接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV感染者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎

穆薇薇，孫　鑫，張福杰

·專題綜述·

接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV感染者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎

穆薇薇，孫鑫，張福杰

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）出現(xiàn)以前，巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的診斷屬于AIDS終末期事件，通常發(fā)生在CD4+T淋巴細(xì)胞＜50/μl的HIV感染者中，診斷后的中位存活時間為6周～6個月。HAART的出現(xiàn)顯著降低了巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的發(fā)病率及AIDS患者病死率。但在發(fā)展中國家，由于缺乏常規(guī)篩查，巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的發(fā)病率通常被低估，且普遍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)及管理策略。本文對近10年國內(nèi)外免疫缺陷患者巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的研究及發(fā)表數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，提出應(yīng)盡早開始HAART，并加強(qiáng)對嚴(yán)重免疫缺陷患者巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎進(jìn)行篩查和早期診斷治療的公共衛(wèi)生策略。

獲得性免疫缺陷綜合征；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，高效；巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）屬于皰疹病毒家族一員，是一種雙鏈DNA皰疹病毒，可經(jīng)宮內(nèi)先天性感染，也可通過圍產(chǎn)期母乳、唾液、輸血或器官移植感染［1］。視網(wǎng)膜炎是CMV所致感染最常見的表現(xiàn)。

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）使HIV感染者的機(jī)會性感染及其他相關(guān)感染率顯著降低［2］。在HAART前時代，CMV視網(wǎng)膜炎是AIDS患者最常見的眼部感染，可導(dǎo)致免疫缺陷宿主的壞死性視網(wǎng)膜炎，通常發(fā)生于CD4+T淋巴細(xì)胞＜50/μl者［3］，是終末期AIDS患者失明的常見原因。90%以上HIV相關(guān)的失明均由該病毒引起［4］。除了引起視網(wǎng)膜炎，CMV還可以造成眼外感染，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、肺部及其他器官系統(tǒng)感染，而導(dǎo)致AIDS相關(guān)死亡。自從HAART出現(xiàn)后，CMV視網(wǎng)膜炎發(fā)病率下降了55%～99%，疾病進(jìn)展速度降低50%，患者診斷后存活時間由中位0.65年增加至1年以上［3］?？傮w上，接受HAART的CMV視網(wǎng)膜炎患者的病死率降低了96%［3］。

在HIV兒童感染者中，CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)及病死率更高。大部分嬰幼兒HIV感染者在出生6周時已感染CMV，尤其在接受HAART前HIV陽性兒童更容易同時感染EB病毒，導(dǎo)致嬰幼兒病死率上升［1］。

我國免費(fèi)抗病毒治療自2002年試點(diǎn)開始，至今已覆蓋全國并取得巨大進(jìn)展，隨著治療覆蓋率的提高和更早開始抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的采用，患者治療后病死率已顯著降低［5-10］。然而研究報(bào)道亞洲是CMV視網(wǎng)膜炎的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率為14.0%（11.8%～16.2%），顯著高于非洲國家2.2%（1.3%～3.1%）［11］。但在發(fā)展中國家，CMV視網(wǎng)膜炎很少被重視。由于缺乏常規(guī)篩查，發(fā)病率通常被低估，且普遍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)及管理該疾病的策略［4］。雖然CMV視網(wǎng)膜炎可導(dǎo)致失明且加大病死率，但目前國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道非常少。

1　CMV視網(wǎng)膜炎在HIV感染者中的發(fā)病率

在HAART前時代，CMV視網(wǎng)膜炎在成人患者中的發(fā)病率為20%以上，終生累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為25%～40%，其中每年24%～40%的患者發(fā)生視網(wǎng)膜剝離［3］。非洲和東南亞一項(xiàng)在CD4+T淋巴細(xì)胞＜50/μl的325例成人HIV感染者的研究中，20%的患者患有CMV視網(wǎng)膜炎，其中37%因此致盲［4］。另有泰國、非洲和印度報(bào)道CMV視網(wǎng)膜炎在未接受HAART的HIV感染者中發(fā)病率分別為33%、21.4%和17%［4］。一項(xiàng)我國成人HIV感染者的橫斷面研究顯示，24%的患者存在HIV相關(guān)眼部疾病，絕大部分為CD4+T淋巴細(xì)胞＜200/μl的患者，6.7%的HIV感染者被診斷為CMV視網(wǎng)膜炎［12］。

