慢性阻塞性肺疾病與骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

魏琦 綜述 胡系偉 審校

（貴陽醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽550004）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］。因COPD導(dǎo)致的住院治療已成為衛(wèi)生資源的重大負(fù)擔(dān)，然而COPD的高病死率，不僅僅歸因于肺部組織的病變，更來源于COPD相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥如，動(dòng)脈血管硬化、惡病質(zhì)、肌肉功能萎縮、冠心病以及骨質(zhì)疏松癥［2］。

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種單位體積內(nèi)骨量減少，以骨的微結(jié)構(gòu)退化為特征，使骨的脆性增加的一種全身性骨骼疾病［3］。骨質(zhì)疏松患者可出現(xiàn)全身不明原因的疼痛、駝背、抽筋、身高變矮等臨床癥狀也很多見，最嚴(yán)重癥狀可導(dǎo)致骨折［4－5］。骨質(zhì)疏松癥在COPD患者中很常見，由于COPD患者病程長(zhǎng)、肺通氣功能障礙、活動(dòng)量減少、使用糖皮質(zhì)激素等因素，常易并發(fā)OP，約9%～69%的COPD患者有不同程度的骨量減低［6］。現(xiàn)將COPD與OP的關(guān)系報(bào)告如下。

1 COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的病理過程

近年來，有研究［3］表明慢性阻塞性肺疾病患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率高于同齡健康人。但COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松的病理過程并不為人所熟知。研究［7］表明，COPD患者血清骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）水平與骨密度相關(guān)。OPG是骨質(zhì)減少的一種抗化劑，它減少骨的再吸收，對(duì)骨質(zhì)產(chǎn)生保護(hù)［8］。RANKL刺激蝕骨過程中多種細(xì)胞因子的構(gòu)成和激活［9］。OPG是一種起源于脂肪細(xì)胞的鎮(zhèn)靜蛋白，作為一種感受器競(jìng)爭(zhēng)抑制RANKL的作用［9］。有研究［9］證實(shí) OPG、RANKL的血清水平的改變與COPD急性發(fā)作的頻率和呼吸道損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，也與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。關(guān)于COPD患者骨密度改變，文獻(xiàn)［10－11］的兩項(xiàng)研究得出了尚不十分明確的結(jié)論：（1）COPD患者腰椎骨質(zhì)疏松與血循環(huán)中RANKL濃度相關(guān)聯(lián)，但與OPG血清濃度關(guān)系不大；（2）OPG是導(dǎo)致輕度COPD患者髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，但不會(huì)導(dǎo)致腰椎骨質(zhì)改變。因此RANKL和OPG的血清水平的不平衡是COPD患者骨質(zhì)疏松的主要發(fā)病機(jī)制，而RANKL與OPG的不平衡則極有可能為COPD誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)所激發(fā)［12］。

2 COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的影響因素

關(guān)于高齡、吸煙史、呼吸困難的嚴(yán)重程度、急性加重的頻率、冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病史、肺功能檢查、炎性因子等影響因素對(duì)COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)病率的影響的研究結(jié)果顯示［8］：（1）年齡、吸煙史、呼吸困難嚴(yán)重程度、急性加重頻率均與骨密度減低呈正相關(guān)。同時(shí)，冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病均可加重骨密度降低程度。（2）在骨質(zhì)疏松的患者中，同時(shí)罹患高血壓病的比例為最低，證明高血壓對(duì)骨質(zhì)改變影響不大［8］。（3）結(jié)合對(duì)COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松的患者肺功能檢查研究結(jié)果表明：骨質(zhì)疏松的患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1／用力肺活量（FVC）值均明顯降低；殘氣量（RV）／肺總量（TLC）則較高?？紤]與肺部氣道阻塞程度相關(guān)，氣道阻塞嚴(yán)重的患者易并發(fā)骨質(zhì)疏松。（4）中性粒細(xì)胞、C－反應(yīng)蛋白及其他炎性因子的血清含量與COPD患者骨密度值無明顯相關(guān)。

