食管潰瘍的診斷和治療現(xiàn)狀

孟麗麗 吳戰(zhàn)軍

潰瘍病是一類常見的消化系統(tǒng)疾病，目前報道以胃和十二指腸潰瘍?yōu)槎啵彻軡冚^少。食管潰瘍因臨床癥狀多樣、缺乏特異表現(xiàn)、病因復(fù)雜，常出現(xiàn)診斷和治療不及時的情況，嚴(yán)重影響患者的生存和生活質(zhì)量。本文對其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、常見病因、臨床表現(xiàn)及治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期能更好地進(jìn)行食管潰瘍的早期診斷和治療。

1 定義及流行病學(xué)特點(diǎn)

食管潰瘍是指由不同病因引起的食管各段黏膜層、黏膜下層甚至肌層破壞而形成的炎性病變。它不是一類獨(dú)立疾病，而是一種與食管病變有關(guān)的綜合征。其可見于任何年齡，但以中老年人居多，男性發(fā)病率高于女性（3.55∶1）［1］。其發(fā)病率在不同國家、地區(qū)存在較大差異，目前國內(nèi)外尚無大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，食管潰瘍檢出率在中國為1.46%［2］、國外為1.16%［3］，良性食管潰瘍檢出率在中國為0.29%～0.79%［4－6］，隨著人們對該病認(rèn)識水平的提高以及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，檢出率呈升高趨勢。

2 發(fā)病機(jī)制和病因

食管潰瘍發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究認(rèn)為可能與食管黏膜自身防御、修復(fù)功能和外界損害因素之間失平衡有關(guān)。

2.1 食管黏膜解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

食管是中空的管型器官，由內(nèi)向外由黏膜層、黏膜下層、肌層及外膜構(gòu)成。黏膜由未角化的復(fù)層鱗狀上皮組成，具有保護(hù)作用。

2.2 食管黏膜損傷及修復(fù)機(jī)制

目前認(rèn)為食管黏膜損傷可能與一系列事件有關(guān)，包括下食管括約肌一過性松弛、胃食管蠕動障礙、食管上皮細(xì)胞黏膜屏障損傷及臟器高敏感性。Zayachkivska等［7］通過餐后高血糖、束縛－水浸應(yīng)激及腸唾液亞硝酸鹽再循環(huán)失衡這3種不同方式誘導(dǎo)食管黏膜損傷動物模型，從分子生物學(xué)角度分析食管損傷的發(fā)生機(jī)制，指出長期不良的生活方式如餐后高血糖、精神緊張等可引起一氧化氮／一氧化氮合酶（NO／NOS）活性改變，從而誘發(fā)黏膜損傷。一些生長因子，如表皮生長因子（EGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子－Ⅰ（IGF－Ⅰ）及其受體和某些胃腸激素，如胃饑餓素（ghrelin）、肥胖抑制素（obestatin）及前列腺素等通過多種信號通路參與黏膜修復(fù)［8］。研究表明，前列腺素E2合成酶（PGES）通過EP2／c A MP／蛋白激酶A途徑在食管黏膜修復(fù)中發(fā)揮作用，食管黏膜可表達(dá)與前列腺素E（PGE）結(jié)合的EP2受體，黏膜病變時EP2受體表達(dá)增加，與 PGE結(jié)合啟動黏膜修復(fù)機(jī)制［4，9］。

2.3 基因易感性與食管疾病

核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因C200rf 54是核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因，其蛋白產(chǎn)物的主要功能是將核黃素由細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)核黃素具有多種生物學(xué)功能，如參與物質(zhì)和能量代謝、DNA合成和甲基化［10－11］。宋 爽 等［12］研 究 發(fā) 現(xiàn)，C200rf54 基 因 的rs6140125位點(diǎn)多態(tài)性與食管疾病易感性有關(guān)，原因可能為C200rf54基因突變后致其功能喪失，使細(xì)胞內(nèi)核黃素缺乏，影響細(xì)胞代謝和DNA合成，導(dǎo)致食管疾病發(fā)生。

2.4 食管潰瘍常見病因

食管潰瘍病因復(fù)雜多樣，主要有胃食管反流病（GERD）、藥物、物理化學(xué)因素、潰瘍性食管癌、貝赫切特綜合征（BS）、炎癥性腸?。ò肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）、淋巴瘤、結(jié)核感染、病毒感染、真菌感染、嗜 酸 粒 細(xì) 胞 性 食 管 炎、天 皰 瘡 等［3，13－15］。Higuchi等［3］對7 564例食管潰瘍進(jìn)行病因分析，發(fā)現(xiàn)GERD和藥物是引起食管潰瘍的兩個重要因素，分別占65.9%以及22.7%。

