替吉奧二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

何瑞遠++++++張紅娣++++++張莉霞

[摘要] 目的 探討替吉奧單藥二線治療非小細胞肺癌的療效和不良反應。方法 將2011年4月—2013年4月38例一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，ECOG評分為0-2分，給予替吉奧化療，劑量按體表面積﹤1.25 m2、1.25 m2～1.50 m2、≧1.50 m2分別給予40 mg 2次/d、50 mg 2次/d和60 mg 2次/d口服四周，間隔2周后重復，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。結果 38例患者無完全緩解病例，部分緩解8例（21.1%），疾病穩(wěn)定12例（31.6%），疾病進展18例（47.4%），客觀緩解率為21.1%，疾病控制率為52.6%，中位無疾病進展生存期為3.3個月，中位生存時間為 10.8個月，比較常見的血液毒性為白細胞減少和中性粒細胞減少，非血液毒性厭食、惡心、嘔吐、口腔炎。結論 替吉奧作為二線藥物治療晚期非小細胞肺癌，其療效得到驗證，不良反應輕微、可耐受，有臨床應用價值。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌；替吉奧；化療

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）12（b）-0138-02

目前世界上發(fā)病率與致死率最高的惡性腫瘤是肺癌[1]，超過80%的新診斷肺癌病例為非小細胞肺癌（NSCLC），且大多數(shù)患者在確診時病程已至局部晚期或伴遠處轉(zhuǎn)移而無法接受根治性手術。化療是這類患者主要的治療方式之一。晚期NSCLC患者接受標準的化療方案的有效率僅為25%～35%，中位生存期為8～10個月，1年的生存率不超過40%。一線化療的標準方案為含鉑的雙藥方案，二線推薦多西他賽或培美曲塞，在后線的治療中沒有標準的方案，建議參加臨床試驗或給予最佳支持治療。

替吉奧（S-1）是新型的口服氟尿嘧啶衍生物，是替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西按1：0.4：1摩爾比配制而成的復合物，已被證實對胃癌和多種消化系統(tǒng)腫瘤如胰腺癌、腸癌等有效[2-3]。替吉奧的特有組成成分吉美嘧啶（CDHP）能夠強力抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD），故也有應用于包括NSCLC在內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）高活性腫瘤的研究，但研究結果差異有統(tǒng)計學意義。該研究回顧性地分析了該院腫瘤科2011年4月—2012年9月38例一線治療失敗后使用替吉奧治療的晚期NSCLC患者資料，總結替吉奧作為二線方案治療晚期NSCLC的臨床療效和不良反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院腫瘤科住院的晚期NSCLC患者共38例。①根據(jù)2010年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期均為Ⅲb～Ⅳ期，且均經(jīng)病理證實為NSCLC，其中鱗癌 23例，腺癌15例。②美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG） 的功能狀態(tài)評分為0～2分[4]，預計生存期≧3個月，③既往接受過2～4個周期的一線化療（化療方案為長春瑞濱、吉西他濱或多西他賽與順鉑的聯(lián)合方案）后發(fā)現(xiàn)疾病進展且具有可測量的靶病灶，④男性25例，女性13例，年齡40～73歲，平均年齡54.6歲，⑤肝、腎功能及血常規(guī)檢查基本正常。

1.2 治療方法

所有患者接受至少一個周期的替吉奧口服化療，替吉奧的劑量按體表面積﹤1.25 m2、1.25 m2～1.50 m2、≧1.50 m2分別給予40 mg 2次/d、50 mg 2次/d和60 mg 2次/d，口服四周，間隔2周后重復，直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應，或患者撤銷知情同意書。

1.3 療效及不良反應評價標準

自治療之日開始，每周復查血常規(guī)，每2周復查肝、腎功，每6周進行一次療效評價（包括強化CT在內(nèi)）。治療效果按照RECIST實體瘤客觀療效評價標準[5]分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/總病例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總病例數(shù)×100%?？偵嫫诤蜔o進展生存期按月計算。不良反應依據(jù)世界衛(wèi)生組織 （WHO） 抗癌藥物不良反應標準[6]分級。

1.4 統(tǒng)計方法

采用spss16.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計數(shù)據(jù)用n表示，應用Kaplan-Meier法計算中位總生存期（mOS）和中位無進展生存期（mPFS），采用log-rank檢驗。

2 結果

2.1 治療效果

38例患者無完全緩解病例，部分緩解8例（21.1%），疾病穩(wěn)定12例（31.6%），疾病進展18例（47.4%），客觀緩解率為21.1 %，疾病控制率為52.6%。

2.2 生存結果

末次隨診時間為2014年4月，隨訪率為100%，中位無進展生存期為（mPFS）3.3月（95%可信區(qū)間為2.5～4.1），中位生存時間為（mOS）10.8月（95%可信區(qū)間為8.2～13.4）。

2.3 不良反應

接受替吉奧治療的38例患者，均出現(xiàn)了不同程度的不良反應，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)1、2級不良反應，有7例患者出現(xiàn)了3級不良反應，1例患者出現(xiàn)了4度的中性粒細胞減少，見表1。

