心肌缺血預(yù)適應(yīng)對初次急性心肌梗死保護(hù)作用的臨床觀察

夏世杰　方穎

摘要：目的 觀察心肌缺血預(yù)適應(yīng)對初次急性心肌梗死（AMI）的近期影響。方法 總結(jié)急性心肌梗死病例161例，按梗死前48h有無心絞痛發(fā)作分為缺血預(yù)適應(yīng)（IP）組78例和無缺血預(yù)適應(yīng)（NIP）組83例，將兩組的臨床資料進(jìn)行對比分析。結(jié)果 心肌梗死面積，心肌壞死標(biāo)志物，QTd，AMI主要并發(fā)癥，院內(nèi)病死率IP組明顯低于NIP組，LVEF高于NIP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間再梗死和hCRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 心肌缺血預(yù)適應(yīng)具有保護(hù)心肌，減輕心肌細(xì)胞損傷，減少梗死面積，減少心律失常，改善左室功能的作用，提示心肌缺血預(yù)適應(yīng)可改善急性心肌梗死的近期預(yù)后。

關(guān)鍵詞：心肌缺血預(yù)適應(yīng)；急性心肌梗死；QT離散度；左室功能；梗死面積

一次或多次短暫心肌缺血和再灌注可明顯增強(qiáng)心肌對隨后較長時(shí)間持續(xù)缺血和再灌注損傷耐受的能力，稱之為心肌缺血預(yù)適應(yīng)（IP），此現(xiàn)象是在間斷阻斷犬冠脈回旋支的缺血和再灌注實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)的。IP在初次急性心肌梗死（AMI）中是否存在預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用。本文將161例初次AMI的病例進(jìn)行回顧性分析，旨在評估IP對AMI患者梗死面積、左室功能減退和心律失常等并發(fā)癥以及近期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇重慶市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科2010年1月～2014年2月收治的首次發(fā)病的AMI患者，男115例，女46例，發(fā)病時(shí)間1～48h，AMI診斷至少具備以下兩條：①缺血性胸痛的臨床病史；②心電圖的特征性改變及動(dòng)態(tài)演變；③心肌壞死標(biāo)志物的異常及動(dòng)態(tài)演變。為排除再灌注治療對心肌壞死標(biāo)志物的影響和電解質(zhì)紊亂、束支阻滯及藥物對QTd的影響，入選病例均未接受再灌注治療包括溶栓治療、介入治療、緊急外科搭橋術(shù)。入院ECG為竇性節(jié)律，無束支阻滯、電解質(zhì)紊亂，未使用影響心肌復(fù)極的藥物。將發(fā)病前48h內(nèi)有心絞痛發(fā)作且持續(xù)時(shí)間小于15min者列為有心肌缺血預(yù)適應(yīng)（IP）組，共78例；既往未曾有心絞痛發(fā)作或曾有心絞痛發(fā)作，但AMI發(fā)作前48h以內(nèi)未有典型心絞痛發(fā)作者為無心肌缺血預(yù)適應(yīng)（NIP）組，共83例。

1.2方法 入選病例均接受心電監(jiān)護(hù)及常規(guī)治療，如抗心肌缺血、調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊、抗凝、抗血小板治療。觀察指標(biāo)：①梗死范圍大小，心肌梗死面積大小的確定：小面積梗死包括單一的前間壁、前壁、下壁、側(cè)壁梗死或非ST段抬高性梗死；大面積梗死為梗死面積至少兩個(gè)面以上包括廣泛前壁、前壁加下壁、下壁或前壁加右室、后壁或側(cè)壁梗死；②心肌壞死標(biāo)志物測定：發(fā)病后24h內(nèi)每間隔4h采血1次，第2～3d每間隔6h采血一次，第4～7d采血1次/d，檢測肌酸磷酸激酶同功酶（CKMB）和鈣蛋白T，CKMB取其最高值為峰值，肌鈣蛋白T取其峰值；③QTd測量：入院時(shí)均予標(biāo)準(zhǔn)16導(dǎo)聯(lián)同步心電圖檢查，紙速25mm/s，以QRS波起始部至T波終末回到等電位線點(diǎn)為QT間期，T波終點(diǎn)的確立按下列方法：a. T波下降支最陡峭處切線與基線的交點(diǎn)，b.當(dāng)T波下降支較直時(shí)，取T波同基線的交點(diǎn)，c.存在明顯的U波時(shí)，取T波與U波之間的谷度，d.當(dāng)U波與T波部分融合時(shí)，作T波下降支延長線，取延長線與基線的交點(diǎn)，每導(dǎo)聯(lián)連續(xù)測量3個(gè)QT間期，取其平均值作為該導(dǎo)聯(lián)的QT間期，不同導(dǎo)聯(lián)中最長的QT間期為QTmax，最短的QT間期為QTmin，QTd=QTmax-Qtmin；④患者住院當(dāng)天采血檢測超敏CRP；⑤左室功能評價(jià)，住院2w采用彩色多譜勒技術(shù)測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值；⑥記錄一般情況及危險(xiǎn)因素：包括年齡、性別、住院天數(shù)、高血壓史、吸煙史、糖尿病史、腦卒中史，入院時(shí)檢測HDLC、LDLC以及血尿酸等；⑦記錄住院期間心臟事件：包括左心功能衰竭、心源性休克、室速、室顫、高度房室傳導(dǎo)阻滯、梗死后心絞痛、再梗死、心性死亡，心功能評價(jià)采用Killp分級，泵衰竭標(biāo)準(zhǔn)Killp3級。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，率采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a﹦0.05，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組間年齡、性別、高血壓史、吸煙史、糖尿病史、腦卒中史、HDL-C、LDL-C、血尿酸等一般資料比較，P>0.05，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1～2）。

