腸道菌群與相關(guān)代謝性及消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

陸穎影 胡國勇 王興鵬

1 腸道菌群的組成

人體腸道內(nèi)生活著大量微生物，稱為腸道菌群，它是一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，在機體出生時便開始形成，在隨后的幾天內(nèi)逐步完善。腸道菌群主要由9個門的細(xì)菌和一種古菌組成［1］，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕大多數(shù)（＞98%）［2］。菌群在腸道的分布類型和濃度變化差異很大，近端小腸細(xì)菌濃度在103CFU／mL～104CFU／mL之間，回腸末端細(xì)菌濃度在105CFU／mL～109CFU／mL之間，結(jié)腸細(xì)菌濃度在1011CFU／mL～1012CFU／mL之間。腸道菌群在特定的個體中分布是非常穩(wěn)定的，正常成年人腸道內(nèi)的微生物總質(zhì)量為1～2 kg，包含500～1 000個不同的種類，其細(xì)胞總量幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍，編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍［2－3］。腸道菌群的基因組信息被稱為腸道元基因組，與人的基因組一起，通過與環(huán)境的相互作用，影響著人的生理代謝。因此，腸道菌群可以看成是人體的一個細(xì)菌器官。

2 腸道菌群的功能

2.1 代謝和營養(yǎng)功能

結(jié)腸微生物群的主要代謝功能是對食物殘渣以及腸道上皮細(xì)胞分泌的黏液進(jìn)行發(fā)酵分解。在結(jié)腸中，碳水化合物的發(fā)酵是主要的能量來源，蛋白質(zhì)和肽在菌群作用下進(jìn)行無氧代謝，產(chǎn)物是短鏈脂肪酸，但同時也產(chǎn)生一系列的潛在毒性物質(zhì)，如氨、胺、苯酚、巰基化合物以及吲哚。代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可以營養(yǎng)腸上皮細(xì)胞，丁酸鹽是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源。另外，腸道細(xì)菌還參與了機體維生素的合成，并可促進(jìn)各種離子如鈣、鎂、鐵離子的吸收。

2.2 免疫和屏障功能

腸道菌群、腸上皮以及腸道相關(guān)淋巴組織之間形式多樣的相互作用，促進(jìn)了機體免疫記憶的形成。對于成年機體，腸道菌群與宿主的相互作用可經(jīng)常性調(diào)節(jié)免疫機能。另外，腸道菌群主要通過營養(yǎng)競爭、腸道上皮細(xì)胞黏附位點競爭以及產(chǎn)生抗菌物質(zhì)等機制發(fā)揮屏障功能，抵御外來菌定殖于腸道。

3 腸道菌群和疾病

目前認(rèn)為，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變和失衡與多種疾?。òǜ尾　⒛c道疾病、糖尿病和肥胖）有密切的關(guān)系。

3.1 腸道菌群與肝病

腸道的血流經(jīng)門靜脈系統(tǒng)回流入肝，肝臟通過膽汁分泌和腸肝循環(huán)影響腸道功能，它們之間的病理生理聯(lián)系稱之為“腸－肝軸”。研究表明，腸道菌群的改變在肝臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展中扮演了重要的角色，而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑能改善肝臟病變，目前在臨床上已被廣泛用于肝病的治療［4］。慢性病毒性肝炎患者存在內(nèi)毒素血癥和肝小葉壞死，肝細(xì)胞再生和儲脂細(xì)胞分化有直接聯(lián)系［5］。目前，非酒精性脂肪性肝?。∟FALD）已經(jīng)成為發(fā)病最多、增長最快的慢性肝臟疾病之一，大量研究表明，腸道菌群在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發(fā)生中起重要作用［6］。細(xì)菌過度生長和腸道通透性改變是解釋內(nèi)毒素血癥和炎性反應(yīng)始動的主要機制，Wigg等［7］揭示了細(xì)菌過度生長和NASH之間的關(guān)系，而Far hadi等［8］通過動物模型揭示了腸道通透性的改變，酒精性脂肪肝也與腸源性內(nèi)毒素血癥相關(guān)，其機制可能是乙醇攝入腸道，引起腸黏膜損傷，腸道菌群紊亂，產(chǎn)生內(nèi)毒素致腸上皮細(xì)胞通透性增加，從而發(fā)生細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥［9］。而在肝硬化患者中，存在腸道菌群的明顯失調(diào)，Wu等［10］研究表明肝硬化患者腸道腸桿菌屬明顯增加，雙歧桿菌及乳酸桿菌屬明顯減少，提示腸道細(xì)菌移位發(fā)生機會感染增加。原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生也與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，Dapito等［11］指出慢性損傷性肝臟的腫瘤形成依賴于腸道菌群和肝細(xì)胞中Toll樣受體4（TLR4）被激活，腸道菌群和TLR4并不是HCC發(fā)生的始動因素，但由于長期的慢性肝臟損傷、炎性反應(yīng)和纖維化，促進(jìn)了HCC的發(fā)生，包括調(diào)節(jié)其快速增殖、促使肝細(xì)胞有絲分裂表皮素表達(dá)和抑制細(xì)胞的凋亡。

