，膜電位波動的范圍在-70和-60毫伏之間。當跨膜電位處于-60毫伏的時候，大批神經細胞會產生多個峰電位。這種大批皮層神經細胞整齊的波動產生腦電的高幅度低頻率波(delta波)。臨床上用這種腦電來定義深度睡眠(慢波睡眠第III期)。皮層和丘腦產生的這種慢波腦電會影響下丘腦的多種神經分泌系統(tǒng)，對身體產生修復、療傷等作用。

大腦皮層中神經細胞廣泛相連，每個細胞接收約1 000～10 000個其它細胞發(fā)來的信息；同時也把信息傳給其它1 000～1 000個細胞，大腦皮層內的細胞間互連的節(jié)點約1萬億。細胞間的互聯絕大多數是在其周圍幾毫米內，只有極少數(0.001%～0.1%)的連接是遠程的，比如左右兩個大腦半球間的遠程連接只有兩億左右，從眼睛到丘腦間只有150萬個連接，從耳蝸到丘腦間只有3.2萬，這是因為遠距離的連接消耗大量能量和生物材料。在這方面大腦的結構已經達到極限。在解剖學上大腦皮層中的神經細胞和近程連接稱為“灰質”而遠程連接則稱為“白質”。人腦中的白質已經占了很大部份。如果遠程聯接的比例再增加一些，大腦的形狀和能耗就會使身體不堪重負，而其整體功能卻不見得能顯著改善。

人需要睡眠，是否是因為大腦的神經網絡設計已經達到生理的極限？就是說身體不能夠擔負大腦的連續(xù)工作，因此必須在工作一天后停下來維修保養(yǎng)？這個問題目前還沒有結論，但大多數人傾向睡眠是維持大腦正常工作所必要的。

神經細胞之間的連接點學名叫“突觸”。每個突觸都是一臺精密的納米機器。人的記憶就是儲存在大腦的這一萬億臺精密的納米機器中。人在世間生活，神經細胞隨之活動，動作電位經過神經細胞間的突觸會使突觸產生改變，或長大或縮小，或變強或變弱。這些改變就把人生經驗的一個小方面記錄下來。一個具體的經驗(如參加一次聚會)會被分散地記錄在成百上千億個突觸的改變之中。

人腦的記憶容量很大，估計相當于一個電視臺連續(xù)播送300年的信息量?？梢娙嗽谇逍褧r感受到的信息遠遠超過一臺正在播放的電視所傳送的信息。清醒時信息傳入大腦，產生大量的突觸改變，可能十幾小時就能達到生理的極限。有種說法(synaptic homeostasis hypothesis，SHY)認為一天的新經驗就足以使大腦中的突觸生長產生飽和，必須依靠睡眠讓大量生長的突觸退縮，信息大批遺忘，這樣才能給新的一天騰出足夠的工作空間[11]。

突觸是靠化學或電原理來工作的。一個化學突觸分成組裝在一起的突觸前(發(fā)射)和突觸后(接收)兩個部分。突觸前部屬于發(fā)射的神經細胞，突觸后屬于接收的神經細胞。當突觸前的神經細胞產生一個動作電位時，突觸前的發(fā)射部分分泌出一點化學物質，稱作“神經遞質”(neurotransmitter)，這個神經遞質在突觸后的接收部分轉換成電流，使突觸后神經細胞的靜息電位改變。神經遞質可以是“興奮性”的或是“抑制性”的，前者使跨膜電位向正的方向變(如從-65變?yōu)?64毫伏)，這個正方向變化使細胞膜電位更接近產生動作電位的閾值，所以是興奮性的；后者使膜電位向負的方向變(如從-65變?yōu)?66毫伏)，遠離產生動作電位的閾值，所以是抑制性的。目前市場上很多安眠藥(如zolpidem、zaleplon、benzodiazepines等)都是是靠加強抑制性遞質的作用來達到促進睡眠的效果的。

