小劑量替吉奧聯合三維適形放療治療老年食管癌的研究

盧文菁，趙 波，張金梅

(1. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030；2. 青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院海陽分院，山東 海陽 265100)

臨床研究

小劑量替吉奧聯合三維適形放療治療老年食管癌的研究

盧文菁1，趙 波2，張金梅2

(1. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030；2. 青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院海陽分院，山東 海陽 265100)

目的 觀察小劑量替吉奧聯合三維適形放療治療老年食管癌的療效及不良反應。方法 將64例無手術指征食管癌初治老年患者隨機分為2組，治療組32例給予替吉奧40 mg 2次/d口服，給藥4周，停藥2周，6周為1個周期，共化療2個周期，同時接受三維適形放療60～66 Gy。對照組32例僅給予單純三維適形放療。結果 治療組有效率為91%，對照組為62%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療組胃腸道反應及血液學毒性較對照組明顯(P均<0.05)，但放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生率2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 小劑量替吉奧聯合三維適形放療治療老年食管癌療效確切，安全性好，該方案可考慮作為老年食管癌的治療方案。

替吉奧；食管癌；三維適形放療；老年人

食管癌是常見的一種消化道惡性腫瘤，侵襲性強，發(fā)病年齡多在40歲以上，其中20%以上為老年患者，而臨床上老年食管癌患者一直是臨床治療的難點[1]。由于食管癌早期癥狀不典型，導致食管癌確診時80%的患者已無手術切除指征。雖然以FP方案(5-氟尿嘧啶+順鉑)為基礎的同步放化療可取得較好的臨床療效，成為目前臨床標準的治療方式，但是由于同期放化療不良反應增加[2]，老年人耐受性差，常常導致治療中斷[3]。因此老年食管癌患者需要療效好而毒副反應低的化療藥物聯合放療。替吉奧為新一代口服氟尿嘧啶類藥物，治療消化道腫瘤療效好而不良反應較輕，并且有放療增敏作用。為探索小劑量替吉奧聯合三維適形放療治療老年食管癌的療效，筆者進行了隨機對照研究，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年3月—2013年10月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院、青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院海陽分院檢查收治的64例經病理組織學檢查確診為食管鱗癌患者，臨床檢查無遠處轉移，均為初次治療，既往未行放化療，ECOG評分0～2分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，按照實體瘤RECIST標準至少有1個影像學可評價的靶病灶。所有患者無嚴重的并發(fā)感染，預期生存期≥6個月?；颊呔炇鹬橥鈺⒒颊唠S機分為2組：治療組32例，男20例，女12例；年齡65～76歲。對照組32例，男19例，女13例；年齡62～78歲。2組患者基線資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予三維適形放療。患者取仰臥位，用熱塑網狀體和放療模擬定位床架模固定患者，螺旋 CT增強掃描，整個縱隔5 mm層厚連續(xù)掃描。參照食管鋇餐X射線片，勾畫大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)及危及器官(OAR)。GTV包括CT掃描可見食管病變及縱隔腫大淋巴結；CTV為GTV上段外放3.0 cm，下段外放4.0 cm，前后左右擴0.8 cm；PTV為CTV周圍擴0.5 cm。應用直線加速器，6MV射線三維適形放療。設計4～6個共面或非共面適形野，計劃以95%的劑量曲線包括全部PTV。劑量保護脊髓、雙側肺葉，計劃肺V20≤28%，脊髓受照劑量小于40 Gy，心臟V40≤40%。每次2.0 Gy，總劑量60～66 Gy/30～33次。治療組在放療第1天開始口服替吉奧膠囊(商品名：維康達，山東新時代藥業(yè)有限公司生產)40 mg，2次/d，28 d為1個周期，休息2周后繼續(xù)口服，共進行2個周期化療。治療期間每周查血常規(guī)1次，口服替吉奧1個周期后復查肝腎功能，注意觀察毒副反應。患者化療前均加用5-HT3受體阻滯劑預防嘔吐。

1.3觀察指標 ①2組均在放療結束后按照RECIST實體瘤客觀指標評價標準評定療效。完全緩解(CR)：全部腫瘤消失，并維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑之和縮小≥30%，并維持4周；進展(PD)：腫瘤最長徑之和增加≥20%或出現新的病灶，穩(wěn)定(SD)：介于PR及PD之間。以CR+PR計算有效率，以CR+ PR+SD計算疾病控制率。②不良反應：參照WHO抗癌藥物毒副反應的分級標準評價2組髓抑制和胃腸道反應發(fā)生率，分為0～Ⅳ級。按RTOG急性放射損傷分級標準評價2組放射性食管炎和放射性氣管炎反應。

1.4統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計數資料以例(%)或例表示，采用2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1近期療效 治療組近期有效率及疾病控制率均高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

2.2不良反應 2組的不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級。治療組骨髓抑制的發(fā)生率為81%(26/32)，明顯高于對照組的62%(20/32)(P<0.05)，但是經對癥治療后均可緩解，未出現Ⅳ級不良反應，無治療相關性死亡。治療組胃腸道反應發(fā)生率69%(22/32)，對照組發(fā)生率為50%(16/32)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，但經5-HT3受體拮抗劑等處理后很快緩解。見表2。