3.2 腸道菌群與糖尿病

糖尿病是一種以患者血糖水平升高為特征的代謝性疾病，以往的研究表明，其可能是由于遺傳和環(huán)境因素共同作用所引起的。1型糖尿病的機制尚未闡明，越來越多的研究表明腸道菌群作為環(huán)境因素參與1型糖尿病的發(fā)病，腸道共生菌群是1型糖尿病的保護性因素。Calcinaro等［12］發(fā)現(xiàn)給非肥胖糖尿病小鼠食用益生素可改善腸道菌群平衡，減少1型糖尿病的發(fā)生。也有研究表明，腸道中一些菌類是1型糖尿病的致病性因素。Mulder［13］研究發(fā)現(xiàn)，腸道中含谷氨酸脫羧酶（GAD）的菌可導(dǎo)致1型糖尿病，因為該菌分泌出的GAD會觸發(fā)腸源淋巴細(xì)胞破壞胰島細(xì)胞，目前研究表明，腸道菌群參與1型糖尿病的發(fā)病機制可能主要與腸道通透性及免疫功能改變有關(guān)。2型糖尿病患者體內(nèi)也存在腸道菌群的失衡，有研究提示2型糖尿病患者腸道厚壁菌門數(shù)量顯著減少，且腸道菌群失調(diào)的比例與血糖水平呈正相關(guān)，但與體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)［14］。Qin等［15］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者有高達(dá)52 484個細(xì)菌基因與正常人不同，其丁酸鹽產(chǎn)生菌少，條件致病菌增多，提示腸道菌群的改變可能成為鑒別2型糖尿病患者的標(biāo)志。

3.3 腸道菌群與肥胖

肥胖已成為越來越嚴(yán)重的社會公共問題，甚至有學(xué)者提議應(yīng)承認(rèn)肥胖是一種疾病。肥胖可使人罹患各種代謝性疾病和特定腫瘤的風(fēng)險大大增加，因此將其作為一種疾病，提高公眾對肥胖癥的認(rèn)識，增強學(xué)者對肥胖相關(guān)發(fā)病和治療策略的研究是非常重要的。越來越多的證據(jù)表明腸道菌群可能是肥胖的關(guān)鍵因素之一，腸道菌群在宿主的能量代謝調(diào)控上有著不可忽視的作用。有研究發(fā)現(xiàn)菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲組織的基因表達(dá)活性，增加宿主脂肪的積累［16］，并且腸道菌群能夠調(diào)控禁食誘導(dǎo)脂肪因子（FIAF）的表達(dá)。FIAF能抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，是菌群誘導(dǎo)的脂肪存儲增加的重要中介因子。以上研究表明，腸道菌群作為一種環(huán)境因素，參與宿主脂肪存儲的調(diào)控，是肥胖發(fā)生的重要原因之一。另外，有許多研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群存在腸道菌群失衡，肥胖者擬桿菌門／厚壁菌門的比例較體質(zhì)量正常者明顯降低［17］，Tur nbaugh等［18］的研究也指出肥胖個體腸道擬桿菌減少。目前腸道菌群引起肥胖的機制的主流觀點是代謝性內(nèi)毒素血癥學(xué)說，Hotamisligil［19］發(fā)現(xiàn)，G－桿菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）是高脂飲食誘發(fā)機體出現(xiàn)肥胖癥的前提條件，產(chǎn)生的LPS通過與免疫細(xì)胞表面的復(fù)合受體CD4／TLR4結(jié)合，觸發(fā)促炎細(xì)胞因子釋放，引起炎性反應(yīng)，發(fā)生代謝紊亂，從而誘發(fā)肥胖和糖尿病等疾病。Cani等［20］通過選擇性增加雙歧桿菌，增強血管屏障，阻止內(nèi)毒素進(jìn)入血液，降低全身慢性炎性反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防和治療肥胖和糖尿病的目的。

