朊蛋白在癌癥發(fā)生中的作用

張?zhí)炝粒瑓恰?，楊潤霞，魏　姣，萬學(xué)瑞，劉　霞，劉　磊，張小麗（.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州730070；.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，甘肅蘭州730070）

?

朊蛋白在癌癥發(fā)生中的作用

張?zhí)炝?，吳潤1?，楊潤霞1，魏姣1，萬學(xué)瑞1，劉霞2，劉磊1，張小麗1
（1.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州730070；2.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，甘肅蘭州730070）

摘 要：正常細(xì)胞型朊蛋白（PrPC）是一種高度保守、在所有哺乳動物體內(nèi)廣泛表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，人類PrPC在胚胎發(fā)育早期即已表達(dá)。研究表明，PrP在多種癌癥中表達(dá)，包括胃癌、胰腺癌、大腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌（HCC）、口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）等，影響這些癌癥的發(fā)生與侵襲，并在多藥耐性（MDR）獲得中起重要作用。因此，朊蛋白有望成為治療多種癌癥的新靶標(biāo)。論文就PrP的結(jié)構(gòu)、功能及其在細(xì)胞功能和疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，以及PrP在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展、耐藥性的作用等研究進(jìn)行概述，并對PrP在癌癥新型療法未來發(fā)展中的潛在影響進(jìn)行分析討論，以期為PrP相關(guān)腫瘤病的防治方面做出貢獻(xiàn)。

關(guān)鍵詞：朊蛋白；癌癥；過表達(dá)；靶標(biāo)

朊病毒（Prion）是一種不含核酸、具有自我復(fù)制能力的感染性蛋白質(zhì)顆粒，在傳染性海綿狀腦?。╰ransmissible spongiform encephalopathy，TSE）的發(fā)病過程中起著核心作用。朊病毒病不僅存在于動物中，如綿羊癢?。⊿crapie）和牛海綿狀腦病（Bovine spongiform encephalopathy，BSE）［1］，也在人類中出現(xiàn)，如人類的格斯謝氏綜合征（Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS）、致死性家族性失眠癥（Fatal familial insomnia，F(xiàn)FI）、庫魯?。↘uru）和克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD）［2］。這些朊病毒病是由正常的細(xì)胞型朊蛋白（cellular isoform of prion protein，PrPC）轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉陌W病型朊蛋白（scrapie isoform of prion protein，PrPSc）所致。盡管PrPC的正常生物學(xué)功能尚未可知，但其在非神經(jīng)組織中的表達(dá)，暗示其在全身多種細(xì)胞通路和信號傳導(dǎo)過程中的作用［3］。有研究表明，PrPC在感染幽門螺桿菌患者的胃黏膜中高表達(dá)，而在未受感染的胃黏膜中不表達(dá)或低表達(dá)［4］。近年，幽門螺旋桿菌感染也被認(rèn)為與胃黏膜癌變有關(guān)，這將推動PrPC與胃癌間關(guān)系的研究?，F(xiàn)階段的研究表明，朊蛋白（prion protein，PrP）參與多種癌癥，如大腸癌［3，5］、胃癌［4］、胰腺癌［6］、乳腺癌［7］，以及胃癌的多藥耐性（multidrug resistance，MDR）表型［8］，但并沒有證實PrP在癌組織中的構(gòu)象狀態(tài)（即PrPC還是PrPSc）。因此，確定PrP在腫瘤形成中作用，可能為癌癥的治療提供一個新的方向。細(xì)胞型朊蛋白（PrPC）是一種高度保守、在所有哺乳動物體內(nèi)廣泛表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，其表達(dá)對朊病毒病的發(fā)生舉足輕重［9］。由于其在人類和動物許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)展中的核心作用，PrPC已被廣泛研究，闡明了其結(jié)構(gòu)和細(xì)胞定位。盡管其確切功能仍存在爭議，但鑒于它在各種組織和器官中的表達(dá)水平，許多有關(guān)PrPC功能的推測也已被相繼提出。