GERD是食管潰瘍最常見的病因之一。Belhocine等［16］對GERD并發(fā)癥進(jìn)行流行病學(xué)研究，結(jié)果顯示GERD患者食管潰瘍的發(fā)生率隨質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用而降低。鄒紅等［17］研究發(fā)現(xiàn)，食管黏膜損傷程度與食管接觸酸的次數(shù)及接觸時間有關(guān)，且酸反流受胃內(nèi)p H值影響，胃內(nèi)p H值為1～2時胃－食管酸反流的次數(shù)增加，時間延長，而p H＞4時未見明顯酸反流。

藥物在食管潰瘍發(fā)生中的作用不可忽視。一項(xiàng)對92例藥物源性食管損傷的分析表明，食管病變以糜爛為主（58%），潰瘍次之（26%），引起損傷的藥物因素中非類固醇類消炎藥占第1位（41%）［18］。而另一項(xiàng)關(guān)于藥物性食管潰瘍的研究指出，四環(huán)素類占第1位（52%），非類固醇類消炎藥占第2位（10.4%）［19］。上述兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)差異可能與研究對象的年齡構(gòu)成比、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成比不同有關(guān)。隨著小劑量阿司匹林（75～150 mg／d，LDA）被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病一級、二級預(yù)防，其引起的消化道損傷日益受到關(guān)注，尤其是對于作為消化道損傷高危人群的老年人。Yeo mans等［20］研究表明，口服LDA者黏膜潰瘍發(fā)生率約為10%。朱一丹等［21］對35例老年良性食管潰瘍進(jìn)行病因分析時發(fā)現(xiàn)，阿司匹林所致潰瘍占37.1%。Lanas等［22］體外實(shí)驗(yàn)表明，酸性生理鹽水（p H＝2）對食管黏膜無明顯損傷，加入阿司匹林后黏膜明顯受損；弱酸性環(huán)境（p H＝6）時阿司匹林對黏膜損傷減弱。由此可見，阿司匹林是食管潰瘍的重要病因之一，其對食管黏膜的損傷程度受食管局部p H值影響。

幽門螺桿菌（Hp）是公認(rèn)的消化性潰瘍的重要病因之一，但其在食管潰瘍中的作用尚存爭議。有研究顯示Hp感染率GERD組明顯高于正常對照組［23］，Hp根除治療會減輕食管反流癥狀，減少食管疾病的發(fā)生［24］。宋爽等［12］從基因多態(tài)性角度分析發(fā)現(xiàn)，患食管疾病者與Hp感染者其rs6140125位點(diǎn)的3種基因型頻率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），Hp感染使食管疾病患病風(fēng)險相對增加（OR＝1.11，95%CI：0.99～1.23）。但也有研究認(rèn)為，Hp感染對食管黏膜有保護(hù)作用，根除Hp會引發(fā)食管疾病，原因可能為Hp能產(chǎn)生尿素酶，其分解尿素生成堿性代謝物（如尿氨）能中和胃酸，根除Hp后尿氨減少，胃內(nèi)p H偏低，對食管黏膜產(chǎn)生損傷［25－26］。目前相關(guān)的 Meta分析結(jié)果也并不統(tǒng)一，Ki m等［27］認(rèn)為根除Hp對GERD及其癥狀無明顯影響。Xie等［28］研究提示歐美組根除Hp對GERD無影響，而亞洲組根除Hp可導(dǎo)致GERD發(fā)生。

此外，不良的生活習(xí)慣如吸煙、飲酒、餐后高血糖、飯后平躺、長期精神緊張等可對食管黏膜造成損傷。

3 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

疼痛是食管潰瘍最常見的癥狀之一，根據(jù)潰瘍部位不同可表現(xiàn)有吞咽痛、胸骨后疼痛和高位上腹部疼痛，常發(fā)生于進(jìn)食或飲水時，臥位或彎腰時加重，可放射至肩胛間區(qū)和頸部。吞咽困難也較常見，可能與潰瘍周圍炎性水腫、食管痙攣有關(guān)。此外也可見反酸、燒心、嘔吐、嘔血、胸悶、噯氣等。不同病因?qū)е碌氖彻軡冞€可有原發(fā)病的相應(yīng)癥狀和體征，如明顯反流可引起咳嗽、氣喘、咽部異物感等；感染性食管潰瘍可有發(fā)熱、全身酸痛等炎性表現(xiàn)。常見并發(fā)癥有消化道出血、食管狹窄、食管穿孔、食管氣管瘺、肺部感染、縱隔炎等。

