VEGF在肺癌惡性胸腔積液中表達(dá)的研究進(jìn)展

周蕾 徐繼平 綜述 楊衛(wèi)兵 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，貴州 遵義563000）

惡 性 胸 腔 積 液 （malignant pleural effusion，MPE）是指由腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)腫瘤所致的胸腔積液，即癌性胸腔積液，為晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，肺癌是其產(chǎn)生的首要原因，約占24%～42%［1］。MPE增長迅速不易控制，常常導(dǎo)致胸悶氣促、呼吸困難、肺不張、肺部感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命，不治療者中位生存期僅為3個月左右［2－3］。胸腔內(nèi)給予化療藥物為目前常規(guī)的治療方案，雖可減少胸水生成但總體療效仍不理想。隨著腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成這一理論的提出，以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其靶向藥物的研究成為近年來的熱點?，F(xiàn)報告如下。

1 VEGF與惡性胸腔積液產(chǎn)生機制的研究

生理狀況下，胸膜腔內(nèi)存在少量的滑液，其產(chǎn)生和吸收處于動態(tài)平衡，任何加速其產(chǎn)生或減少其吸收的病理原因都會導(dǎo)致胸腔積液形成。目前，關(guān)于MPE發(fā)生、發(fā)展的機制尚未完全明確。主要有：（1）腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF、MMPs等細(xì)胞因子，一方面增加了毛細(xì)血管網(wǎng)的通透性，另一方面引起腫瘤新生血管的生成，增加了毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，兩者共同作用引起血管滲透性增加；（2）腫瘤細(xì)胞阻塞了淋巴管，增加了淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，因而水和蛋白質(zhì)吸收減少，潴留于胸膜腔。其中，腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移至胸腔后VEGF水平升高、進(jìn)而其通過促進(jìn)腫瘤新生血管生成以及血管通透性增高是惡性胸水形成的核心機制［4］。

VEGF是一種功能強大且能產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，廣泛分布于人和動物體內(nèi)的各個器官組織中。主要通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上特異的酪氨酸激酶受體（Flt－1和KDR／－1）結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)功能，包括促進(jìn)血管生長、增加血管通透性、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等。

VEGF作為目前已知的特性最高且作用最強的促血管生成素，能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞上特異的酪氨酸激酶受體結(jié)合，發(fā)揮其促進(jìn)血管生長增加的生物活性。有研究顯示惡性胸腔積液中VEGF的含量明顯高于良性胸腔積液，降低VEGF的表達(dá)可明顯減低抑制血管生成，減少惡性胸腔積液的生成。VEGF也是迄今發(fā)現(xiàn)作用最強的血管通透性促進(jìn)劑。通過增加微靜脈和小靜脈的通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)的膠原酶表達(dá)，引起血漿蛋白和纖維蛋白外滲至細(xì)胞外間隙，增強胸膜間皮細(xì)胞層的通透性，使胸腔積液的生成超過吸收，從而誘發(fā)惡性胸腔積液［5］。其作用強度相當(dāng)于組胺的50 000倍以上［6］。有研究［5］發(fā)現(xiàn)惡性胸液中VEGF的增加與血管通透性增加成比例。Konig在先后兩項研究中發(fā)現(xiàn)，人類惡性胸膜間皮瘤較正常標(biāo)本具有明顯高的腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD），在巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及其鄰近的微血管上存在著VEGF及其受體flt－1的共同表達(dá)，在VEGF表達(dá)與MVD增加之間存在著強相關(guān)性，推測腫瘤產(chǎn)生的VEGF可通過旁分泌途徑促血管新生，同時以自分泌途徑刺激自身生長，直至發(fā)生轉(zhuǎn)移。在惡性胸液的裸鼠模型中，重組VEGF能以劑量依賴形式增加血管通透性，并與惡性胸腔積液量增加成比例。