1　PrPC的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞定位和功能

PrPC位于體外培養(yǎng)的非神經(jīng)元和神經(jīng)元中與富含膽固醇微區(qū)（筏）相聯(lián)的細(xì)胞膜。它在極化細(xì)胞（如上皮細(xì)胞）中也與帶一個基底外側(cè)定位的耐洗滌劑微區(qū)相聯(lián)。人與絕大多數(shù)非人靈長類動物的未成熟朊蛋白長253個氨基酸殘基，質(zhì)量為32ku～35 ku，包含一個非結(jié)構(gòu)化N-端區(qū)域和一個球狀C-端結(jié)構(gòu)域。C-端結(jié)構(gòu)域包含3個α螺旋（α-1：144-153aa，α-2：172-192aa，和α-3：200-225aa），1個由兩個反向平行β-折疊（β1：129-130aa和β2：162-163aa）組成的β-片層和一個用于GPI錨定的信號肽序列（231-253aa）。在人類，編碼PrPC蛋白的PRNP基因包含2個外顯子，長度為20kb。PRNP基因座還包括其他兩個基因，即PRND和PRNT。該基因座位于20號染色體的p12/p13區(qū)域，橫跨55kb。

為了形成一個成熟蛋白，PrPC經(jīng)歷了許多翻譯后修飾，首先就是N-端和C-端信號肽的切除。新生鏈隨后被導(dǎo)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在那里被加上兩個N-連接聚糖和糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）錨定位點，緊接著為Cys179和Cys214間二硫鍵的結(jié)合。二硫鍵從而連接C-端α-螺旋并提供蛋白的穩(wěn)定折疊。210個氨基酸殘基的PrPC前體蛋白隨后定位到質(zhì)膜的外部小葉。

PrPC還可以進(jìn)行兩個內(nèi)蛋白水解過程。正常結(jié)構(gòu)裂解，被稱為α-裂解，發(fā)生在110和111殘基間，已被證明存在于腦細(xì)胞和體外培養(yǎng)細(xì)胞中。這種裂解由蛋白激酶C途徑的激動劑刺激，導(dǎo)致一個9ku的可溶性N-端片段和一個17ku的C-端片段形成，其通過GPI錨定位點連于細(xì)胞膜。第二裂解，被稱為β-裂解，由活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）介導(dǎo)，導(dǎo)致一個GPI錨定的19ku C-端片段和一個7ku N端片段的形成。

如上所述，PrPC的確切生物學(xué)功能尚不清楚。而一些證據(jù)表明，它在細(xì)胞內(nèi)鈣離子、神經(jīng)突觸前銅離子濃度調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及淋巴細(xì)胞活化中起重要作用，并具有抗凋亡和抗氧化特性。越來越多的證據(jù)表明，PrPC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的神經(jīng)元分化及神經(jīng)保護(hù)作用中扮演重要角色。

2　PrPC在正常人體組織中的表達(dá)水平

人類PrPC在胚胎發(fā)育早期即已表達(dá)。成人中，觀察到PrPC在大腦和脊髓神經(jīng)元中表達(dá)水平最高［10］，尤其是在小腦、大腦皮質(zhì)、丘腦、海馬及延髓的神經(jīng)元中。據(jù)信，PrPC在大腦不同區(qū)域的變化可能受到特定生物學(xué)功能的誘導(dǎo)。PrPC主要集中在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)突觸內(nèi)［11］，但也在神經(jīng)元表面存在。當(dāng)然，PrPC不僅在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，它也在許多正常外周組織中表達(dá)，包括次級淋巴器官、甚至在腎臟和肝臟中能以較低水平表達(dá)。此外，PrPC也在肌肉細(xì)胞、無纖毛肺上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、未成熟的T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中表達(dá)。