4 內(nèi)鏡表現(xiàn)

食管潰瘍分為良性、惡性潰瘍兩大類，兩者臨床癥狀相似，但組織學(xué)行為、治療及預(yù)后明顯不同，及時準(zhǔn)確地判斷潰瘍的性質(zhì)和病因尤為重要。內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查是食管潰瘍疾病診斷的重要手段。

4.1 良性及惡性潰瘍特點(diǎn)

研究顯示潰瘍部位、數(shù)量在食管良惡性潰瘍中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，潰瘍深淺、大小及形態(tài)對于內(nèi)鏡下判斷良惡性有一定參考意義。較深、較大的潰瘍（直徑≥2.5 c m）惡性可能性大，良性潰瘍多較小、表淺；內(nèi)鏡下表現(xiàn)為圓形、橢圓形或條狀潰瘍者多為良性，不規(guī)則者多為惡性，原因可能與惡性腫瘤不規(guī)則生長有關(guān)［1，29］。

4.2 食管良性潰瘍

對于不同病因引起的食管良性潰瘍，內(nèi)鏡下的表現(xiàn)既有良性潰瘍的共同點(diǎn)，又有各自的特點(diǎn)。

GERD患者的潰瘍主要發(fā)生在靠近賁門處的低位食管，潰瘍以斑片狀或條狀為主，潰瘍淺，周邊平坦，背景黏膜充血；組織學(xué)呈慢性炎性表現(xiàn)。

藥物或物理化學(xué)因素導(dǎo)致的潰瘍多發(fā)生在食管中段，下段較少見，長徑為0.5～6 c m，可為一個或多個。組織學(xué)以急性炎性表現(xiàn)為主。

食管克羅恩病是炎癥性腸病的一種亞型，克羅恩病雖可累及整個消化道的任何部位，但相關(guān)食管病變的報道較少。近年來隨著對該病認(rèn)識的深入和內(nèi)鏡技術(shù)的推廣應(yīng)用，其檢出率有所增加。Lou等［15］分析了內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡技術(shù)在食管克羅恩病診斷中的重要性，Souza等［30］認(rèn)為窄帶超聲能精確觀察黏膜病變程度。陳楚弟等［31］總結(jié)了57例食管克羅恩病患者的臨床資料，內(nèi)鏡下特點(diǎn)為黏膜可見充血水腫、糜爛潰瘍、假息肉形成或卵石樣改變，管腔可見僵硬、狹窄、梗阻等；病變類型交叉、重疊，但以節(jié)斷性、跳躍式分布居多。組織學(xué)表現(xiàn)為潰瘍性或肉芽組織性病變。

BS是一種以血管炎為病理基礎(chǔ)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，常累及肺部、腎臟、皮膚、神經(jīng)及胃腸等部位，目前食管BS的報道較少。Yi等［32］對有消化道不適癥狀的129例BS患者行內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)69例有腸道病變，6例有食管潰瘍。內(nèi)鏡下顯示病變多在食管中段，潰瘍大小、數(shù)目、形態(tài)均無特征性表現(xiàn)，周邊黏膜無明顯充血水腫，病變間黏膜正常，有時多發(fā)性潰瘍連在一起。潰瘍基底部肉芽組織和纖維組織是其組織學(xué)特征性表現(xiàn)［32－33］。

目前，由單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）導(dǎo)致的食管潰瘍均有報道。病原學(xué)及活檢組織的免疫組織化學(xué)對此類疾病的診斷尤為重要。賴少清等［34］總結(jié)了病毒性食管潰瘍內(nèi)鏡下的特點(diǎn)，主要為：（1）潰瘍表淺，即使大潰瘍也很少累及黏膜下層以下；（2）潰瘍邊界清，潰瘍間黏膜正常。組織學(xué)表現(xiàn)為：鱗狀上皮內(nèi)空泡變性，大量中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，可見小膿腫，有急、慢性炎性反應(yīng)；毛細(xì)血管增生，肉芽組織形成，基底細(xì)胞反應(yīng)性增生。免疫組織化學(xué)可見相應(yīng)抗體陽性。另有研究表明，HIV感染者中CD4＜200個／μL者比＞200個／μL者內(nèi)鏡所見上消化道黏膜病變的發(fā)生率高，CD4＜200個／μL者發(fā)生機(jī)會感染的（如白色念珠菌、巨細(xì)胞病毒）概率大［35］。

