中藥肉蓯蓉的雌激素作用研究

朱芳菲，丁晶鑫，劉夢(mèng)嬌，李文蘭

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076;2.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱150076)

近年來(lái)大量研究資料表明，更年期婦女應(yīng)用植物雌激素替代治療既可明顯減輕絕經(jīng)期癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松和降低心血管及子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤的發(fā)病率，又可避免因長(zhǎng)時(shí)間使用雌激素后產(chǎn)生的高凝血狀態(tài)、高血壓、水腫和其他副作用[1].中藥肉蓯蓉是最常用的滋補(bǔ)中藥之一，常出現(xiàn)在傳統(tǒng)醫(yī)家補(bǔ)益方劑中，具有滋補(bǔ)腎陽(yáng)、生精活血、潤(rùn)澤腸道、疏下排便[2]的功效和顯著的雌激素作用，成為醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn).本文對(duì)近幾年中藥肉蓯蓉的雌激素作用研究作一概述，為相關(guān)研究及臨床應(yīng)用提供參考.

1 植物雌激素

植物雌激素是指存在于植物中，分子結(jié)構(gòu)和藥理作用與雌激素相似的化合物[3].在體內(nèi)雌激素水平低于正常水平時(shí)發(fā)揮類雌激素作用，該作用在絕經(jīng)期癥狀的防治、癌癥的治療、心血管系統(tǒng)的保護(hù)、骨質(zhì)疏松的緩解與治療等方面發(fā)揮重要作用;當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時(shí)，可產(chǎn)生雌激素拮抗作用，用于抑制乳腺增生、子宮肌瘤等病癥的惡化[4].

1.1 植物雌激素的分類

植物雌激素的化學(xué)成分主要有異黃酮類、木脂素類、香豆素類及二苯乙烯類等其他成分.

1.1.1 異黃酮類

異黃酮的基本母核為3－苯基苯并二氫吡喃，主要分布在豆科、蝶形花科、莧科、桑科、薔薇科、鳶尾科植物中[5]，在大豆中含量豐富，故有“大豆異黃酮”之稱.

1.1.2 木脂素類

木脂素類多具有C6－C3的基本骨架結(jié)構(gòu)，在夾竹桃科、爵床科、馬兜鈴科等植物中較常見(jiàn).植物中存在的木脂素需在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)化為哺乳動(dòng)物中的木脂素后，才能呈現(xiàn)出一定的雌激素活性[6].

1.2.3 香豆素類

植物雌激素的重要組成成分有香豆素類[7]，它的基本母核具有苯并α－吡喃酮結(jié)構(gòu)，主要在豆科等高等植物中含量豐富.

1.2.4 其他類

還有二苯乙烯、萜類、甾醇、真菌雌激素類等其他類成分.

1.2 植物雌激素的藥理作用

1.2.1 抗腫瘤作用

在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中各種細(xì)胞因子、癌組織代謝分泌物質(zhì)都會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[8].有相關(guān)報(bào)道指出植物雌激素有誘導(dǎo)卵巢惡性腫瘤分化、凋亡的作用[9].有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[10]誘導(dǎo)腫瘤分化、凋亡的趨化因子骨橋蛋白(OPN)與HIF－1α的表達(dá)有關(guān)，植物雌激素可能通過(guò)使磷酸化通路激活，增加HIF－1α分泌量促進(jìn)OPN表達(dá)，從而提高腫瘤細(xì)胞分化凋亡速率.

1.2.2 雌激素作用

雌激素替代療法已經(jīng)受到社會(huì)的認(rèn)可，但是很少部分絕經(jīng)期女性愿意接受這樣的治療，原因是長(zhǎng)期服用雌激素易產(chǎn)生高凝血狀態(tài)、水腫、高血壓等一系列副作用，并增加乳腺癌的患病危險(xiǎn).臨床研究表明，植物雌激素能促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳，有效控制絕經(jīng)期婦女潮熱和出汗癥狀，且能減少上述副反應(yīng)的發(fā)生率[11].

1.2.3 對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

植物雌激素可使血漿中甘油三酯含量降低，在植物雌激素?cái)z入量適宜的情況下心血管系統(tǒng)會(huì)得到保護(hù)，并且具有使血壓降低，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[12].有實(shí)驗(yàn)表明:雌激素對(duì)摘除卵巢的患高膽固醇血癥動(dòng)物有擴(kuò)張血管、降低血管損傷和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[13].有學(xué)者研究表明，染料木黃酮可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素的釋放量增加，從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)冠脈血流量[14].