3　PrPC在癌組織中高水平表達(dá)

3.1PrPC在胃癌組織中的表達(dá)水平

據(jù)報道，PrPC在多株人胃癌（gastric cancer）細(xì)胞系（包括SCG7901和AGS等）中過表達(dá)［5］。PrPC在胃癌細(xì)胞株（SGC7901和SCG7901/ADR）中的表達(dá)。通過免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，PrPC在SGC7901和AGS細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜內(nèi)聚集。證實在這些細(xì)胞系中過表達(dá)的PrP為蛋白酶K敏感的PrPC。Western blot分析表明，PrP廣泛表達(dá)于其他幾個胃癌細(xì)胞株，包括MGC803和KATOIII。經(jīng)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，PrP在胃癌組織中表達(dá)［5］。PrPC在胃腺癌組織中的表達(dá)較在相鄰非腫瘤組織中更強烈，而在正常胃黏膜中低表達(dá)或不表達(dá)。Zhou L等［5］隨后研究了相關(guān)的臨床病理參數(shù)，包括年齡、性別和腫瘤（tumor，T）、淋巴結(jié)（lymph node，N）、轉(zhuǎn)移（metastasis，M）分期（即TNM分期）及組織分化。雖然PrPC表達(dá)水平與患者的性別、年齡不相關(guān)（P＞0.05），但與組織分化程度（47.2%高度分化、74.3%中度分化和84.9%低度分化）和TNM分期（TNM中III期和IV期表達(dá)PrPC超過92%，而I期和II期僅為62.5%）顯著相關(guān)（P＜0.05），這與Comincini等［15］在有關(guān)朊蛋白樣Dopple基因（PRND）在人腦膠質(zhì)瘤中的研究結(jié)果相似。PrP在胃癌細(xì)胞系和組織標(biāo)本中的高表達(dá)，表明PrP可能在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中有潛在作用，并將成為一個潛在的藥物靶標(biāo)。

Pan等評估了PrP對胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移特性的影響。盡管相比非轉(zhuǎn)移性胃癌，在轉(zhuǎn)移性胃癌中PrP高表達(dá)，但相同轉(zhuǎn)移性胃癌的原發(fā)部位與轉(zhuǎn)移部位之間PrP表達(dá)沒有顯著差異，這表明PrP表達(dá)增加是轉(zhuǎn)移的早期決定因素，可作為有用的預(yù)后因子。也證明PrP能促進(jìn)胃癌細(xì)胞系SGC7901和MKN45的黏附、侵襲和體內(nèi)轉(zhuǎn)移特性。通過黏附性試驗、細(xì)胞系能力比較、是否下調(diào)PrP、黏附于可溶性基底膜（基質(zhì)膠）等試驗探究PrP對胃癌細(xì)胞系黏附能力的影響，黏附于基底膜的能力在PrP下調(diào)細(xì)胞系中減弱。用體外侵襲試驗進(jìn)行PrP對侵襲力的影響研究，當(dāng)用PrP的siRNA轉(zhuǎn)染時，細(xì)胞系SGC7901和MKN45的侵襲率分別被抑制56.4%和43.5%。采用尾靜脈轉(zhuǎn)移檢測法研究PrP在體內(nèi)對胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的影響，進(jìn)行PrP 的siRNA轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞系和對照細(xì)胞系的比較，顯示轉(zhuǎn)染細(xì)胞系導(dǎo)致肝表面腫瘤顯著減少（P＜0.05），表明PrP具有促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移的潛能。并可能提供一個新的治療方向，有助于減緩或抑制胃癌轉(zhuǎn)移激活的進(jìn)程。

3.2PrP在胃癌多藥耐性中的作用

腫瘤多藥耐性顯著影響化療效果及患者的生存率，使其潛在耐藥性因素的發(fā)現(xiàn)變得最為重要?；虿町惐磉_(dá)圖譜的初步分析表明，與阿霉素敏感的親本細(xì)胞株SGC7901相比，阿霉素耐性胃癌細(xì)胞系（SGC7901/ADR）的PrP基因表達(dá)上調(diào)［16］，表明PrP可能在胃癌組織多藥耐性（MDR）表型形成中發(fā)揮作用，促使胃癌組織中PrP表達(dá)水平及PrP在胃癌組織多藥耐性中的作用機制成為研究焦點。應(yīng)用Northern blot和Western blot技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PrP高表達(dá)伴隨P-gp（P-糖蛋白）表達(dá)上調(diào)和細(xì)胞凋亡抑制增強了MDR表型。P-gp是一種細(xì)胞膜糖蛋白，其功能如同一個依賴能量的多藥外排泵。從SGC7901/ADR細(xì)胞的體外藥敏試驗可見，P-gp表達(dá)上調(diào)對P-gp底物，如阿霉素（doxorubicin，ADR）、長春新堿（vincristine，oncovin，VCR）和足葉乙甙（VP-16））的耐藥性增幅較大，而對非P-gp底物（如5-氟尿嘧啶和氯氨鉑（cis-dichlorodiammine platinum，CDDP）的耐藥性僅有輕微增加。P-gp抑制劑戊脈安可部分逆轉(zhuǎn)PrP高表達(dá)細(xì)胞系的MDR表型，進(jìn)一步表明P-gp表達(dá)上調(diào)可能是PrP相關(guān)MDR表型的一種重要機制。還發(fā)現(xiàn)RNAi技術(shù)抑制PrP表達(dá)可能部分逆轉(zhuǎn)SGC7901/ADR細(xì)胞系的ADR耐藥性，PrP可能以一種間接的方式將藥物排出細(xì)胞。