3.4 腸道菌群與腸道疾病

3.4.1 腸道菌群與腸易激綜合征 腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞫鵁o器質(zhì)性病變的功能性腸病，人群發(fā)病率在5%～25%，其病理生理機制尚未完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn)3%～36%的腸道感染會導(dǎo)致持續(xù)的IBS癥狀，提示腸道菌群可能在IBS發(fā)病中起著重要作用［21］，腸道菌群可能通過影響胃腸動力、內(nèi)臟敏感性、低級別炎性反應(yīng)和腦－腸軸等方面參與IBS發(fā)病。大量研究已經(jīng)證實了IBS人群的腸道菌群不同于正常人群［22－23］，但迄今為止，對IBS患者腸道菌研究的結(jié)論并不一致，甚至有部分是矛盾的，這可能是由于標(biāo)本收集和分子檢測方法的不同，或者是IBS定義的不同所致［24］。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸道厚壁菌增加，擬桿菌減少，但目前還不能確定到底是腸道菌群的改變導(dǎo)致了IBS的發(fā)生還是繼發(fā)于IBS，可以預(yù)期在不遠(yuǎn)的將來，以腸道菌群為靶點的治療可能成為IBS患者的另一種選擇。

3.4.2 腸道菌群與炎癥性腸病 炎癥性腸?。↖BD）是一類病因和發(fā)病機制尚不完全清楚的腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。腸道菌群與IBD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，雖然尚未發(fā)現(xiàn)與IBD相關(guān)的某種特異性細(xì)菌，但I(xiàn)BD患者的糞便菌和黏膜菌與健康人群相比存在差異。Fyderek等［25］研究顯示，IBD組的黏膜相關(guān)細(xì)菌總數(shù)高于正常對照組，鏈球菌屬在CD患者的炎性黏膜區(qū)域占主導(dǎo)地位，而UC患者中乳酸桿菌屬占主導(dǎo)地位。有研究顯示，CD患者的普拉梭菌數(shù)量下降［26］，所分泌的產(chǎn)物在體外具有免疫調(diào)節(jié)活性，服用該菌群或其上清液，可以減輕實驗性小鼠結(jié)腸炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度［27］。Ver ma等［28］發(fā)現(xiàn) UC患者中擬桿菌和瘤胃球菌明顯下降，而柔嫩梭菌卻急劇上升。腸道菌群參與IBD發(fā)病的機制包括腸道菌群的失衡、致病菌增加、毒素?fù)p傷腸上皮，誘發(fā)免疫功能的異常，使免疫耐受失衡等；腸道細(xì)菌還可通過誘發(fā)上皮內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致腸黏膜屏障的損傷、腸道通透性增加。補充益生菌顯示出對IBD患者積極有益的作用，能有效緩解癥狀，延緩病情進(jìn)展［29］。

3.4.3 腸道菌群與腸道腫瘤 結(jié)直腸癌是消化道常見腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢，致病的危險因素包括飲食、遺傳和生活方式等方面，腸道菌群的改變與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者相對于正常健康人群，其腸道菌群存在失衡，甚至有報道指出腸道菌群的改變可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，但目前尚不能明確是哪一種菌群在腫瘤發(fā)生中起主要作用［30－32］。腸道菌群誘導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生有兩個模型學(xué)說，Sears等［33］提出的“Alpha－bugs”模型認(rèn)為某些腸道固有細(xì)菌通過直接或間接方式影響腸上皮細(xì)胞，使其發(fā)生基因突變，這些腸道固有菌被定義為“Alpha－bugs”，其直接作用包括分泌毒素蛋白起促癌作用等，間接作用包括改變結(jié)腸菌群使其更易引起黏膜免疫反應(yīng)和結(jié)腸上皮細(xì)胞的變化，當(dāng)上皮細(xì)胞基因突變累積到一定程度時誘發(fā)結(jié)直腸癌。另一種是 Tjalsma等［34］提出的“driver－passenger”模型，認(rèn)為在結(jié)直腸癌發(fā)生后，原發(fā)致病菌（被定義為“drivers”）會被一些更適宜在腸道腫瘤微環(huán)境中生存的機會性致病菌所替代，這些替代者被定義為“passengers”，如梭桿菌等，“passengers”既對腫瘤的進(jìn)展有促進(jìn)作用，也具有保護腸道內(nèi)環(huán)境的益生菌效應(yīng)。腸道菌群引起結(jié)腸癌的可能機制歸納如下：（1）前致癌物經(jīng)胃腸道等途徑被吸收后由肝臟分泌入腸腔，在腸道菌群的作用下釋放出活性成分；（2）食物中或隨食物攝入的致癌前物和復(fù)合致癌物經(jīng)腸道的菌群作用釋放出活性成分；（3）腸道菌群產(chǎn)生的某些代謝產(chǎn)物的致癌變作用。由于腸道菌群與結(jié)腸癌密切相關(guān)，許多研究探討了益生菌在預(yù)防結(jié)腸癌中的作用［35］，但目前尚未達(dá)成共識。

