雙環(huán)醇片引起甲肝患者肝功能惡化1例

劉紅云，廖紀(jì)元，周惠萍，王希君，曾 潔

(湖北科技學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

1 臨床資料

本資料來源于湖北咸寧市中心醫(yī)院?；颊撸?，36 歲，因厭油、發(fā)熱及尿黃2d 于2013 年2 月3 日入院。入院后檢查:甲肝IgM 抗體陽性，其他嗜肝病毒(乙肝、丙肝、戊肝)抗體陰性，總膽紅素85.8μmol/L，直接膽紅素63.6μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)2250 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)1741U/L，谷氨酰胺基轉(zhuǎn)移酶(GGT)427U/L、堿性磷酸酶382U/L，球蛋白33.8g/L。查體皮膚鞏膜黃染。追問病史27d 前曾經(jīng)在極度疲倦下在甲肝疫區(qū)用未消毒餐具進(jìn)餐(餐中有生蔥)，診斷為甲型肝炎。經(jīng)過異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿注射液等護(hù)肝、降酶治療1 月余肝功能基本正常出院，出院后口服雙環(huán)醇片6 片/d 維持治療。后每周復(fù)查肝功能，示ALT 和AST 逐漸升高，尤其AST 升高明顯。2013 年6 月1 日因ALT131U/L，AST380U/L，GGT 134U/L 再次入院，查銅藍(lán)蛋白、甲肝抗體IgM、乙肝抗體、丙肝RNA、丙肝抗體、戊肝抗體IgM，血吸蟲抗體均正常，先后3 次檢查自身免疫性肝病抗體，1 次示平滑肌抗體陽性，另兩次正常，經(jīng)異甘草酸鎂、還原型谷光甘肽注射液、熊去氧膽酸膠囊、雙環(huán)醇片治療20 余天，ALT26U/L，AST87U/L，GGT144U/L 出院，院外口服雙環(huán)醇片6 片/d，熊去氧膽酸膠囊2 粒/d 維持。院外復(fù)查示ALT、AST 逐漸升高，至2013 年8 月19 日因ALT71.9U/L，AST206 U/L，GGT 75.2U/L再次入院，第4 次檢查自身免疫性肝病相關(guān)抗體皆陰性，腸道病毒RNA、柯薩奇病毒B31 和B51IgM 及巨細(xì)胞病毒IgM 均陰性，甲、乙、丙、戊肝抗體皆陰性。肝脾、膽道、胰腺平掃+增強MRCP 示“考慮為膽囊炎、膽汁淤積”，上腹部CT平掃+增強示“考慮膽囊炎”。經(jīng)異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿注射液等治療近1 月，至ALT 69U/L，AST 49U/L 出院，院外口服甘草酸二銨腸溶膠囊，肝功能恢復(fù)正常后逐漸減量直至停藥。

2 討論

考慮該患者肝功能持續(xù)不正常由雙環(huán)醇片引起的依據(jù)有:①該患者病初未服用雙環(huán)醇片時多次檢查示ALT ＞AST，服用雙環(huán)醇片1 月后(3 月底至8 月19 日)肝功能檢查皆一致示AST ＞ALT，病末期停用雙環(huán)醇片20 余天后檢查一致示ALT ＞AST。②ALT 主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，AST 存在于肝細(xì)胞的胞漿(sAST)和線粒體(mAST)內(nèi)。在肝細(xì)胞輕度病變時，首先釋入血的是ALT 和sAST，這時往往ALT ＞AST;而當(dāng)肝細(xì)胞病損嚴(yán)重時，線粒體破壞，mAST 也釋放入血，從而出現(xiàn)AST ＞ALT 的情況，提示肝細(xì)胞損害的程度非常嚴(yán)重。但是該患者AST ＞ALT 的現(xiàn)象用病情無法解釋，首先該患者一般狀況好，其次肝臟增強MRCP 及增強CT 檢查未顯示出相關(guān)形態(tài)學(xué)改變，且該患者服用雙環(huán)醇片期間ALT 基本波動在100U/L左右，而停用雙環(huán)醇片改用甘草酸二銨腸溶膠囊后，肝功能迅速恢復(fù)正常無反復(fù)，以上均證實該患者病情并非極其嚴(yán)重，所以無法簡單用肝細(xì)胞損害程度嚴(yán)重解釋AST ＞ALT。③雙環(huán)醇片是聯(lián)苯雙酯的換代產(chǎn)品，而聯(lián)苯雙酯引起以AST 明顯升高為特征的肝損害，甚至發(fā)生黃疸早有報道［1，2］。該患者正是以無法解釋的持續(xù)的AST 升高為特征的肝功能異常，該特征與聯(lián)苯雙酯所致肝損特征一致。而且，也有文獻(xiàn)顯示雙環(huán)醇片致乙肝患者肝功能惡化，且也是導(dǎo)致AST ＞ALT 的嚴(yán)重肝功能異常，停藥后很快恢復(fù)正常［3］。④經(jīng)多次檢查，該患者所有目前已知的導(dǎo)致肝功能異常的原因基本都已經(jīng)排除，而甲肝為自限性疾病，該患者遷延不愈的肝功能異常找不到其他可疑原因。⑤該患者服用雙環(huán)醇片期間，肝功能異常越來越嚴(yán)重，停用雙環(huán)醇片，改用甘草酸二銨治療后，嚴(yán)重的肝功能異常短期內(nèi)(1 月左右)迅速痊愈且無反復(fù)。該病史也高度提示雙環(huán)醇片導(dǎo)致了該患者遷延不愈的肝功能異常。另外值得一提的是雖然有文章研究證實雙環(huán)醇片不是轉(zhuǎn)氨酶抑制劑［4］，但并不能證實雙環(huán)醇的復(fù)雜體內(nèi)代謝產(chǎn)物是通過抑制ALT 活性體現(xiàn)其作用。盡管有大量文獻(xiàn)顯示雙環(huán)醇片的肝臟保護(hù)作用［5］，但對于長期服用雙環(huán)醇片的患者如果出現(xiàn)以AST 升高為特征的肝功能異常，不排除是雙環(huán)醇片所致。本例報道提示雙環(huán)醇片的療效有待臨床繼續(xù)觀察。

［1］蔡晧東，盧書偉，魯巖.聯(lián)苯雙酯引起肝損害加重5例［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2000，2(3):187

［2］白淑梅.聯(lián)苯雙酯致兒童AST 異常升高［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5(6):400

［3］劉宏，李曼.雙環(huán)醇片引起乙肝患者肝功能惡化［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6(2):115

［4］劉耕陶.雙環(huán)醇的抗病毒與肝細(xì)胞保護(hù)作用及其作用機制［J］.中國新藥雜志，2001，10(5):325

［5］楊錠洪，孟凡軍，林長裕.口服雙環(huán)醇對奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療胃癌患者引起肝損傷的防治研究［J］.實用癌癥雜志，2014，29(6):660