以上提及的高齡、肺功能降低、呼吸困難進(jìn)行性加重等因素均可導(dǎo)致COPD患者對(duì)體力活動(dòng)無法耐受。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者運(yùn)動(dòng)受限的原因中，由于腿部肌肉乏力而減少運(yùn)動(dòng)的患者比因?yàn)楹粑щy減少運(yùn)動(dòng)的患者更多，故COPD患者運(yùn)動(dòng)量減少除了因?yàn)闅獾罁p傷導(dǎo)致的氣流受限引起的勞力性呼吸困難之外，另一個(gè)重要原因是骨骼肌的功能障礙；此外，COPD患者持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)，可通過TNF－α、IL－6等炎癥因子導(dǎo)致組織缺氧從而抑制蛋白合成、減少肌肉I類纖維合成、氧化應(yīng)激這3種途徑削弱COPD患者的肌肉功能［13］。文獻(xiàn)［14］認(rèn)為，骨的代謝平衡主要由肌肉所產(chǎn)生的機(jī)械負(fù)荷調(diào)節(jié)，這種機(jī)械負(fù)荷作用于骨骼產(chǎn)生的應(yīng)變對(duì)成骨細(xì)胞具有重要的刺激作用，可促使成骨細(xì)胞不斷地在原位形成新骨，從而增加骨量，這種刺激一旦減弱既可增加骨吸收，又可減少骨形成，最終形成骨質(zhì)疏松。

COPD患者的骨質(zhì)疏松很大程度上也來源于藥物的副作用。老年COPD患者因病程長(zhǎng)，病程中又可反復(fù)發(fā)生呼吸道感染及急性加重，且隨病情進(jìn) 展，急性加重愈為頻繁，為緩解小氣道痙攣，減輕炎癥反應(yīng)，多有反復(fù)全身性或吸入性糖皮質(zhì)激素使用病史。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可引起骨骼肌疾病，并隱匿地導(dǎo)致上下肢肌群的功能障礙，且無論間歇短期大劑量應(yīng)用還是長(zhǎng)期中等劑量應(yīng)用都有類似作用。從而直接或間接地影響著COPD患者的骨量改變。

3 COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防

COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療應(yīng)從調(diào)節(jié)飲食開始，充足的鈣攝入，首選奶和奶制品；適量攝入蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是骨基質(zhì)的基本成分，是骨代謝不可缺少的物質(zhì)，應(yīng)保證充分?jǐn)z入［15］。而且蛋白質(zhì)可促進(jìn)鈣的吸收和儲(chǔ)存，但過量攝入會(huì)促進(jìn)鈣的排泄。適量攝入磷，合理的鈣磷比例有利于鈣的利用和減慢骨鈣丟失，但磷酸鹽過多會(huì)引起骨鹽丟失。多食新鮮蔬菜水果也能促進(jìn)鈣的吸收。戒煙、限酒、少喝咖啡，經(jīng)常戶外活動(dòng)，均為有效預(yù)防骨質(zhì)疏松的手段。

骨質(zhì)疏松的藥物干預(yù)包括骨吸收抑制類、骨形成促進(jìn)類及骨礦化類藥物三大類。骨吸收抑制劑可以減少骨量進(jìn)一步的丟失：降鈣素通過抑制破骨細(xì)胞生物活性和減少破骨細(xì)胞數(shù)量而抑制骨吸收，可有效降低骨轉(zhuǎn)換率并增加骨量，降低骨質(zhì)疏松癥患者椎體骨折發(fā)生率［16］；雙膦酸鹽類藥物可選擇性結(jié)合在骨吸收的活躍部位，抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換減少骨量吸收，使骨骼的礦化更完全［17］；雌激素通過成骨細(xì)胞上的雌激素受體促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，間接抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨量的丟失速度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，適用于女性患者［18］。骨形成促進(jìn)劑可促進(jìn)骨形成：甲狀旁腺素（PTH）對(duì)骨骼的作用具有雙重性，小劑量促骨形成，大劑量促進(jìn)骨吸收；氟化物為骨形成的有效刺激劑，可顯著增加骨密度，在一定條件下能使骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度恢復(fù)到正常水平［16］。骨礦化類藥物主要有維生素D及鈣劑，鈣劑不能代替抗骨吸收藥物，但是鈣劑和足量維生素D是任何有效防治骨質(zhì)疏松癥方案的重要組成。維生素D與每一種抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)用均可提高療效，用藥過程中需監(jiān)測(cè)血鈣。

COPD相關(guān)性骨質(zhì)疏松治療的必不可少的環(huán)節(jié)是積極治療原發(fā)病。目前臨床常用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、止咳化痰藥三大類。支氣管舒張劑包括β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥及茶堿類藥，是現(xiàn)有控制癥狀的主要措施。長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素與支氣管舒張劑聯(lián)合使用可增加運(yùn)動(dòng)耐量、減少急性加重頻率、提高生活質(zhì)量。止咳化痰類則可針對(duì)患者咳嗽、咳痰癥狀對(duì)癥處理。患者穩(wěn)定期病情控制穩(wěn)定，可改善患者呼吸困難程度，減少急性加重發(fā)生次數(shù)，改善肺功能，進(jìn)而提高運(yùn)動(dòng)耐量，增加肌肉負(fù)荷，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

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