1.2.4 對(duì)骨質(zhì)疏松癥的作用

婦女絕經(jīng)期后體內(nèi)雌激素分泌不足，隨著這種不足的時(shí)間的延長(zhǎng)，患骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性也隨之增加，植物雌激素能夠預(yù)防婦女絕經(jīng)期后的骨質(zhì)疏松.有學(xué)者研究指出[15]，植物雌激素類中藥補(bǔ)骨脂能促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞的增殖，其原因可能是其能使成骨細(xì)胞在數(shù)量上有所增加和增殖能力有所增強(qiáng).

2 中藥肉蓯蓉研究概況

2.1 肉蓯蓉概述

肉蓯蓉Cistanche Herba為列當(dāng)科肉蓯蓉屬植物肉蓯蓉Cistanche deserticola Y.C.Ma或管花肉蓯蓉C.tubulosa(Schrenk)Wight的肉質(zhì)莖，主產(chǎn)于新疆、甘肅、內(nèi)蒙古、青海等地.性溫，味甘、咸，在傳統(tǒng)中藥增益處方中出現(xiàn)率占首位[16].2010年版《藥典》記述，肉蓯蓉有“補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血、潤(rùn)腸通便”的功效，用于治療陽(yáng)痿，不孕，腰膝酸軟，筋骨無(wú)力，腸燥便秘等癥狀[2].

2.2 肉蓯蓉的化學(xué)成分

目前已分離鑒定出的肉蓯蓉化學(xué)成分主要有苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜苷類、木脂素類、氨基酸、糖類等.

2.2.1 苯乙醇苷類

苯乙醇苷類是肉蓯蓉發(fā)揮滋陰補(bǔ)陽(yáng)、抗氧化、抗癌等多種功能的主要活性成分.一些學(xué)者已經(jīng)證明松果菊苷和毛蕊花糖苷是肉蓯蓉中的主要標(biāo)志性成分，藥典中以松果菊苷和毛蕊花糖苷作為肉蓯蓉生藥鑒定的標(biāo)準(zhǔn)品，二者均為苯乙醇苷類化合物[17].

2.2.2 環(huán)烯醚萜類

目前從肉蓯蓉屬植物中分離得到環(huán)烯醚萜和環(huán)烯醚萜苷共12個(gè).有學(xué)者對(duì)產(chǎn)地為內(nèi)蒙古的肉蓯蓉用95%乙醇加熱回流提取后，再用正丁醇對(duì)提取物進(jìn)行硅膠柱色譜分析，最后得到的物質(zhì)被鑒定為8－表馬錢子酸[18].另有學(xué)者從內(nèi)蒙古產(chǎn)的肉蓯蓉中分離得到8－表馬錢子苷酸，并用HPLC法測(cè)定其含量[19].

2.2.3 木脂素類

有學(xué)者從肉蓯蓉屬植物中分離得到5種木脂素苷和1種木脂素，其中有2種新木脂素苷[20].

2.2.4 其他類成分

肉蓯蓉中尚有揮發(fā)性成分、生物堿、多糖、氨基酸、無(wú)機(jī)微量元素等.有學(xué)者運(yùn)用SFE技術(shù)對(duì)肉蓯蓉中的脂溶性成分作了大量研究，發(fā)現(xiàn)其大致可分為酯類化合物，含十六個(gè)碳到含二十八個(gè)碳的直鏈烷烴和含氧、氮化合物中相對(duì)分子量較低的化合物，另外還發(fā)現(xiàn)有棕櫚酸和亞油酸等3類成分[21].白英[22]通過(guò)柱層析法分離得到的糖類成分經(jīng)HPLC測(cè)定，確定肉蓯蓉提取液中所含成分甘露糖占主要部分，還有少量的鼠李糖和蔗糖以及一些低聚糖.

3 肉蓯蓉的雌激素作用研究

3.1 肉蓯蓉單味中藥的雌激素作用

實(shí)驗(yàn)研究指出，肉從蓉可使實(shí)驗(yàn)組大鼠子宮重量、卵巢、垂體前葉的重量比對(duì)照組明顯增加[23].由于其能使垂體部位某些細(xì)胞增長(zhǎng)，促使卵巢中孕激素的分泌量增加，還能使性腺軸中ER，PR的表達(dá)增強(qiáng)，抑制卵巢和子宮間質(zhì)中IL－2R的表達(dá)，因此對(duì)卵巢功能有所衰退的大鼠的性腺軸的形態(tài)和功能都有較大的影響[24].肉蓯蓉表現(xiàn)出較強(qiáng)的雌激素作用，可為在植物中尋找效果明顯且副作用小的雌激素替代物提供又一寶貴中藥.