2.2 IP組住院天數(shù)低于NIP組（見表1），CK-MB峰值、cTnT峰值及QTd低于NIP組，LVEF高于NIP組，（見表3），大面積梗死發(fā)生率明顯低于NIP組，（見表4），P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而hCRP兩組間差別不大，P>0.05，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3兩組間心臟事件及住院死亡情況比較 除再梗死外，心源性休克、室速、室顫、高度房室傳導(dǎo)阻滯、梗死后心絞痛及住院死亡率IP組明顯低于NIP組，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；再梗死兩組間差別不大，P>0.05，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表5）。

3 討論

心肌缺血預(yù)適應(yīng)是指一次或多次短暫心肌缺血和再灌注可明顯增強(qiáng)心肌對隨后較長時(shí)間持續(xù)缺血和再灌注損傷耐受的能力，是Murry等在間斷阻斷犬冠脈回旋支的缺血和再灌注實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)的。缺血預(yù)適應(yīng)后雖缺血范圍相似但梗死面積大大減少，缺血預(yù)適應(yīng)組僅為對照組的25%。它不發(fā)生于心肌頓抑之后，也不同于心肌冬眠，完全不同于此前認(rèn)為梗死范圍是多次短暫缺血發(fā)作作用累加的結(jié)果。研究表明，此現(xiàn)象不但可發(fā)生在犬、鼠、豬等不同種系的動(dòng)物中，同樣也可發(fā)生在人類心肌細(xì)胞中，并且普遍存在于正常動(dòng)物的不同器官。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張成形術(shù)（PTCA）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的研究中也發(fā)現(xiàn)，IP能有效地提高手術(shù)成功率和減少術(shù)后并發(fā)癥。產(chǎn)生預(yù)適應(yīng)效應(yīng)的最短缺血時(shí)間，有觀察表明缺血1～2min，無預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)，缺血5min，其預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)則可以充分體現(xiàn)出來。然而對犬模型的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)缺血間隔從5 min延長到120min，其縮小梗死范圍從92%減少到54%。多次短暫心肌缺血持續(xù)總時(shí)間超過3h，可使預(yù)適應(yīng)效應(yīng)喪失[1]。研究證實(shí)，心肌缺血預(yù)適應(yīng)的急性期（第一窗口期或經(jīng)典預(yù)適應(yīng)相）心臟保護(hù)作用在再灌注2～3h后基本消失，但在24h左右又逐漸回升并持續(xù)72h，屬于心肌缺血預(yù)適應(yīng)的亞急性適應(yīng)反應(yīng)（第二窗口期或延遲預(yù)適應(yīng)相），能明顯縮小心肌的梗死面積，形成心肌保護(hù)效應(yīng)，延遲預(yù)適應(yīng)相的保護(hù)作用通常弱于經(jīng)典預(yù)適應(yīng)相但持續(xù)時(shí)程長于后者，因作用時(shí)間窗和持續(xù)時(shí)程的不同，提示兩相的產(chǎn)生機(jī)制可能不同，兩時(shí)相之間時(shí)間窗尚無證據(jù)支持對心臟有保護(hù)作用。

IP機(jī)制仍不十分清楚，過去認(rèn)為預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用得益于側(cè)支循環(huán)的建立，不過深入的研究發(fā)現(xiàn)側(cè)支血流并未明顯增加，故提示預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用和側(cè)支循環(huán)的建立是兩種獨(dú)立的心肌缺血保護(hù)機(jī)制；IP發(fā)生時(shí)ATP消耗速率減慢，反復(fù)缺血發(fā)作對ATP的耗竭并沒有累積作用?，F(xiàn)有研究表明，缺血預(yù)適應(yīng)可能是通過適時(shí)缺血刺激如心肌局部和彌散缺氧、熱休克、內(nèi)毒素、刺激腎上