PI3K/Akt通路對MDR胃癌組織中PrP表達(dá)上調(diào)作用的研究表明，用LY2940002（一種AKT特異性抑制劑）或AKT的siRNA抑制PI3K/Akt信號途徑，可抑制PrP誘導(dǎo)的胃癌組織耐藥性及P-gp在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)［8］。體外試驗表明，PrP過表達(dá)可能通過與Bcl-2的協(xié)同效應(yīng)降低胃癌細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致耐藥性。此外，PrP過表達(dá)的胃癌患者對化療表現(xiàn)出較差的敏感性和2年存活率降低，而PrP低表達(dá)患者對化療表現(xiàn)出較高的敏感性并提高了2年存活率。如同以前的研究結(jié)果，進(jìn)一步表明PrP可能參與胃癌多藥耐性的形成，并因此可成為一個用于治療的潛在靶標(biāo)。

PrP的八肽重復(fù)區(qū)（51-91aa）（圖1），對其Cu2+/Zn2+的運輸和抗氧化機制起重要作用。該結(jié)構(gòu)域包含1個富含組氨酸的九肽（R1）和4個八肽重復(fù)序列（R2～R5）［17］。鑒于抗氧化機制在腫瘤組織MDR發(fā)展中的重要性，近期八肽重復(fù)區(qū)在胃癌MDR中的作用研究發(fā)現(xiàn)，朊蛋白八肽重復(fù)區(qū)在耐藥性中發(fā)揮重要作用，通過對超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽/谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSH/GST）家族（活性氧清除劑）的調(diào)節(jié)作用，增強了胃癌組織的耐藥反應(yīng)。用siRNA沉默PrP八肽重復(fù)區(qū)時，胃癌細(xì)胞的抗細(xì)胞凋亡能力降低。此外，缺失八肽重復(fù)區(qū)的癌細(xì)胞對壓力的反應(yīng)減弱。這些結(jié)果均表明，朊蛋白的八肽重復(fù)序列對胃癌的MDR表型可能是一個重要的促進(jìn)因素，因此可成為潛在的治療靶標(biāo)。

政策二：5月3日，為進(jìn)一步聚焦深度貧困地區(qū)，更好發(fā)揮寬帶網(wǎng)絡(luò)優(yōu)勢，助力打好精準(zhǔn)脫貧攻堅戰(zhàn)，工信部印發(fā)了《關(guān)于推進(jìn)網(wǎng)絡(luò)扶貧的實施方案（2018－2020年）》。

3.3PrP與胰腺癌

Han H等［18］應(yīng)用基因芯片研究發(fā)現(xiàn)，PRNP基因在胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中高表達(dá)。7個人PDAC細(xì)胞系的PrP表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，雖然PrP可在PDAC細(xì)胞系中表達(dá)，但其僅以前體朊蛋白（Pro-PrP）形式存在，既沒有被糖基化也沒有被GPI錨定，并確定Pro-PrP與細(xì)絲蛋白A（filamin A，F(xiàn)LNa）結(jié)合。FLNa為一種細(xì)胞骨架連接蛋白，用于連接細(xì)胞表面受體，以及整合細(xì)胞力學(xué)信號［6，18］。因GPI信號肽序列上存在一個FLNa結(jié)合基序。Pro-PrP的相互作用，可以干擾FLNa的正常功能，增加侵襲性并因此造成了PDAC細(xì)胞的生長勢能。這可通過PrP表達(dá)下調(diào)與PDAC細(xì)胞增殖和侵襲能力降低得以證實。重要的是，PrP表達(dá)不與患者的年齡、性別以及腫瘤大小或分化階段等因素相關(guān)，而與疾病進(jìn)程更快顯著相關(guān)。這如同在PDAC細(xì)胞系中一樣，PrP亦可促進(jìn)體內(nèi)PDAC腫瘤模型的生長優(yōu)勢和侵襲性［6］。因此，Pro-PrP可作為PDAC的一個早期診斷標(biāo)記物。此外，Pro-PrP與FLNa之間的物理相互作用可作為PDAC治療中的干預(yù)靶標(biāo)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，PrP表達(dá)陽性不僅反映胰腺癌細(xì)胞的增殖狀態(tài)，還間接反映胰腺癌惡性程度［19］。PrP表達(dá)在胰腺癌組織中和正常胰腺組織中存在顯著差異，在高分化胰腺癌組織中表達(dá)明顯低于中、低分化腫瘤組織，在胰腺癌轉(zhuǎn)移組中的陽性表達(dá)率高于非轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）［20］。PrP有望成為胰腺癌早期診斷及靶向治療的分子標(biāo)記。