食管結(jié)核內(nèi)鏡下主要分隆起型和潰瘍型兩種，在疾病發(fā)展中兩者可相互轉(zhuǎn)變。秦秀敏等［36］總結(jié)隆起型內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜下腫物，黏膜表面可見潰瘍或凹陷；潰瘍型內(nèi)鏡下表現(xiàn)為潰瘍直徑較小、底部平坦伴顆粒狀增生，潰瘍堤較銳利，其周邊黏膜正常。Kocaman等［37］研究發(fā)現(xiàn)，食管結(jié)核所致潰瘍通過內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查大多不能確診，超聲內(nèi)鏡（EUS）能準(zhǔn)確判斷潰瘍深度和惡性程度，線性超聲內(nèi)鏡彈性成像技術(shù)（Elastography）能很好區(qū)分良惡性淋巴結(jié)，故EUS聯(lián)合Elastography可提高食管結(jié)核的診斷率。

5 治療

包括一般治療、病因治療、針對癥狀治療和并發(fā)癥治療。

5.1 一般治療

主張休息，舒緩情緒，避免刺激性飲食及過快、過燙飲食，戒煙戒酒，避免飯后平臥。

5.2 病因治療

食管潰瘍病因復(fù)雜，針對不同病因采取的治療方法不同。對食管克羅恩病可給予美沙拉嗪或其他免疫抑制劑治療，對食管BS給予激素、免疫抑制劑單用或聯(lián)合治療，對結(jié)核、病毒、真菌感染針對病原學(xué)給予相應(yīng)治療，GERD所致食管潰瘍以抑酸、改善胃腸動力為主，藥物所致食管潰瘍大多停藥后能自行緩解。

藥物因素中，當(dāng)阿司匹林用于抗血栓治療時，其所致消化道損傷的預(yù)防和處理可參照《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》［38］。

Hp與食管疾病間的關(guān)系尚不明確，對于單純食管潰瘍患者合并Hp感染時是否根除Hp尚無定論，近期研究認(rèn)為對于無嚴(yán)重胃萎縮或食管裂孔疝的GERD患者推薦根除治療［39］。

5.3 制酸治療

“無酸不潰瘍”的觀點(diǎn)已得到普遍認(rèn)可。目前研究已證明酸性環(huán)境在食管潰瘍發(fā)病中的重要性，故改善黏膜周圍酸性環(huán)境對治療食管潰瘍尤為重要。主要藥物包括抑酸藥（PPI、H2受體拮抗劑等）、中和胃酸藥（鋁碳酸鎂、氫氧化鋁等）、減少酸反流的藥物（多潘立酮、莫沙必利、西沙比利等）、食管黏膜保護(hù)劑（膠體果膠鉍、米索前列醇等）。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，部分患者應(yīng)用PPI后仍有燒心、胸痛等不適，原因可能為嗜酸細(xì)胞性食管炎、食管黏膜高敏感性、非酸性物質(zhì)反流入食管（如膽鹽反流）［40］、CYP2C19基因多態(tài)性等，應(yīng)用食管電阻抗試驗(yàn)、p H監(jiān)測、食管動力測定等方法可輔助判斷［41］。

5.4 并發(fā)癥治療

食管潰瘍主要的并發(fā)癥有出血、狹窄和穿孔。內(nèi)鏡治療是控制并發(fā)癥的重要手段之一。對于出血，內(nèi)鏡下可給予注射腎上腺素或應(yīng)用探針止血，必要時輸血治療；對于食管狹窄多采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)［3］；食管穿孔可根據(jù)病情選擇外科手術(shù)治療、內(nèi)鏡下覆膜支架植入［42］或保守治療（如靜脈營養(yǎng)、應(yīng)用光譜抗生素、經(jīng)CT或超聲胸腔穿刺引流等）。Hasi moto等［43］對食管穿孔行手術(shù)還是保守治療進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，結(jié)果提示手術(shù)治療組病死率明顯低于保守治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

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