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    伊潘立酮的合成新工藝

    2015-03-19 01:57:47戴穎萍戴立言王曉鐘陳英奇
    關(guān)鍵詞:羥胺丙醇苯乙酮

    戴穎萍,戴立言,王曉鐘,陳英奇

    (浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)系,浙江 杭州310027)

    伊潘立酮,化學(xué)名為4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮,是最新開(kāi)發(fā)的非典型抗精神病藥,臨床用于治療成年人精神分裂癥.伊潘立酮屬于5-HT2/D2受體拮抗劑,對(duì)多巴胺D3受體有很高的親和力,對(duì)腎上腺素α1受體、多巴胺D4受體、5-HT6和5-HT7具有適當(dāng)?shù)挠H和力,對(duì)5-HT1A、多巴胺D1和組胺H1受體有較低的親和力.臨床短期、長(zhǎng)期的安全實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,伊潘立酮比目前使用的抗精神病藥物的效果好且副作用少,并且該藥物對(duì)緩解疼痛具有一定的療效,是一種安全有效的抗精神病藥物[1].

    目前對(duì)伊潘立酮的合成有很多報(bào)道,但對(duì)該藥的全合 成 涉 及 不 是 很 多.徐 勤 耀[2]、Bjork 等[3]和Strupczewsk等[4-6]報(bào)道以4-羥基-3-甲氧基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷為原料,在碳酸鉀存在下合成4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮,再與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到伊潘立酮.由于采用1-溴-3-氯丙烷為原料,反應(yīng)過(guò)程中有副產(chǎn)物生成,導(dǎo)致產(chǎn)品的后處理及純化較為困難.后處理需要通過(guò)減壓蒸餾得到目標(biāo)化合物,影響產(chǎn)品的純度和收率.

    在前人研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)一條新的合成路線(xiàn):以(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽(1)[7]為原料,與鹽酸羥胺反應(yīng)制得(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽(2),然后在強(qiáng)堿作用下閉環(huán)得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(3),再與3-氯丙醇發(fā)生 N-烷基化反應(yīng),得到6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑(4),最后與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(5)發(fā)生 Mitsunobu反應(yīng),制得伊潘立酮(8).該合成路線(xiàn)采用價(jià)格低、毒性低的3-氯丙醇代替1-溴-3-氯丙烷,避免副產(chǎn)物(7)的生成,得到高純度的產(chǎn)品伊潘立酮,而且反應(yīng)條件溫和,收率良好,有較好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值.同時(shí),通過(guò)考察不同參數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響,確定合適的工藝條件.

    1 試驗(yàn)部分

    1.1 試驗(yàn)原料及儀器

    各原料及其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為:(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽(自制),3-氯丙醇(99.5%,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),鹽酸羥胺(98.5%,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(98.0%,阿拉丁試劑有限公司),三苯基膦(99.0%,阿拉丁試劑有限公司),偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(95.0%,阿拉丁試劑有限公司),碳酸鉀、氫氧化鈉、無(wú)水硫酸鎂等均為市售分析純.

    AVANCE DMX 500型核磁共振儀,Agilent 1200型高效液相色譜儀,GC 6820型氣相色譜儀,Electrothermal IA 9200型熔點(diǎn)儀.

    具體合成路線(xiàn)如圖1所示.

    圖1 伊潘立酮的新合成路線(xiàn)Fig.1 New synthetic route of iloperidone

    1.2 合成方法

    1.2.1 (2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽(2)將 (2,4-二 氟 苯 基)-4-哌啶 基 甲 酮 鹽 酸 鹽 (1)(20.0 g,76.4 mmol)、鹽 酸 羥 胺 (6.9 g,99.4 mmol)、100 m L無(wú)水乙醇加入到250 m L三口燒瓶中,加熱至回流.薄層色譜(TLC)檢測(cè)10 h后反應(yīng)完全,停止加熱,冷卻至室溫后析出白色固體,將反應(yīng)液過(guò)濾,濾餅干燥后得17.5 g白色固體(2),收率為83.0%,高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)的產(chǎn)品純度值為98.5%.熔點(diǎn)(mp)為258.6~258.9℃.(陸學(xué)華等[8]提到的熔點(diǎn)為256~258℃).

    1.2.2 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑(3) 將化合物(2)(15.0 g,54.2 mmol)、氫氧化鈉(4.8 g,119.3 mmol)、90 m L水加入到250 m L三口燒瓶中,加熱至回流反應(yīng)1 h.TLC檢測(cè)原料消失,停止反應(yīng),反應(yīng)液冷卻至室溫,析出白色晶體,濾出晶體,水洗,真空干燥后得11.3 g白色固體(3),收率為94.5%,HPLC檢測(cè)的產(chǎn)品純度值為99.1%.mp為118.6~119.8℃.