3.4PrP與乳腺癌

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）敏感性乳腺癌細(xì)胞系MCF7及其TNF-α抗性克隆株的比較研究發(fā)現(xiàn)，PrP只在TNF-α抗性克隆株中相對過度表達(dá)。結(jié)果顯示，MCF-7中PrP過表達(dá)可以保護(hù)細(xì)胞系免受誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡［21］，使TNF-α敏感性細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TNF-α抗性細(xì)胞。在某種程度上來說，這種情況的出現(xiàn)是由于細(xì)胞色素C在線粒體中的釋放以及核染色質(zhì)凝聚的改變所致［7］。進(jìn)一步研究表明，阿霉素抗性和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與PrP的過表達(dá)相關(guān)。另一研究展示，在轉(zhuǎn)染PrP siRNA的阿霉素抗性和TRAIL乳腺癌細(xì)胞系中PrP沉默表達(dá)可使細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。此外，這種敏感性增加經(jīng)證明與死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（death inducing signaling complex，DISC）受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的增加并不相關(guān)。Li Q Q等［22］發(fā)現(xiàn)，與MCF7細(xì)胞系相比，PRNP不僅在MCF7/Adr細(xì)胞系中過表達(dá)，而且在蛋白質(zhì)水平上，PrP與P-gp的相互作用在紫杉醇（P-gp底物）抗性和MCF7/ ADR細(xì)胞的抗凋亡活性中發(fā)揮作用。

Yap H Y等［23］發(fā)現(xiàn)，PrP在MCF-7細(xì)胞中通過抑制Bax蛋白的促凋亡構(gòu)象變化阻礙了Bax蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這種機制在功能上似乎類似于與Akt通路的相互作用，Akt通路通過上調(diào)細(xì)胞的抗凋亡特性（如Bcl-2上調(diào)增加抗凋亡功能，而Bax下調(diào)抑制促凋亡功能）影響B(tài)cl-2和Bax蛋白在胃癌中的功能。Dery M A等［24］也發(fā)現(xiàn)，高濃度的PrP可以誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞抵抗TNF-α、TRAIL和Bax蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而且高濃度的PrP水平與腫瘤的TMA分級正相關(guān)。

3.5PrP與大腸癌

對手術(shù)切除的大腸癌標(biāo)本進(jìn)行RT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，與正常大腸組織（表達(dá)中值為0.126 6）相比，PRNP表達(dá)在大腸癌組織（表達(dá)中值為0.187 4）中被上調(diào)（P＜0.001），這暗示PrP在大腸癌的發(fā)展中發(fā)揮作用。據(jù)知，PrP在大腸癌組織中高表達(dá)與癌的發(fā)生、發(fā)展、分化及Dukes分期密切相關(guān)［24］，而且PrP還可加速大腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［25-26］。

為進(jìn)一步探明大腸癌組織中的PrP表達(dá)水平，對取自110名患者、經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋的結(jié)腸腫瘤組織樣本進(jìn)行了測定。研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常組織，PrP（PrPC及其構(gòu)型未定朊蛋白）在癌變的大腸組織中表達(dá)增加［27］，而且在這些組織中的表達(dá)差異明顯高于以往研究中觀察到的PRNP mRNA水平。PrP在大腸癌中的過表達(dá)，與先前胃癌中的發(fā)現(xiàn)［5］相似。此外，PrP表達(dá)與癌癥復(fù)發(fā)緊密相關(guān)，其中PrP高表達(dá)患者比低表達(dá)患者癌癥更早［27］?？傊?，大腸癌中PrP過表達(dá)的研究進(jìn)一步為PrP作為腫瘤治療和預(yù)后技術(shù)新靶標(biāo)提供了證據(jù)。一項體外研究表明，PrP抗體可能是一種有效的抗癌物質(zhì)。PrP的不同抗體在聯(lián)合化療中均以一種增效方式表現(xiàn)出不同程度的抗增殖活性［28］。近期研究已確定，PrP的糖基化狀態(tài)對其在結(jié)腸癌細(xì)胞中的抗凋亡作用極為關(guān)鍵，因此其糖基化位點可能成為一個潛在的治療靶點［29］。這需要進(jìn)一步的研究以評估PrP構(gòu)型（PrPC還是前體朊蛋白形式）及其在腫瘤發(fā)展中的作用。