細(xì)菌性肺炎、帶狀皰疹、皮膚真菌感染和口腔念珠菌病是HIV兒童感染者最常見的機(jī)會性感染（發(fā)病率0.93～2.15/百人年）。而CMV視網(wǎng)膜炎、肺孢子菌肺炎、肺間質(zhì)性肺炎及結(jié)核病等的發(fā)病率均低于0.5/百人年［2］。雖然各種機(jī)會性感染發(fā)病率均顯著低于HAART前時代，但HIV兒童感染者無論是否接受HAART，均顯示了較成人HIV感染者更高的機(jī)會性感染發(fā)病率。津巴布韋一項(xiàng)在257例未接受HAART的HIV感染嬰幼兒中檢測CMV的研究顯示，出生后6周，79%的HIV感染嬰幼兒CMV血清學(xué)為陽性。至出生后6個月，CMV陽性嬰兒病死率高于未感染嬰兒的1.1倍（95%CI：0.6，2.2），HIV合并CMV感染的嬰幼兒疾病進(jìn)展更加迅速［8］。2014年巴西的一項(xiàng)169例HIV兒童感染者隊(duì)列研究顯示，CMV-IgG和IgM的檢測率分別為70.4%和4.1%，遠(yuǎn)高于弓形蟲（32.5%）等其他感染［13］。美國一項(xiàng)107例HIV兒童感染者的研究顯示，CMV感染率為63%［14］。由于兒童較難配合進(jìn)行眼底檢查，目前我國尚無HIV兒童感染者CMV視網(wǎng)膜炎的相關(guān)研究報(bào)道。

2　CMV感染對免疫系統(tǒng)的影響

2.1免疫激活機(jī)體接受HAART后，免疫功能得到一定程度的恢復(fù)，包括CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比的顯著增加，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比的降低。然而，即使HIV復(fù)制被成功抑制，一些重要的免疫學(xué)參數(shù)并不能恢復(fù)至正常水平。由于CMV是CD8+T淋巴細(xì)胞的潛在激活劑，因此HIV合并CMV感染者會較單純HIV感染者的CD8+T淋巴細(xì)胞更高，CD4+T淋巴細(xì)胞更低，且對HIV嬰幼兒感染者的影響更為明顯［14］。

2.2免疫激活導(dǎo)致老化加速及機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)增加由于合并CMV感染嚴(yán)重影響免疫T淋巴細(xì)胞的分化以及免疫系統(tǒng)對HAART的反應(yīng)，可能加速免疫系統(tǒng)老化，增加機(jī)會性感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。對于合并CMV感染的HIV陽性兒童，由于其自身免疫系統(tǒng)發(fā)育未完善，更須調(diào)整治療策略，尤其是正在進(jìn)入青春期及成人期的兒童。

3　CMV視網(wǎng)膜炎的臨床表現(xiàn)及診斷

CMV視網(wǎng)膜炎可無癥狀，不會引起眼部疼痛或紅腫，典型癥狀包括飛蚊癥、盲點(diǎn)、閃光感及視物模糊［4］，雖然這些癥狀常見，但經(jīng)常被忽視。僅憑借臨床經(jīng)驗(yàn)對有癥狀患者進(jìn)行眼底檢查是不夠的，有必要對高?；颊哌M(jìn)行系統(tǒng)的眼底篩查，無論其是否存在癥狀［4］。

CMV視網(wǎng)膜炎是累及視網(wǎng)膜全層的感染，起源于外周血管，沿視網(wǎng)膜血管離心進(jìn)展，呈不透明顆粒狀。常伴出血，出血量個體差異大，也可不伴出血。病灶處視網(wǎng)膜呈濃厚的黃白色，邊緣不規(guī)則，以可見白色衛(wèi)星灶為顯著特點(diǎn)［4］。如果不進(jìn)行治療，CMV視網(wǎng)膜炎以每天24 μm的速度進(jìn)展，可導(dǎo)致全層視網(wǎng)膜壞死，3～6個月內(nèi)視網(wǎng)膜剝離而致盲［3-4］。CMV視網(wǎng)膜炎發(fā)生的面積越大，視網(wǎng)膜剝離和免疫重建性葡萄膜炎（immune recovery uveitis，IRU）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

CMV視網(wǎng)膜炎導(dǎo)致的失明是永久性的，在視網(wǎng)膜沒有被完全破壞之前即可發(fā)生。視力喪失通常由3種原因造成：①由視網(wǎng)膜黃斑或視神經(jīng)的直接損傷引起；②由視網(wǎng)膜脫落或剝離造成，可發(fā)生在急性感染期或之后，甚至在視網(wǎng)膜炎治療很多年以后也可能發(fā)生；③20%的患者有可能在接受HAART后發(fā)生IRU［4］。無論以上哪種機(jī)制，早期診斷和治療對于保護(hù)視力都是非常重要的。