趙丕文[25]實(shí)驗(yàn)研究包括肉蓯蓉在內(nèi)的十種中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的作用，分析其植物雌激素作用的有無(wú)及強(qiáng)弱，為更年期婦女緩解更年期癥狀與雌激素依賴性腫瘤患者的用藥提供參考，結(jié)果表明肉蓯蓉等中藥含藥血清均可使乳腺癌MCF－7細(xì)胞增殖程度加快，表現(xiàn)出一定的雌激素樣作用.

有學(xué)者[26]對(duì)肉蓯蓉發(fā)揮雌激素作用的有效部位及劑量進(jìn)行篩選.分別用水和濃度為95%的乙醇對(duì)肉蓯蓉藥材進(jìn)行提取，對(duì)提取物分別運(yùn)用小鼠子宮增重法和MTT法進(jìn)行體外和體內(nèi)雌激素活性的綜合實(shí)驗(yàn).小鼠子宮增重實(shí)驗(yàn)顯示:與空白組相比，95%醇提物劑量為40 g/(kg·d)可使小鼠子宮系數(shù)增加(P＜0.05)，而95%醇提物劑量為30 g/(kg·d)相比之下作用更顯著(P＜0.01);與己烯雌酚組[0.35 mg/(kg·d)]對(duì)照，40 g/(kg·d)的95%醇提物+0.35 mg/(kg·d)己烯雌酚組對(duì)小鼠子宮增重有明顯的抑制作用(P＜0.01).MTT實(shí)驗(yàn)顯示:劑量為30 g/(kg·d)的95%醇提物能發(fā)揮類雌激素作用，40 g/(kg·d)的95%醇提物發(fā)揮抗雌激素作用.體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致，綜合表明肉蓯蓉95%醇提取物發(fā)揮雌激素作用更顯著，其中劑量為30 g/(kg·d)發(fā)揮類雌激素作用，劑量為40 g/(kg·d)發(fā)揮抗雌激素作用;在進(jìn)行子宮增重實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉可使子宮含水量增加且有彈性，表明肉蓯蓉提取物可降低由于體內(nèi)激素水平變化而引起的子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜病變等疾病的患病風(fēng)險(xiǎn).

3.2 肉蓯蓉復(fù)方制劑的雌激素作用

診治女性閉經(jīng)、不孕的中藥復(fù)方養(yǎng)經(jīng)湯，其主要成分是肉蓯蓉.臨床觀察顯示，卵泡發(fā)育障礙患者會(huì)表現(xiàn)出月經(jīng)量少甚至無(wú)、不孕的癥狀，此外還會(huì)有出白帶量少、陰部干澀、腰膝酸軟等腎部精血不足的癥狀，同時(shí)檢測(cè)出血清中E2值偏低、子宮內(nèi)膜增生緩慢等內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)值較低，當(dāng)服用養(yǎng)精湯治療后患者相關(guān)指標(biāo)有所升高，臨床癥狀得到了改善，說(shuō)明養(yǎng)精湯對(duì)卵泡發(fā)育具有確切的促進(jìn)作用[27].

張少文[28]以補(bǔ)腎為主的黃芪、當(dāng)歸、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂四味中藥組成復(fù)方，觀察該復(fù)方對(duì)去卵巢大鼠血清中 FSH、LH、E2、TSH、TT3、TT4等值的影響，探討補(bǔ)腎為主的中藥復(fù)方治療絕經(jīng)期綜合征的作用機(jī)理.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，中藥復(fù)方能顯著降低去卵巢大鼠血清中的FSH、LH值和TT3、TT4值，但對(duì)于E2值和TSH值的升高作用相對(duì)較弱，說(shuō)明該中藥復(fù)方是使下丘腦－垂體－性腺、甲狀腺各個(gè)層次的功能都有所改善，對(duì)患者生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)和植物神經(jīng)功能進(jìn)行整體調(diào)節(jié).

4 結(jié)語(yǔ)

中藥肉蓯蓉一直都是補(bǔ)腎陽(yáng)、益精髓的首選藥物之一，隨著尋找能代替人工合成雌激素起作用又能盡量減少副作用的植物雌激素類藥物的急需，其雌激素作用被日益重視和挖掘.由于中藥的成分復(fù)雜，藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)還不明朗，用傳統(tǒng)的煎服很難起到應(yīng)有的效果，所以對(duì)肉蓯蓉起雌激素作用的有效部位、有效成分的提取、分離將是今后實(shí)驗(yàn)研究的重點(diǎn).

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