    1H NMR (500 MHz,CDCl3):δ7.68~7.71(dd,J1=5.0 Hz,J2=9.0 Hz,1H,Ar H),7.23~7.24(d,J=2.0 Hz,1H,Ar H),7.04~7.07(t,J=10.0 Hz,1H,Ar H),3.88(s,1H,NH),3.23~3.26(t,J=9.0 Hz,2H,CH2),2.79~2.85(t,J=13.5 Hz,2H,CH2),2.18 (m,1H,CH),2.04~2.06(q,J=10.5 Hz,2H,CH2),1.90~1.98(q,J=12.0 Hz,2H,CH2).

    1.2.3 6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑(4) 將化合物(3)(10.0 g,45.4 mmol),3-氯丙醇 (4.7 g,49.9 mmol),K2CO3(6.3 g,45.4 mmol),KI(0.7 g,4.5 mmol),50 m L乙腈加入到100 m L三口燒瓶中,回流反應(yīng)24 h.TLC檢測(cè)原料基本消失,停止加熱,冷卻至室溫,反應(yīng)液減壓濃縮后,加入50 m L水,用二氯甲烷萃?。?0 m L×2),合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鎂干燥,濃縮溶劑至干,用乙醇重結(jié)晶,得10.0 g白色晶體(4),收率為79.1%,HPLC(99.5%).mp為140.5~141.5℃.Mutlib等[9]提到的熔點(diǎn)為140~142℃)

    1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.69~7.74(dd,J1=5.5 Hz,J2=9.5 Hz,1 H,Ar H),7.24~7.26(d,J=2.0 Hz,1H,Ar H),7.05~7.10(t,J=9.0 Hz,1 H,Ar H),3.85~3.87(t,J=5.0 Hz,2H,CH2),3.31(s,1H,OH),3.25~3.29(t,J=9.0 Hz,2 H,CH2),2.81~2.83(t,J=12.5 Hz,2H,CH2),2.20(m,1H,CH),2.12~2.28(m,6 H,CH2),1.85~1.88(q,J=12.0 Hz,2H,CH2).

    1.2.4 4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(8) 在N2保護(hù)下,將化合物(4)(1.0 g,3.6 mmol)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(5)(0.9 g,5.4 mmol)、三苯基膦(1.2 g,4.7 mmol)、10 m L無(wú)水四氫呋喃加入25 m L三口燒瓶中,冰浴條件下緩慢滴加DIAD(0.9 g,4.7 mmol),冰浴反應(yīng).TLC檢測(cè)1 h后反應(yīng)完全,反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離,得到1.2 g白色固體伊潘立酮(8),收率為75.7%,HPLC(99.8%).mp為119.8~120.3℃ (Bordeau等[10]提到的熔點(diǎn)為118~120℃).

    1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ6.92~7.74(m,6H,Ar H),4.19~4.21(t,J=6.25 Hz,2 H,CH2),3.92(s,3 H,CH3),3.16(m,3 H,CH,CH2),2.71(m,2H,CH2),2.57(s,3H,CH3),2.31 (m,2 H,CH2),2.17 (m,6 H,CH2);HRMS calcd.for C24H27N2O4F 426.195 5,found 426.195 5.

    2 試驗(yàn)結(jié)果與討論

    2.1 (2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽

    2.1.1 鹽酸羥胺用量對(duì)反應(yīng)的影響 在肟化反應(yīng)中,羥胺的用量都是過(guò)量的,過(guò)量大多為30%,有的高達(dá)100%[11].針對(duì)鹽酸羥胺用量的試驗(yàn),原料投料量均為(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽20.0 g(76.4 mmol),乙醇100 m L,回流反應(yīng)10 h.不同鹽酸羥胺用量(mA)下所得反應(yīng)收率(Y)如表1所示.

    由表1可知,隨著鹽酸羥胺用量的增加,反應(yīng)收率明顯增大.當(dāng)鹽酸羥胺與(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽的物質(zhì)的量的比為1.3:1時(shí),反應(yīng)收率達(dá)83.0%,再增加鹽酸羥胺的用量對(duì)收率影響不大.故選用鹽酸羥胺與(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽的物質(zhì)的量比為1.3:1作為反應(yīng)配比.

    表1 鹽酸羥胺用量對(duì)肟化反應(yīng)的影響Tab.1 Effect of hydroxylamine hydrochloride amount on_______oximation reaction

    2.1.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)時(shí)間是影響肟化反應(yīng)的另一個(gè)重要因素,針對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行的試驗(yàn),原料投料量均為(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽20.0 g(76.4 mmol),鹽酸羥胺6.9 g(99.4 mmol),乙醇100 m L,回流反應(yīng).不同反應(yīng)時(shí)間下所得反應(yīng)收率如表2所示.由表2可知,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)10 h時(shí),再繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響不大,故最佳反應(yīng)時(shí)間選擇10 h.