CMV感染可通過血清學(xué)、尿液檢測、咽拭子培養(yǎng)、PCR或抗原檢測診斷。但CMV視網(wǎng)膜炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是由技術(shù)熟練的醫(yī)生在散瞳的基礎(chǔ)上使用間接檢眼鏡檢查眼底視網(wǎng)膜，因此其診斷可以不依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查。視網(wǎng)膜檢查非常敏感且特異，臨床醫(yī)生在接受1個月的針對性培訓(xùn)后均可操作間接檢眼鏡進(jìn)行眼底檢查［15］。在熟練的醫(yī)生與患者配合下，該檢查可在2 min內(nèi)完成［4］。由接受過視網(wǎng)膜檢查培訓(xùn)的AIDS?？漆t(yī)生操作的篩查陽性率與眼科醫(yī)生并無區(qū)別［11］。散瞳非常重要，因?yàn)镃MV視網(wǎng)膜炎可發(fā)生在視網(wǎng)膜的任一部位，不散瞳檢查會因只能看到視網(wǎng)膜的一部分而導(dǎo)致漏診。視力表只能檢查中心凹處視功能，僅代表1%的視網(wǎng)膜面積，對CMV視網(wǎng)膜炎的診斷沒有意義。

4　CMV視網(wǎng)膜炎的篩查和治療

CMV視網(wǎng)膜炎在免疫缺陷患者中常見，是嚴(yán)重的可導(dǎo)致失明的疾病，早期診治對預(yù)后改善明顯。有效的病例管理策略應(yīng)包括對低CD4+T淋巴細(xì)胞患者的早期篩查和治療［4］，可顯著提高患者生存率，降低致盲風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量。研究表明CMV血癥患者無論是否接受HAART，均與病死率上升有關(guān)。給予抗CMV治療，可以降低免疫抑制患者的病死率［16］。

全身治療可選擇纈更昔洛韋（valganciclovir），其為更昔洛韋（ganciclovir）的前體，由于口服給藥生物利用度良好，已很大程度替代了靜脈使用更昔洛韋［17］。玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋可挽救部分視力，但容易引起眼內(nèi)炎等并發(fā)癥［18］。一種持續(xù)緩釋的玻璃體內(nèi)更昔洛韋植入可在5～8個月緩慢釋放1～5 μg/h的劑量，獲得玻璃體內(nèi)高于靜脈治療4倍的藥物濃度［3］。

膦甲酸（foscarnet）是焦磷酸鹽類似DNA聚合酶抑制劑，有效性與更昔洛韋相似。在耐藥CMV感染病例中與更昔洛韋聯(lián)合使用較任一單藥使用能夠延緩視網(wǎng)膜炎進(jìn)展時間，并有效提高生存率［3］。由于其通過腎臟代謝，可逆性腎毒性常見。

西多福韋（gidofovir）也可抑制DNA聚合酶，對CMV、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及EB病毒等也有較強(qiáng)抑制活性［19］，對系統(tǒng)性和局限性CMV視網(wǎng)膜炎均有效［3］。低眼壓和虹膜炎是最常見的不良反應(yīng)，可能發(fā)生不可逆性腎毒性。

福米韋森（formiversen）玻璃體內(nèi)注射治療對于新發(fā)CMV視網(wǎng)膜炎有效且可延緩進(jìn)展［3］。但可發(fā)生葡萄膜炎和視網(wǎng)膜色素上皮退化等不良反應(yīng)，是四線藥物選擇。

由于一級預(yù)防沒有顯著療效，對CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200/μl的患者最重要的預(yù)防方法是每3個月進(jìn)行檢眼鏡檢查。一旦診斷CMV視網(wǎng)膜炎應(yīng)立即開始2～3周的強(qiáng)化治療，并密切檢查眼底（開始每周1次）。急性期治療之后繼續(xù)維持治療，最好口服纈更昔洛韋，但其價(jià)格昂貴且有骨髓抑制的不良反應(yīng)，因此推薦在患者免疫重建后盡早停止二級預(yù)防［17］。

未進(jìn)行HAART的患者應(yīng)盡快開始，因?yàn)镠AART可顯著降低CMV性視網(wǎng)膜炎及其他HIV相關(guān)視網(wǎng)膜病的發(fā)病率和病死率，免疫功能恢復(fù)患者可以安全地停止抗CMV的維持治療。初次接受HAART的患者，應(yīng)在維持治療6個月，免疫得到重建，即間隔3個月連續(xù)2次檢測CD4+T淋巴細(xì)胞升高＞100/μl后盡早停止用藥。大部分CMV視網(wǎng)膜炎患者都接受過HAART，這部分患者容易出現(xiàn)治療失敗，通常須延長抗CMV治療時間，在免疫重建充分后可考慮停止治療。但即使在免疫重建患者中，持續(xù)規(guī)律的隨訪也是必要的，因?yàn)槿杂锌赡苡捎谀覙狱S斑水腫或繼發(fā)于IRU的白內(nèi)障而發(fā)生視力缺損或復(fù)發(fā)，須密切觀察復(fù)發(fā)跡象［3］。

5　小　結(jié)