2 VEGF在惡性胸腔積液診斷及治療中的進(jìn)展

2.1 協(xié)助MPE診斷 臨床工作中，胸腔積液的良惡性診斷對疾病的治療及預(yù)后具有重要意義，目前胸腔積液的良惡性鑒別方法主要為非侵入性檢測法（包括脫落細(xì)胞學(xué)檢查等），其敏感度僅為50%～60%。開胸胸膜活檢雖是確診惡性胸腔積液病因的金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷較大［7］。越來越多的研究證實通過檢測胸水中VEGF的變化對MPE的診斷和預(yù)后有著重要意義，其在良性胸腔積液中含量明顯低于惡性胸腔積液，且該檢測方法具有操作簡單方便、創(chuàng)傷小、經(jīng)濟的優(yōu)點［8－10］。但是單純檢測 VEGF特異性較差，若與CEA、CA153、MMPs等因子聯(lián)合檢測，可明顯提高特異性［5，8］。有關(guān)VEGF對預(yù)后的關(guān)系尚無一致觀點，有研究［11－12］提示 VEGF可促使腫瘤細(xì)胞分泌各種蛋白酶進(jìn)而幫助脫落的腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其含量與腫瘤體積大小治療效果及預(yù)后密切相關(guān)?？蝶愑暗龋?3］報道，惡性胸腔積液患者胸腔灌注恩度聯(lián)合順鉑，胸水中VEGF表達(dá)較治療前明顯降低。但也有認(rèn)為VEGF表達(dá)與肺癌患者年齡、腫瘤大小、殘余瘤多少以及化療方式無密切關(guān)系。

2.2 新興的生物－化療治療模式 以VEGF為靶點的抗血管生成治療以高效低毒、不易耐藥、與化療藥物相互協(xié)同作用的特點成為MPE胸腔灌注治療的研究熱點。多項研究表明恩度聯(lián)合化療可明顯提高療效，且不增加毒副反應(yīng)，值得臨床推廣［12－13］。

腫瘤在體內(nèi)生長達(dá)到2mm3以上時，須形成自身的血管網(wǎng)絡(luò)輸送營養(yǎng)才能繼續(xù)生長，抑制血管生成，切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，使其進(jìn)入休眠狀態(tài)甚至死亡的方法稱為抗血管生成療法。重組人血管內(nèi)皮抑素－恩度（rh－Endostatin，rh－ES）是一種新型的作用較強的血管內(nèi)皮抑制劑，研究表明它能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并對抗VEGF促新生血管形成和增加血管通透性的作用，且不易產(chǎn)生耐藥［14］。已有動物模型研究表明，胸腔內(nèi)無論是給予表達(dá)血管內(nèi)皮抑素的轉(zhuǎn)基因治療或是直接給予重組人血管內(nèi)皮抑素都可以控制腔內(nèi)腫瘤的生長，并能有效防止惡性胸腔積液的形成和再發(fā)，且與化療藥物具有協(xié)同作用［15］?？赡茉蚴嵌鞫瘸宫F(xiàn)存腫瘤血管退化和抑制腫瘤血管再生外，還通過降低腫瘤內(nèi)壓及使腫瘤血管正?；源龠M(jìn)細(xì)胞毒藥物的滲透和分布［16］；且有研究［17］報道血管內(nèi)皮抑素特異性的抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖且呈劑量依賴性關(guān)系，其療效與治療后VEGF水平的降低值成正比［16］。

但是目前的研究和實踐仍然存在一些不足［16］：（1）基礎(chǔ)研究仍然較薄弱，只有少數(shù)學(xué)者開展了恩度治療惡性漿膜腔積液的動物以及細(xì)胞實驗。（2）恩度腔內(nèi)給藥使用的劑量、頻率、療程尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)，已有的文獻(xiàn)報道多為小樣本的臨床觀察，劑量上從15～60mg／次，以 60mg／次居多，頻率上從1次／3周 ～2次／周，但以1次／周居多；療程基本為2～4周期，當(dāng)與化療藥物聯(lián)合腔內(nèi)給藥時，有序貫應(yīng)用也有同時給藥，各自依據(jù)其有限的臨床經(jīng)驗，缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。下一步需要組織多中心大協(xié)作，有目的、有計劃的開展前瞻性、隨機對照臨床研究，尋找恩度治療惡性漿膜腔積液的最佳用藥模式及劑量，用以指導(dǎo)和規(guī)范MPE臨床治療。

3 小 結(jié)

近年研究顯示，VEGF是目前已知特性最高且作用最強的促血管生成素及血管通透性促進(jìn)劑。腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移至胸膜后VEGF水平升高、進(jìn)而通過促進(jìn)腫瘤新生血管生成以及血管通透性增高是惡性胸水形成的核心機制之一。這為臨床胸腔積液性質(zhì)鑒別及MPE抗血管生成治療提供一定的參考依據(jù)。由于惡性胸腔積液形成機制的復(fù)雜性，很多問題尚未完全明確。如與MPE形成相關(guān)的其它因子作用以及其與VEGF的相互關(guān)系、VEGF表達(dá)與MPE抗血管生成治療效果及預(yù)后的相關(guān)性、恩度聯(lián)合化療治療惡性漿膜腔積液的最佳用藥模式、劑量、療程等問題需要進(jìn)一步研究明確，以更多的循證依據(jù)指導(dǎo)規(guī)范MPE臨床治療，確保MPE的抗血管生成治療更加安全有效。

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