3.6PrP與前列腺癌

在雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞系DU-145中已檢測到PrP表達(dá)［9］。從前列腺腫瘤球狀體中PrP表達(dá)水平的升高和細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)之間的相關(guān)性，可明顯看到PrP在氧化防御中的作用，表明PrP在腫瘤細(xì)胞中可能充當(dāng)氧化應(yīng)激的一種傳感器分子和/或自由基清除劑。在這些腫瘤球狀體的體外研究中發(fā)現(xiàn)，相對于較大球體，ROS在小球體中的水平與PrP、銅/鋅超氧化物歧化酶（superoxide dismutase-1，SOD-1）和過氧化氫酶的增加相關(guān)，表明PrP表達(dá)水平不僅與氧化還原狀態(tài)相關(guān)，而且還與腫瘤大小相關(guān)。然而，PrP的這種作用需要進(jìn)一步研究來證實。

3.7PrP與肝癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌

肝癌（HCC）是肝臟中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤［30］，由于其高化療抗性而難以控制［31］，目前已在全世界蔓延［32］。據(jù)報道，美國和歐洲的HCC呈上升趨勢，預(yù)示有越來越多的肝癌類型出現(xiàn)［33］。近期研究已檢測到PrP在肝癌組織中過表達(dá)，但PrP水平對其是否具有診斷和預(yù)后價值，尚需進(jìn)一步研究［23］。口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是頭頸部常見的惡性腫瘤，約占頭頸部惡性腫瘤的40%，占口腔惡性腫瘤的64%～89%。張杰等［34］通過免疫組化技術(shù)檢測了PrP在正常黏膜組織及OSCC組織中的表達(dá)，表明PrP在OSCC組織中的表達(dá)顯著高于正常組織，而且其高表達(dá)與OSCC的發(fā)生、病理分期及臨床TNM分期密切相關(guān)。另外，Yang H Y等［23］發(fā)現(xiàn)，相比于前列腺良性病變、正常肝組織及口腔白斑，PrP在前列腺癌、肝癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)水平較高。

4　結(jié)論

本文對多種朊蛋白相關(guān)癌癥的研究文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)PrP在胃癌、胰腺癌、大腸癌和乳腺癌等癌癥中過表達(dá)，影響這些癌癥的發(fā)生、發(fā)展與侵襲，并參與許多細(xì)胞過程，如細(xì)胞凋亡和激酶信號傳導(dǎo)，其功能紊亂可能會促進(jìn)癌細(xì)胞過度增殖和耐藥性。盡管PrP對癌癥產(chǎn)生影響的具體機制尚不清楚，但確定PrP在腫瘤細(xì)胞中的狀態(tài)、掌握其在細(xì)胞凋亡途徑中的作用，并闡明其在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)對腫瘤細(xì)胞的影響，是揭示朊蛋白是否在癌癥中發(fā)揮作用的一個重要環(huán)節(jié)。

總之，確定PrP在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用，將為PrP相關(guān)癌癥的防治，尤其是治療做出重大貢獻(xiàn)。例如，PrP通過靶向藥物的抑制是否可以與當(dāng)前療法，如化療、手術(shù)和/或放療結(jié)合起來，以提高患者的存活率。

參考文獻(xiàn)：

［1］ Sassa Y，Kataoka N，Inoshima Y，et al.Anti-PrP antibodies detected at terminal stage of prion-affected mouse［J］.Cell Immunol，2010，263（2）：212-218.

［2］ Yi C W，Xu W C，Chen J，et al.Recent progress in prion and prion-like protein aggregation［J］.Acta Biochem Biophys Sinica，2013，45（6）：520-526.

［3］ Mehrpour M，Codogno P.Prion protein：From physiology to cancer biology［J］.Cancer Lett，2010，290（1）：1-23.