4 問題和展望

人體的微生態(tài)系統(tǒng)可以看成是第13個生理系統(tǒng)，是人體生理學(xué)中不可缺少具有重要生理功能的生理系統(tǒng)，人類的多種疾病與此系統(tǒng)的平衡紊亂有關(guān)，因此對于腸道微生態(tài)的研究越來越受到重視。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，使人們對腸道菌群的認(rèn)識有了質(zhì)的飛躍，但是腸道微生態(tài)參與機體代謝的確切機制尚未闡明，其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中相互作用的機制仍未明確，有待進(jìn)一步深入的研究，從而為探索以腸道菌群為靶點預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供強有力的理論基礎(chǔ)。

1 Backhed F，Ley RE，Sonnenbur g JL，et al.Host－bacterial mutualism in the hu man intestine.Science，2005，307：1915－1920.

2 Eckburg PB，Bik EM，Bernstein CN，et al.Diversity of the hu man intestinal microbial flora. Science， 2005， 308：1635－1638.

3 Xu J，Bjursell MK，Hi mr od J，et al.A geno mic view of t he hu man－Bacter oides t hetaiotao micr on sy mbiosis.Science，2003，299：2074－2076.

4 Kirpich IA，Mc Clain CJ.Probiotics in the treat ment of the liver disease.J Am Coil Nutr，2012，31：14－23.

5 Sozinov AS.Syste mic endotoxe mia during chr onic viral hepatitis.Bull Exp Biol Med，2002，133：153－155.

6 Cope K.Increased gastrointestinal et hanol pr oduction in obese mice：i mplications f or fatty liver disease pat hogenesis.Gastroenterology，2000，119：1399－1401.

7 Wigg AJ，Roberts－Tho mson IC，Dy mock RB，et al.The role of small intestinal bacterial overgrowth，intestinal per meability，endot oxae mia，and tu mour necr osis factor alpha in t he pat hogenesis of non－alcoholic steatohepatitis.Gut，2001，48：206－211.

8 Far hadi A，Gundlapalli S，Shaikh M，et al.Susceptibility to gut leakiness：a possible mechanism for endotoxaemia in nonalcoholic steatohepatitis.Liver Int，2008，28：1026－1033.

9 Pofitz LS，Gar ver KI，Til berg AF，et al.Tu mor necr osis factor alpha disrupts tight junction assembly.J Surg Res，2004，116：14－18.

10 Wu ZW，Ling ZX，Lu HF，et al.Changes of gut bacteria and i mmune parameters in liver transplant recipients.Hepatobiliar y Pancreat Dis Int，2012，11：40－50.

11 Dapit o DH，Mencin A，Gwak GY，et al.Pr o motion of hepatocell ular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4.Cancer Cell，2012，21：504－516.

12 Calcinar o F，Dionisi S，Marinar o M，et al.Oral pr obiotic ad ministration induces interleukin－10 pr oduction and prevents spontaneous autoi mmune diabetes in t he non－obese diabetic mouse.Diabetologia，2005，48：1565－1575.

13 Mulder SJ.Bacteria of f ood and hu man intestine are the most possible sources of t he gad－trigger of t ype 1 diabetes.Med Hypotheses，2005，65：308－311.