神經細胞可以按其發(fā)射的神經遞質分為兩類：興奮性細胞和抑制性細胞。在大腦皮層中興奮細胞產生的興奮性神經遞質是谷氨酸(glutamate)，抑制細胞產生的抑制性遞質是伽瑪氨基丁酸(GABA)。皮層中興奮性細胞占75%左右，而抑制細胞只占25%左右[13]。

由前所述，皮層神經網絡中絕大多數聯系是在相鄰神經細胞之間。一個興奮性細胞的動作電位會使其周圍幾千個興奮細胞活動增加，在群體中產生更多的動作電位。而每個動作電位又會使周圍幾千個興奮性細胞更加興奮。在清醒的時候，這個正反饋的過程可讓一個很小的感覺信號迅速在皮層里形成一個興奮點，在這興奮點周圍的突觸連接又會影響更多的神經細胞，在空間上形成一個興奮波的擴布過程(Propagating Waves)。這種皮層興奮波的產生和擴布是腦皮層中動員大批神經細胞處理信息的基礎，宏觀上也是產生腦電和皮層誘發(fā)電位的基礎。據估計，由幾個光子射入眼中產生的神經信號竟可以興奮皮層中幾十億個神經細胞。皮層興奮性神經細胞之間的巨大放大作用是被抑制性神經細胞有效地控制的，所以在清醒時興奮和抑制的力量處于一個完全相當的平衡狀態(tài)。

大腦皮層與丘腦緊密連接[14]。丘腦是大腦皮層的“網關”，大腦皮層感覺、運動和聯想等不同的區(qū)域與丘腦不同的部分(神經核團)緊密相連。這些丘腦核團又稱“傳遞核團”(Relaying Nuclei)，分別介導視覺、聽覺、觸覺等感覺信息進入大腦。丘腦中神經細胞也分為興奮性神經細胞和抑制性神經細胞。所有傳遞核團中的神經細胞都是興奮性的，從這些細胞投向大腦皮層的聯系都是興奮性的；而且從大腦皮層返回丘腦的遠程聯接也都是興奮性的。這個雙向都是興奮的環(huán)路必須被抑制性細胞所調控，達到興奮/抑制的平衡，否則就會出現過度興奮的神經科疾病(如癲癇)。擔負這個調控重任的丘腦抑制性神經細胞組成一個薄薄的葉片結構包裹在各傳遞核團之外，稱為丘腦網狀核團(Thalamic Reticular Nucleus)。丘腦網狀核團中的抑制細胞在得到從皮層來的興奮信號后，抑制丘腦傳遞核團中的興奮性細胞，從而使整個丘腦-皮層系統(tǒng)達到興奮/抑制的平衡。與傳遞核團相比，丘腦網狀核團只占很小的體積，卻在睡眠的起始和維持中起著關鍵性作用[15]。在睡眠中由丘腦網狀核團內的抑制性細胞產生的睡眠波成功地阻擋從視聽和體感來的信息傳入大腦皮層。當丘腦網狀核團的抑制性細胞由于病變而大批損失后，患者會出現永久性失眠直至死亡。

粗略地講，睡眠和非睡眠的界限是以人是否清醒、能否感知世界和自身的存在來劃定。究竟是什么機制能使人在清醒和睡眠的狀態(tài)之間切換呢？研究和大量臨床實例證明丘腦是切換清醒和睡眠的重要機關。

丘腦中神經細胞的活動模式在清醒和睡眠狀態(tài)是完全不一樣的。在清醒狀態(tài)，丘腦的興奮性細胞的活動模式為快速、連續(xù)地發(fā)放動作電位。這些峰電位像電碼一樣把視覺、聽覺和體感等的外界感覺信息傳進大腦皮層。大腦皮層的興奮性細胞與丘腦細胞緊密耦合，也以同樣的快速連續(xù)發(fā)放模式活動來處理這些感覺信息。數以百億的大腦神經細胞的活動以毫秒級的精度配合，綜合處理各種感覺信息與大腦內在的思想，這種大規(guī)模的綜合神經活動使我們感知到世界的存在以及自我意識的存在。皮層細胞的快速連續(xù)放電造成腦電上的非同步的快波(伽瑪節(jié)律)，是清醒和快速動眼睡眠期腦電的主要標志。