在沒有HAART的年代，CMV視網(wǎng)膜炎的診斷屬于終末期事件，診斷后的中位存活時間為6周～6個月［20］。經(jīng)過系統(tǒng)的更昔洛韋治療，中位生存時間可延長至1年以上［3］。但治療后全層壞死的視網(wǎng)膜不能恢復(fù)，并伴隨視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增生，導(dǎo)致不可逆性視力損傷。HAART出現(xiàn)后顯著改變了CMV視網(wǎng)膜炎的發(fā)病率、疾病進(jìn)展及疾病管理。HAART使CMV視網(wǎng)膜炎發(fā)病率平均降低了80%，診斷后存活率增加至1年以上［3］。

雖然CMV視網(wǎng)膜炎在免疫缺陷患者中發(fā)病率高，對生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，然而在大部分發(fā)展中國家，該疾病仍被忽視，大部分病例未得到診斷。通常情況下臨床很少提供常規(guī)的眼底檢查，僅在出現(xiàn)視力受損或發(fā)展為不可逆視力損害時才診斷發(fā)現(xiàn)［4］。HIV感染者這一免疫缺陷人群即使沒有癥狀，也須要進(jìn)行常規(guī)眼部檢查，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)患者（CD4+T淋巴細(xì)胞＜100/μl者）［12］。IRU是HAART相關(guān)的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致視力缺損，在免疫恢復(fù)患者中發(fā)病率約63%［3］。因此早期診斷和治療對于降低長期視力缺損風(fēng)險(xiǎn)非常重要。

綜上所述：①應(yīng)加強(qiáng)HIV感染者的早發(fā)現(xiàn)和早治療力度，診斷HIV陽性的患者應(yīng)盡早開始HAART。HAART可恢復(fù)CMV特異性免疫反應(yīng)，有助于控制CMV血癥［17］，并進(jìn)一步降低AIDS患者病死率。②加強(qiáng)國家AIDS項(xiàng)目對于CMV視網(wǎng)膜炎診斷治療的疾病管理和醫(yī)生培訓(xùn)，以降低致盲風(fēng)險(xiǎn)，降低CMV導(dǎo)致的其他感染的發(fā)病率和病死率。包括為低CD4+T淋巴細(xì)胞的HIV感染者提供定期眼底篩查以盡早診斷CMV視網(wǎng)膜炎。對晚發(fā)現(xiàn)的HIV陽性患者，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)通常較低，病毒載量較高，是CMV視網(wǎng)膜炎的高危因素。對于嚴(yán)重免疫缺陷患者，應(yīng)將間接檢眼鏡檢查眼底作為常規(guī)隨訪體檢的一部分。CMV視網(wǎng)膜炎的早期診斷和治療可降低發(fā)生視網(wǎng)膜剝離的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能保存患者視力。培訓(xùn)AIDS?？漆t(yī)生對CMV視網(wǎng)膜炎的篩查和診斷技術(shù)，以便使更多高?；颊叩玫接行ШY查。③治療方面，口服纈更昔洛韋對于眼部和系統(tǒng)性CMV感染均有效且便于服用，但該藥目前價(jià)格昂貴，應(yīng)提高其可及性和可負(fù)擔(dān)性。④未來可通過隊(duì)列研究觀察HIV感染者的病死率是否可以通過對CMV視網(wǎng)膜炎的有效篩查和治療而得到進(jìn)一步降低。

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（2015-09-22收稿2015-10-29修回）

（責(zé)任編委王永怡本文編輯陳玉琪）

Cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy

MU Wei-wei，SUN Xin，ZHANG Fu-jie*Division of Treatment and Care，National Center for AIDS/STD Control and Prevention，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China *Corresponding author，E-mail:treatment@chinaaids.cn

Before highly active antiretroviral therapy（HAART）era，the diagnosis of cytomegalovirus（CMV）retinitis is defined as a terminal stage event in AIDS patients.CMV retinitis usually occurs in HIV-infected patients with CD4+T cells less than 50/μl. The median survival time is from 6 weeks to 6 months after being diagnosed with CMV retinitis.After HAART，the incidence of CMV retinitis and the mortality of AIDS patients decrease significantly.But in many developing countries，the incidence of CMV retinitis is underestimated due to lack of routine screening，and there is a lack of related data and disease management strategies as well.The authors review the related researches published in recent ten years in this field，highlight the importance of early initiation of HAART，and raise the public health concern of strengthening screening，and early diagnosis and treatment of CMV retinitis in HIV-infected patients with severe immunodeficiency.

acquired immunodeficiency syndrome；antiretroviral therapy，highly active；cytomegalovirus retinitis

張福杰，E-mail:treatment@chinaaids.cn

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.011

國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10001004）

102206北京，中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心治療室（穆薇薇、孫鑫、張福杰）；100015，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染科（張福杰）