［4］ Wang J H，Du J P，Zhang Y H，et al.Dynamic changes and surveillance function of prion protein expression in gastric cancer drug resistance［J］.World J Gastroenterol，2011，17 （35）：3986.

［5］ Zhou L，Shang Y，Liu C，et al.Overexpression of PrPC，combined with MGr1-Ag/37LRP，is predictive of poor prognosis in gastric cancer［J］.Int J Cancer，2014，135（10）：2329-2337.

［6］ Li C，Yu S，Nakamura F，et al.Binding of pro-prion to filamin A disrupts cytoskeleton and correlates with poor prognosis in pancreatic cancer［J］.J Clin Invest，2009，119（9）：2725-2736.

［7］ Martin-Lannerée S，Hirsch T Z，Hernandez-Rapp J，et al. PrPCfrom stem cells to cancer［J］.Cell Death and Survival，2014，2：55.

［8］ Liang J，Ge F，Guo C，et al.Inhibition of PI3K/Akt partially leads to the inhibition of PrP（C）-induced drug resistance in gastric cancer cells［J］.TFEBS J，2009，276（3）：685-694.

［9］ Yang X，Zhang Y，Zhang L，et al.Prion protein and cancers ［J］.Acta Biochem Biophys Sinica，2014，46（6）：431-440.

［10］ Llorens F，Del Rio J A.Unraveling the neuroprotective mechanisms of PrP（C）in excitotoxicity［J］.Prion，2012，6（3）：245-251.

［11］ Kuczius T，Groschup M H.Regional phenotypes of cellular prion proteins in human brains identified by differential detergent solubility［J］.Brain Res，2013，1507：19-27.

［12］ Alleaume B.Cellular prion protein is required for neuritogenesis：fine-tuning of multiple signaling pathways involved in focal adhesions and actin cytoskeleton dynamics［J］.Cell Health Cytoskeleton，2013，5：1-12.

［13］ Arruego B.Role of the cellular prion protein in oligodendrocyte precursor cell proliferation and differentiation in the developing and adult mouse CNS［J］.PLoS One，2012，7（4）：833-872.

［14］ Xin W，Sy M，Li C.Cellular Prion Protein and Cancers［M］. Prions and Dis：Springer New York，2013：49-66.

［15］ Hinton C，Antony H，M Hashimi S，et al.Significance of prion and prion-like proteins in cancer development，progression and multi-drug resistance［J］.Current Cancer Drug Targets，2013，13（8）：895-904.

［16］ Wang J H，Du J P，Li S J，et al.Octarepeat peptides of prion are essential for multidrug resistance in gastric cancer cells ［J］.Dig Dis，2012，13（3）：143-152.

［17］ Wang J H，Du J P，Zhang Y H，et al.Dynamic changes and surveillance function of prion protein expression in gastric cancer drug resistance［J］.World J Gastroenterol，2011，17 （35）：3986-3993.

［18］ Han H，Bearss D J，Browne L W，et al.Identification of differentially expressed genes in pancreatic cancer cells using cDNA microarray［J］.Cancer Res，2002，62（10）：2890-2896.

［19］ Li C，Xin W，Sy M S.Binding of pro-prion to filamin A：by design or an unfortunate blunder［J］.Oncogene，2010，29 （39）：5329-5345.

［20］ 賴偉男.朊蛋白（PrPC）在胰腺癌中的表達(dá)及意義［D］.南方醫(yī)科大學(xué)，2011：11.

［21］ 賴偉男，胡 潔，王雅娟，等.朊蛋白（PrPC）在胰腺癌中的表達(dá)及臨床意義［J］.現(xiàn)代消化及介入診療，2010，15（6）：335-337.

［22］ Li Q Q，Cao X X，Xu J D，et al.The role of P-glycoprotein/ cellular prion protein interaction in multidrug-resistant breast cancer cells treated with paclitaxel［J］.Cell Mol Life Sci，2009，66（3）：504-515.

［23］ Yap H Y，Say Y H.Resistance against tumour necrosis factorαapoptosis by the cellular prion protein is cell-specific for oral，colon and kidney cancer cell lines［J］.Cell Biol Int，2012，36（3）：273-277.

［24］ Déry M A，Jodoin J，Ursini-Siegel J，et al.Endoplasmic reticulum stress induces PRNP prion protein gene expression in breast cancer［J］.Breast Cancer Res，2013，15（2）：R22.