與此相對，在睡眠期間丘腦的神經細胞的活動狀態(tài)是間歇性的成簇發(fā)放動作電位。在這種活動模式下，大批丘腦的神經細胞同步活動，失去了精確地把外界感覺傳入大腦的能力[16]；而且這種同步的成簇發(fā)放的模式也使大腦皮層興奮性細胞出現成簇的活動，同樣也失去了以毫秒級精度配合活動的能力。這樣大腦皮層就失去了思想和處理感覺信息的能力，對世界的感知和自我意識隨之消失，進入睡眠狀態(tài)。表現在腦電上，皮層神經細胞的同步成簇發(fā)放使腦電出現高幅度低頻率的慢波，是慢波睡眠腦電的主要標志。

對上述清醒/睡眠狀態(tài)的切換研究較多的是淺睡期的梭狀波(Spindle Waves)，綜述見參考文獻[17]。梭狀波產生的關鍵是在丘腦網狀核團抑制性細胞上分布的兩種分子開關——低閾值T型鈣通道(Cav3.3)[18]和鈣激活的2型鉀通道(SK2)的交替活動[19]。在睡眠開始的階段，隨著網狀核團抑制性細胞膜電位降低，Cav3.3通道被活化，鈣離子進入細胞，并使膜電位抬高，引起該細胞的簇狀放電。同時由于鈣離子在細胞內濃度增加，活化了SK2通道，使鉀離子大量內流引起膜電位下降。這一膜電位抬高-下降過程周而復始，每個周期大約是十分之一秒[20]。這個10赫茲左右的周期性活動就是睡眠期丘腦成簇發(fā)放模式的起源。在每個周期中膜電位高的時候細胞成簇地發(fā)放大量動作電位，而膜電位低的時候細胞不放電。

大腦皮層和丘腦的清醒和睡眠周期受皮層下神經結構和腦干的調節(jié)，即所謂與清醒和睡眠有關的五個主要的神經遞質系統(tǒng)，分別是乙酰膽堿、腎上腺素、五羥色胺、多巴胺和組胺酸系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的作用類似“開關”，通過調節(jié)皮層和丘腦的神經群體興奮性實現清醒和不同睡眠狀態(tài)的轉換，我們將在本文第二部分中介紹這些系統(tǒng)。

(未完待續(xù))

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Sleep and related brain structures

GENG Xinling，WU Jian-young，GAO He*. School of Biomedical Engineering，Capital Medical University，Beijing 100069，China

Corresponding author：GAO He，E-mail：bjgaohe@sohu.com

Sleep is an active process initiated and regulated by a number of brain structures.This article provides a brief introduction to these brain structures.There will be four sections：1)Neuronal activity of cerebral cortex and thalamus during sleep and wakefulness.2)Sleep stages and related hypothalamus and brain stem structures.3)The circadian cycle of sleep and underlining neural mechanisms.4)Drug and sleep：widely used sleeping pills and their mechanisms.Limited by space，we are only able to elaborate a few basic points in this vast research field.However，we make efforts to describe milestones and classical experiments，as an attempt to provide readers with a clear sketch of the sleep-related brain structures.

Sleep; Brain; Cerebral cortex; Thalamus

首都醫(yī)學發(fā)展基金睡眠實驗中心(室)標準化建設與管理的示范研究(編號：2009-1028)；國家自然科學基金項目(編號：61302035)；高等學校博士學科點專項科研基金新教師類聯合資助課題(編號：20111107120018)

100069北京，首都醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院(耿新玲)；Department of Neuroscience，Georgetown University Medical Center，Washington DC，20057(吳建永)；100036北京，中國人民解放軍空軍總醫(yī)院航空航天睡眠醫(yī)學中心(高和)

高和，E-mail：bjgaohe@sohu.com