3 討論

盡管晚期NSCLC治療的方法和藥物不斷涌現(xiàn)，但化療仍是其主要的治療手段。替吉奧用于晚期NSCLC一線治療的療效已得到證實。日本Sakai H等[7]報道了比較S-1聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC隨機III期研究結果，該研究納入了608例晚期NSCLC患者，S-1聯(lián)合順鉑組的中位生存期約16.1月，中位PFS4.9個月與對照組（多西他賽聯(lián)合順鉑）相當，且毒性反應較輕。目前，替吉奧用于晚期NSCLC的二線治療的研究也有報道，但結果并不一致。Totani等[8]報道的S-1單藥用于進展期NSCLC二線治療的Ⅱ期研究中，所有48例Ⅲb-Ⅳ期的NSCLC患者均曾接受過一個鉑類方案的化療且出現(xiàn)病情進展，給予S-1口服，劑量按體表面積﹤1.25 m2、1.25 m2～1.50 m2、≧1.50 m2分別給予40 mg 2次/d、50 mg 2次/d和60 mg 2次/d，連用28 d，間隔14 d。結果PR 6例，緩解率12.5%，疾病控制率39.6%（19/48），中位無進展生存期2.5個月，中位生存期8.2個月，1年生存率29.6%，未見4級血液系毒性，3級血液系毒性為中性粒細胞減少和貧血各1例，5例患者發(fā)生3級非血液系毒性。而 Segawa[9]報道的S-1聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結果顯示，S-1與多西他賽聯(lián)合并不比多西他賽單藥有更好的無進展生存期（3.4個月vs 3.7個月），中位存活時間更不及多西他賽單藥（8.7 個月 vs 11.9 個月），且毒性反應更嚴重。還有多項研究對替吉奧與多西他賽的聯(lián)合進行了嘗試[10-11]，結果并不理想。endprint

觀察的38例晚期NSCLC患者二線使用替吉奧后獲得了較高的客觀緩解率21.1%（8/38）和疾病控制率52.6%（20/38），中位無進展生存期mPFS達到3.3個月，中位生存期為10.8個月。分析其原因可能與該研究中患者平均年齡相對較小，PS狀態(tài)評分大多在0～1之間以及疾病進展后部分患者接受積極的三線治療有關。

該研究中，有18例患者出現(xiàn)了白細胞減少，約占患者總數(shù)的47.4%，2例患者出現(xiàn)了3級的白細胞減少；中性粒細胞減少者占比39.5%，各有1例分別出現(xiàn)了3或4級的毒性反應；13.2%的患者出現(xiàn)了血小板減少。厭食是該類患者中最常見的消化系統(tǒng)不良反應，發(fā)生率為52.6%，3級以上厭食的發(fā)生率為7.9%；惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為28.9%和15.8%，口腔炎的發(fā)生率為26.3%，有15.8%的患者出現(xiàn)了1或2級的腹瀉。接受過一線細胞毒藥物治療是這些患者不良事件的發(fā)生率相對較高的原因，但多表現(xiàn)為1或2級的毒性反應，對治療進程無明顯影響。

該研究系回顧性分析，混雜因素較多，對結果可能產(chǎn)生一定的影響。但總體而言，替吉奧單藥作為晚期非小細胞肺癌的二線治療，其療效得到驗證，不良反應輕微，有一定的臨床應用價值。

[參考文獻]

[1] 張華芳.長春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2012，20（5）：845.

[2] Maeda A， Boku N， Fukutomi A， et al. JASPAC 01： Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer： Japan Adjuvant Study Group of Pancreatic Cancer （JASPAC-01）[J].Jpn J Clin Oncol，2013，38（3）：227-229.

[3] Mochizuki I， Takiuchi H， Ikejiri K， et al. Safety of UFT/LV and S-1 as adjuvant therapy for stage III colon cancer in phase III trial： ACTS-CC trial[J]. Br J Cancer，2012， 106（7）： 1268-1273.

[4] 王靜，李峻嶺，石遠凱，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑在非小細胞肺癌輔助化療中的應用[J].中國全科醫(yī)學，2012，15（3）：987.

[5] 王慧娟，張國偉，朱輝，等.替吉奧單藥治療吉非替尼獲得性耐藥后晚期肺腺癌患者的臨床療效[J].中國實用醫(yī)刊，2012，39（20）：10-14.

[6] 溫林春，陸錫燕，尤傳文.替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年局部晚期非小細胞肺癌的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（20）：2388-2390.

[7] Sakai H，et al. Randomized phase III trial of S-1 plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin for advanced non-small cell lung cancer[J]. 2012ESMO Abstract 1234PD.

[8] Totani Y，Saito Y，Hayash M， et al.A phase Ⅱstudy of S-1 monotherapy as second-line treatment for advanced non-smal cell lung cancer[J]. Cancer chemotherapy pharmacel，2009（18）：1021-1205.

[9] Segawa Y，Kiura K，Hotta K，et al.A randomized phase Ⅱstudy of a combination of docetaxel and S-1 versus docetaxel monotherapy in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy：results of Okayama Lung Cancer Study Group （OLCSG） Trial 0503[J]. Thorac Oncol，2010，5（9）：1430.

[10] Fujitaka K， Hattori N， Senoo T， et al. Phase I study of docetaxel plus S-1 combination chemotherapy for recurrent non-small cell lung cancer[J]. Oncol Lett， 2011， 2（1）： 167-170.

[11] Komiyama K， Kobayashi K， Minezaki S， et al. Phase I/II trial of a biweekly combination of S-1 plus docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer （KRSG-0601）[J]. Br J Cancer， 2012，107（9）：1474-1480.

（收稿日期：2014-09-20）endprint