14 Larsen N，Vogensen FK，van den Ber g F W，et al.Gut microbiota in hu man adults wit h type 2 diabetes differs fro m non－diabetic adults.PLosS ONE，2010，5：e9085.

15 Qin J，Li Y，Cai Z，et al.A metageno me－wide association study of gut micr obiota in type 2 diabetes.Nature，2012，490：55－60.

16 Backhed F，Ding H，Wang T，et al.The gut microbiota as an environ mental factor t hat regulates fat storage.Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101：15718－15723.

17 Ley RE，Tur nbaugh PJ，Klein S，et al.Micr obial ecology：human gut microbes associated with obesity.Nature，2006，444：1022－1023.

18 Tur nbaugh PJ，Ha mady M，Yatsunenko T，et al.A core gut microbio me in obese and lean t wins.Nat ure，2009，457：480－484.

19 H ota misligil GS.Infla m mation and metabolic disor der s.Nat ure，2006，444：860－867.

20 Cani PD，Neyrinck A M，F(xiàn)ava F，et al.Selective increases of bifidobacteria in gut microflora i mprove high－fat－diet－induced diabetes in mice t hrough a mechanism associated wit h endotoxaemia.Diabetologia，2007，50：2374－2383.

21 Spiller R，Garsed K.Postinfectious irritable bowel syndr o me.Gastroenterology，2009，136：1979－1988.

22 Chassard C，Dapoigny M，Scott KP，et al.Functional dysbiosis wit hin t he gut micr obiota of patients wit h constipated－irritable bowel syndro me. Ali ment Phar macol Ther，2012，35：828－838.

23 Carr oll I M，Ringel－Kul ka T，Siddle JP，et al.Alterations in co mposition and diversity of t he intestinal micr obiota in patients wit h diarr hea－predo minant irritable bo wel syndr o me.Neurogastroenterol Motil，2012，24：521－530.

24 Par kes GC，Brost off J，Whelan K，et al.Gastr ointestinal micr obiota in irritable bowel syndro me：t heir role in its pat hogenesis and treat ment.Am J Gastr oenterol，2008，103：1557－1567.

25 Fyderek K，Str us M，Ko walska－Duplaga K，et al.Mucosal bacterial micr oflora and mucus layer t hickness in adolescents wit h infla mmatory bowel disease. World J Gastroenter ol，2009，15：5287－5294.

26 W al ker A W，Sanderson JD，Churcher C，et al.Hight hroughput clone librar y analysis of t he mucosa－associated microbiota reveals dysbiosis and differences bet ween inflamed and non－infla med regions of t he intestine in inflammator y bowel disease.BMC Microbiol，2011，11：7.

27 Noor SO，Ridg way K，Scovell L，et al.Ulcerative colitis and irritable bowel patients exhibit distinct abnor malities of the gut micr obiota.BMC Gastr oenterol，2010，10：134.

28 Ver ma R，Ver ma AK，Ahuja V，et al.Real－ti me analysis of mucosal flora in patients wit h infla mmatory bo wel disease in India.J Clin Microbiol，2010，48：4279－4282.

29 Cary VA，Boullata J.What is t he evidence f or t he use of pr obiotics in t he treat ment of infla mmat or y bowel disease？J Clin Nurs，2010，19：904－916.

30 Sobhani I，Tap J，Roudot－Thoraval F，et al.Microbial dysbiosis in colorectal cancer （CRC）patients.PLoS One，2011，6：e16393.

31 Kostic AD，Gevers D，Pedamallu CS，et al.Geno mic analysis identifies association of Fusobacteriu m with colorectal carcino ma.Geno me Res，2012，22：292－298.

32 Zack ular JP，Baxter NT，Iver son K D，et al.The gut microbio me modulates colon t u morigenesis.MBio，2013，4：e00692－13.

33 Sear s CL，Par doll D M.Per spective：al p ha－bugs，t heir microbial partners，and t he link to colon cancer.J Infect Dis，2011，203：306－311.

34 Tjalsma H，Boleij A，Marchesi JR，et al.A bacterial driverpassenger model f or colorectal cancer：beyond t he usual suspects.Nat Rev Micr obiol，2012，10：575－582.

35 Liong MT.Roles of pr obiotics and prebiotics in colon cancer prevention：Postulated mechanisms and in－vivo evidence.Int J Mol Sci，2008，9：854－863.