［25］ Du L，Rao G H，Wang H Y，et al.CD44-positive cancer stem cells expressing cellular prion protein contribute to metastatic capacity in colorectal cancer［J］.Cancer Res，2013，73（8）：2682.

［26］ Wang Q，Qian J，Wang F，et al.Cellular prion protein accelerates colorectal cancer metastasis via the Fyn-SP1-SATB1 axis［J］.Oncol Rep，2012，28（6）：2029-2034.

［27］ Antonacopoulou A G，Palli M，Marousi S，et al.Prion protein expression and the M129Vpolymorphism of the PRNP gene in patients with colorectal cancer［J］.Mol Carcinog，2010，49（7）：693-699.

［28］ McEwan J F，Windsor M L，Cullis-Hill S D.Antibodies to prion protein inhibit human colon cancer cell growth［J］. Tumour Biol，2009，30（3）：141-147.

［29］ Yap Y H，Say Y H.Resistance against apoptosis by the cellular prion protein is dependent on its glycosylation status in oral HSC-2and colon LS 174Tcancer cells［J］.Cancer Lett，2011，306（1）：111-119.

［30］ Mandal S K，Mani S，Chatterjee S，et al.Right atrial metastasis in a case of hepatocellular carcinoma［J］.Clin Cancer Invest J，2013，2（1）：81-82.

［31］ Chen Y J，Hsieh Y L，Chien P H.BCRP/ABCG2expression is involved in the sensitivity of HCC cells to sorafenib［J］. Annals Oncol，2013，24（1）：i28.

［32］ Ganapathy E，Khachatoorian R，F(xiàn)rench S W.Glypican 3increases IRS4phosphorylation and stimulates hepatocellular carcinoma cell proliferation［J］.FASEB J，2013，27：872.

［33］ Willimsky G，Protzer U，Knolle P，et al.Adoptive T-cell therapy to treat liver cancer：Is the liver microenvironment key［J］.Oncotarget，2013，4（8）：11-17.

［34］ 張 杰，曾 妍，鄭 軍，等.朊蛋白在口腔鱗狀細(xì)胞癌和黏膜白斑中的表達(dá)及意義［J］.中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2013，48 （12）：752-754.

Significance of Prion Protein in Occurrence of Cancer

ZHANG Tian-liang1，WU Run1，YANG Run-xia1，WEI Jiao1，WAN Xue-rui1，LIU Xia2，LIU Lei1，ZHANG Xiao-li1
（1.College of Veterinary Medicine，Gansu Agricultural University，Lanzhou，Gansu，730070，China；2.College of Life Science and Technology，Gansu Agricultural University，Lanzhou，Gansu，730070，China）

Abstract：To explore the significance of prion protein（PrP）in the occurrence and development of cancer，the current research progresses on the structure，function of PrP and it's role in cell function，disease and in the development，progression，and drug resistance of various cancers were viewed，and it's potential effects for future development of new therapeutic treatments of cancer were discussed，to contribute to the prevention and treatment of PrP related cancers.The normal cellular prion protein（PrPC）is a highly conserved and widely expressed cell surface glycoprotein in all mammals，which is generally located on the cell membrane associated with cholesterol-rich microdomains（rafts）in cultured non-neuronal and neuronal cells. Human PrPCis expressed early in embryogenesis.In adults，the highest level of PrPCexpression is observed in neurons of the brain and spinal cord，specifically in those of the cerebellum，cerebral cortex，thalamus，hippocampus and medulla oblongata.Numerous research data show that PrP overexpresses in various cancers，including gastric cancer，pancreatic cancer，colorectal cancer，breast cancer，prostate cancer，hepatocellular carcinoma（HCC）and oral squamous cell carcinomas（OSCC）influence the occurrence and incursion of these cancers，and play important roles in acquisition of drug tolerance（MDR）of gastric cancer.Therefore，PrP is expected to become a new therapeutic target，and to open new doors for the treatment of various cancers.

Key words：prion protein（PrP）；cancer；overexpression；target

作者簡介：張?zhí)炝粒?988-），男，甘肅天水人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)微生物學(xué)與免疫學(xué)研究。＊通訊作者

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（31160510）；甘肅省自然科學(xué)研究基金計劃項目（1107RJZA198）

收稿日期：2014-10-17

中圖分類號：S855.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-5038（2014）12-0145-06