    表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)肟化反應(yīng)的影響_Tab.2 Effect of reaction time on oximation reaction

    2.2 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑

    閉環(huán)反應(yīng)在強(qiáng)堿作用下進(jìn)行,試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氫氧化鉀和氫氧化鈉對(duì)反應(yīng)都有較好的效果,本研究選用氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng).通過(guò)改變氫氧化鈉用量,考察堿的用量對(duì)反應(yīng)的影響,原料投料量均為(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽15.0 g(54.2 mmol),氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)保持5%,回流反應(yīng)1 h.在不同氫氧化鈉用量(mC)下所得反應(yīng)收率如表3所示.由表3可知,當(dāng)氫氧化鈉的用量為2.2當(dāng)量時(shí),再繼續(xù)增加氫氧化鈉的用量對(duì)收率幾乎沒(méi)影響,故選擇2.2當(dāng)量的氫氧化鈉.

    表3 氫氧化鈉用量對(duì)閉環(huán)反應(yīng)的影響Tab.3 Effect of sodium hydroxide amount on ring closure_______reaction

    2.3 6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑(4)

    2.3.1 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 N-烷基化反應(yīng)一般在極性溶劑中進(jìn)行.針對(duì)幾種常用極性溶劑所進(jìn)行的試驗(yàn),原料投料量均為6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑10.0 g(45.4 mmol),3-氯丙醇4.7 g(49.9 mmol),K2CO36.3 g(45.4 mmol),KI 0.7 g(4.5 mmol),回流反應(yīng).在不同溶劑中,不同溫度(θ)和反

    應(yīng)時(shí)間(t)下所得反應(yīng)收率如表4所示.

    表4 反應(yīng)溶劑對(duì)N-烷基化反應(yīng)的影響___Tab.4 Effect of solvents on N alkylation reaction

    由表4可知,用丙酮作溶劑,反應(yīng)收率比乙腈和DMF較低,因?yàn)楸幕亓鳒囟葹?6℃,反應(yīng)溫度低導(dǎo)致反應(yīng)不完全,收率較低;如果N-烷基化反應(yīng)的溫度太高,3-氯丙醇自身易發(fā)生醚化副反應(yīng),所以在用DMF作溶劑時(shí)選擇反應(yīng)溫度為80℃,收率和在乙腈回流溫度下反應(yīng)接近,考慮到DMF沸點(diǎn)較高,工業(yè)化操作比較困難,故選擇乙腈作為反應(yīng)溶劑.

    2.3.2 3-氯丙醇用量對(duì)反應(yīng)的影響 3-氯丙醇作為烷化劑,反應(yīng)效果較好且價(jià)格低廉.針對(duì)3-氯丙醇用量進(jìn)行的試驗(yàn),原料投料量均為6-氟-3-(4-哌啶 基 )-1,2-苯 并 異 噁 唑 10.0 g (45.4 mmol),K2CO36.3 g(45.4 mmol),KI 0.7 g(4.5 mmol),50 m L乙腈,回流反應(yīng)24 h.不同3-氯丙醇用量(mD)下所得反應(yīng)收率如表5所示.由表5可知,當(dāng)3-氯丙醇用量為1.1當(dāng)量時(shí),收率達(dá)到79.1%,再增加3-氯丙醇的量對(duì)收率影響不大,故選擇3-氯丙醇與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑的物質(zhì)的量的比為1.1:1為反應(yīng)配比.

    表5 3-氯丙醇用量對(duì)N-烷基化反應(yīng)的影響Tab.5 Effect of 3-chloropropanol amount on N alkylation______reaction

    2.3.3 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響 Bolos[12]和劉員等[13]提到類(lèi)似的反應(yīng),選用溴化鈉或碘化鉀為催化劑可提高3-氯丙醇的反應(yīng)活性,以促進(jìn)該類(lèi)反應(yīng)進(jìn)行,提高反應(yīng)收率,故對(duì)催化劑進(jìn)行考察.原料投料量均為 6-氟-3-(4-哌 啶 基)-1,2-苯 并 異 噁 唑 10.0 g(45.4 mmol),3-氯丙醇4.7 g(49.9 mmol),K2CO36.3 g(45.4 mmol),50 mL乙腈,回流反應(yīng)24 h.不同催化劑及其用量(mE)下所得反應(yīng)收率如表6所示.

    表6 催化劑N-烷基化對(duì)反應(yīng)的影響___Tab.6 Effect of catalysts on N alkylation reaction

    由表6可見(jiàn),催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響非常明顯,碘化鉀的催化效果比溴化鈉好.當(dāng)?shù)饣洿呋坑?.1當(dāng)量增加到0.2當(dāng)量時(shí),反應(yīng)收率增加不明顯,故選用0.1當(dāng)量的碘化鉀作為催化劑.