腺素能神經(jīng)a1受體、快速起搏等誘發(fā)心肌合成并釋放多種內(nèi)源活性物質(zhì)如腺苷、一氧化氮、緩激肽、自由基、前列環(huán)素、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關(guān)肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素II等，作用于心肌細(xì)胞表面的特異受體或受體非依耐性觸發(fā)點(diǎn)，通過激活細(xì)胞膜上的離子通道或細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活各種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生大量心肌保護(hù)蛋白如熱休克蛋白、細(xì)胞因子、趨化因子，從而發(fā)揮內(nèi)源性心肌保護(hù)作用。近來研究認(rèn)為基因表達(dá)和程序性細(xì)胞凋亡在IP的心肌保護(hù)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

本文通過對78例梗死前48h有心絞痛和83例無心絞痛的初次AMI患者的冠心病危險(xiǎn)因素、心肌壞死標(biāo)志物、炎癥反應(yīng)蛋白、QT離散度、心臟事件及住院死亡的相關(guān)資料進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。發(fā)現(xiàn)兩組患者的冠心病危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、高血壓、吸煙史、糖尿病、HDL-C、LDL-C、血尿酸水平、腦卒中史等比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IP組的CK-MB及cTnT峰值明顯低于NIP組，大面積梗死的比率也顯著低于NIP組（23.1%對38.6%），說明缺血預(yù)適應(yīng)能保護(hù)心肌，縮小梗死范圍，與此前報(bào)道[2]一致。從兩項(xiàng)心功能指標(biāo)（泵衰竭和LVEF）可以看出IP組梗死后心功能明顯優(yōu)于NIP組，與Kim等[3]報(bào)道一致。心功能改善可能與梗死范圍縮小及心室重構(gòu)有關(guān)。心律失常包括室速、室顫及高度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率IP組也少于NIP組，與QT離散度結(jié)果一致，因AMI的QTmax常存在于梗死區(qū)或缺血區(qū)，而QTmin常存在于非梗死區(qū)或非缺血區(qū)，這種區(qū)域性復(fù)極差異，易產(chǎn)生折返或觸發(fā)激動(dòng)，引起嚴(yán)重的心律失常，IP組梗死范圍較NIP組小，使QT離散度小于NIP組，產(chǎn)生嚴(yán)重心律失常的可能性因此較NIP組低。心源性休克、梗死后心絞痛及院內(nèi)死亡率兩組間比較IP組明顯低于NIP組，與Kloner和Ashikaga報(bào)道相符，可能與缺血預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)、縮小梗死范圍、區(qū)域性復(fù)極差異減小引起心律失常減少等作用有關(guān)。平均住院天數(shù)IP組也少于NIP組，在一定程度上可以節(jié)約患者的經(jīng)濟(jì)支出。然而兩者再梗死及hCRP比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組再梗死差別不大可能與冠脈病變程度、斑塊的不穩(wěn)定性、血液流變學(xué)特征、血小板功能及內(nèi)源性凝血與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡等因素有關(guān)；兩組hCRP值均增高與動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊及心肌損傷有關(guān)。hCRP主要由肝臟生成，其血中半衰期穩(wěn)定在15～19h，在炎性損傷后6～8h開始升高，24～48h達(dá)到高峰。眾多研究已表明，hCRP水平的升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且斑塊中hCRP沉積范圍與病變嚴(yán)重程度有關(guān)；粥樣斑塊內(nèi)有炎癥反應(yīng)產(chǎn)生和（或）心肌受損同樣會引起hCRP水平的升高。本研究兩組hCRP值差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示hCRP與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，與缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用無關(guān)，和此前大多數(shù)報(bào)道一致，但有研究證實(shí)AMI患者h(yuǎn)CRP升高程度和梗死面積大小呈正相關(guān)，IP能縮小梗死面積，降低hCRP，是否與檢測時(shí)機(jī)、樣本量大小等因素有關(guān)。綜上所述，本次研究證實(shí)IP在初次急性心肌梗死（AMI）中存在保護(hù)作用，能減少梗死面積，改善左心室收縮功能，減少院內(nèi)心臟事件以及改善近期預(yù)后，與此前報(bào)道相符。

由于回顧性橫斷面調(diào)查及樣本量的影響，本次調(diào)查研究不可避免地存在抽樣誤差和回顧偏倚。心肌缺血預(yù)適應(yīng)的心臟保護(hù)作用可能為缺血心臟的保護(hù)開辟了一條新的途徑，如何合理、有效、安全地將該保護(hù)作用應(yīng)用于臨床仍有待于進(jìn)一步深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]María Concepcion Guisasola，Maria del Mar Desco，F(xiàn)ernanda Silvana Gonzalez，et al.Heat shock proteins，end effectors of myocardium ischemic preconditioning[J].Cell Stress Chaperones，2006，11（3）：250-258.

[2]Tsang A，Hausenloy DJ，Mocanu MM，et al.Preconditioning the diabetic heart：the importance of akt phosphorylation[J].Diabetes，2007，54（8）：2360-2364.

[3]Kim JH，Jeong MH，Yun KH，et al.Myocardial protective effects of nicorandil during per-cutaneous coronary intervention in patients with unstable angina[J].Circulation，2005，69（3）：306-310.編輯/王敏