    2.4 4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(8)

    2.4.1 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮用量對(duì)反應(yīng)的影響

    在Mitsunobu反應(yīng)中,醇與帶有活性氫的各種親核試劑進(jìn)行脫水縮合反應(yīng),構(gòu)建C-O、C-S、C-N、C-C等鍵.親核試劑一般是帶有-OH、-SH、-NH等基團(tuán)的酸性化合物,其酸度系數(shù)p Ka≤15.常見(jiàn)的親核試劑有羧酸、酚、酰亞胺、嘌呤、硫醇等.4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(p Ka<9)作為親核試劑,其用量對(duì)于反應(yīng)有重要影響.針對(duì)親核試劑用量的試驗(yàn),原料投料量均為6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁 唑 1.0 g (3.6 mmol),Ph3P 1.2 g (4.7 mmol),DIAD 0.9 g(4.7 mmol),10 m L無(wú)水四氫呋喃,冰浴反應(yīng)1 h.在不同親核試劑用量(mF)下所得反應(yīng)收率如表7所示.由表7可知,當(dāng)親核試劑的用量達(dá)到1.5當(dāng)量時(shí),反應(yīng)已完全,收率達(dá)75.7%,再增加用量對(duì)收率影響不大,故選擇4-羥基-3-甲氧基苯乙酮與6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑的物質(zhì)的量的比為1.5:1為反應(yīng)配比.

    表7 4-羥基-3-甲氧基苯乙酮用量對(duì)Mitsunobu反應(yīng)的影響Tab.7 Effect of 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone amount______on Mitsunobu reaction

    2.4.2 Mitsunobu試劑用量對(duì)反應(yīng)的影響 對(duì)于親核試劑的p Ka<11的 Mitsunobu反應(yīng)來(lái)說(shuō),Ph3P-DIAD體系作為反應(yīng)試劑能得到較高的收率.針對(duì)Mitsunobu試劑用量的試驗(yàn),原料投料量均為6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑1.0 g(3.6 mmol),4-羥基-3-甲氧基苯乙酮0.9 g(5.4 mmol),10 m L無(wú)水四氫呋喃,冰浴反應(yīng)1 h.不同Ph3P用量(mG)和DIAD用量(mH)下所得反應(yīng)收率如表8所示.由表8可知,當(dāng)Ph3P、DIAD和6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑的物質(zhì)的量之比為1.3:1.3:1時(shí),反應(yīng)已基本完全,收率達(dá)75.7%,再增加Mitsunobu試劑用量對(duì)收率基本沒(méi)影響,故選擇Mitsunobu試劑的物質(zhì)的量為1.3當(dāng)量.

    表8 Mitsunobu試劑用量對(duì)Mitsunobu反應(yīng)的影響Tab.8 Effect of Mitsunobu reagent amount on Mitsunobu_______reaction

    3 結(jié) 論

    (1)以(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽為原料,經(jīng)過(guò)肟化、閉環(huán)、N-烷基化、Mitsunobu反應(yīng)得到伊潘立酮,總收率達(dá)47.0%以上.該合成路線(xiàn)操作簡(jiǎn)便、收率良好,因此具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景.

    (2)肟化反應(yīng)一般要加堿(如碳酸鈉、氫氧化鈉)來(lái)中和鹽酸羥胺,以釋放游離的羥胺.試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),肟化反應(yīng)不需要加堿,直接用鹽酸羥胺與(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽反應(yīng)也能進(jìn)行,同時(shí)優(yōu)化反應(yīng)條件,減少鹽酸羥胺的用量以降低生產(chǎn)成本.

    (3)環(huán)合反應(yīng)在堿性水溶液中進(jìn)行,反應(yīng)結(jié)束后冷卻,直接析出產(chǎn)品,無(wú)需溶劑萃取,不僅簡(jiǎn)化了試驗(yàn)操作,而且避免了有機(jī)溶劑的使用,路線(xiàn)更為綠色環(huán)保.

    (4)在N-烷基化反應(yīng)中,采用價(jià)格低、毒性低的3-氯丙醇代替1-溴-3-氯丙烷,與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑反應(yīng).由于3-氯丙醇中2個(gè)取代基反應(yīng)活性不同,羥基不易被取代,通過(guò)控制反應(yīng)條件來(lái)防止其副產(chǎn)物的生成,得到純度為99.8%的產(chǎn)物.

    (5)在 Mitsunobu反應(yīng)條件下,醇類(lèi)化合物和酸性化合物易發(fā)生分子間脫水反應(yīng),形成C-O鍵.通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)來(lái)合成伊潘立酮,反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品純度和收率都較高.

    ):

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