表2 2組不良反應發(fā)生情況比較 例

3 討 論

我國是食管癌高發(fā)的國家，全球每年食管癌新發(fā)病例約30多萬， 其中我國占一半以上[4]。雖經多學科綜合治療，但由于其病理高度惡性，病死率居高不下。手術治療是食管癌公認的根治手段。但老年食管癌患者由于發(fā)病年齡大，基礎疾病多，確診時往往由于各種原因無法手術，因此放療成為老年食管癌的主要治療手段。由于食管癌常呈偏心性生長及常規(guī)放療的局限性，導致常規(guī)放療臨床效果不理想。而三維適形放療則是以 GTV幾何中心為射野中心，同時以 PTV 給定處方劑量，避免了漏照的發(fā)生，該技術可以使腫瘤靶區(qū)得到較高的處方劑量及合理的劑量分布，同時有效保護周圍的脊髓、肺等重要器官[5]，從而提高腫瘤局部控制率。

臨床研究證實三維適形放療的近期有效率以及1，3年生存率方面明顯高于常規(guī)放療[6-7]。Bedford等[8]認為三維適形放療技術能使食管腫瘤局部控制率(TCP)提高15%～25%。但是三維適形放療提高了局部控制率，單純放療的5年生存率無顯著提高，其主要失敗原因為局部未能控制或復發(fā)。

替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)組成的復方制劑[9]。其中FT可在肝藥酶P450作用下轉變?yōu)?-Fu，通過磷酸化起到抗腫瘤作用[10]，但其毒性僅為5-Fu的1/7～1/4，化療指數為5-Fu的2倍，較持續(xù)靜脈給藥5-Fu更為安全低毒。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可抑制5-Fu在肝臟的分解代謝，有利于延長5-Fu的作用時間，提高5-Fu的有效濃度，增強抗腫瘤效果；另一方面可以減少毒性產物F-β-Ala的合成，降低不良反應發(fā)生率[11]。奧替拉西鉀經口服吸收后可在胃腸道內選擇地作用于乳清酸磷酸核糖轉移酶(OPRT)，可抑制5-Fu在胃腸道的磷酸化，減輕口服給藥時所引起的胃腸道不良反應，同時又不影響其抗腫瘤活性[12]。此外，該藥還具有口服安全方便的特點。國外學者報道替吉奧+順鉑化療聯合放射治療中晚期食管癌獲得了較好的近期療效及局部控制率[13-14]。FLAG研究也發(fā)現替吉奧聯合順鉑治療食管癌與5-氟尿嘧啶聯合順鉑治療方案的總生存期相近(8.6個月 vs 7.9個月)，但替吉奧聯合順鉑方案的患者耐受性較好[15]。Takagi[16]報道替吉奧中的生化調節(jié)劑吉美嘧啶可以通過阻止同源重組起到放療增敏作用。以此為依據，筆者曾應用標準劑量的替吉奧聯合三維適形放療治療部分老年食管癌患者，但還是出現部分患者因不能耐受同期放化療的不良反應，造成治療中斷甚至終止。最終筆者選擇了小劑量替吉奧聯合三維適形放療治療老年食管癌患者。

本研究結果顯示，放療結束后治療組有效率及疾病控制率均高于對照組，表明對于老年患者，小劑量替吉奧聯合三維適形放療可以達到類似聯合放化療的療效。在不良反應方面，治療組骨髓抑制發(fā)生率及胃腸道反應發(fā)生率均較對照組高，但經處理后，患者很快緩解。2組主要不良反應集中為放射性食管炎，這與老年患者消化、吸收功能較差，且因食管癌造成營養(yǎng)不良，影響了黏膜的修復相關。在本研究中雖然治療組放射性食管炎的發(fā)生率及嚴重程度都高于對照組，但2組比較差異無統計學意義。放射性肺炎發(fā)生率2組比較差異無統計學意義。

綜上所述，小劑量替吉奧化療聯合三維適形放療治療老年食管癌有效率高，不良反應可耐受，值得推廣。

[1] Holmes RS,Vaughan TL. Epidemiology and pathogengesis of esophageal cancer[J]. Semin Radiat Oncol,2007,17(1):2-9

[2] Wang R,Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery) compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus[J]. Cochrane Database Syst Rev,2006,25(1):CD002092

[3] Takeuchi,Ohtsu A,Doi T,et al. A retrospective study of definitive chemoradiotherapy for elderly patients with esophageal cancer[J]. Am J Clinoncol,2007，30(6):607

[4] 陳萬青. 2004-2005年中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡的估計[J]. 中華腫瘤雜志,2009,31(9):664-668

[5] 王瀾,韓春,張辛,等. 食管癌三維適形放療療效觀察[J]. 中國腫瘤臨床雜志,2008,3(8):424-427

[6] 袁堃,劉文其. 兩種放射治療技術治療食管癌療效觀察[J]. 廣西醫(yī)科大學學報,2011,28(1):133-135

[7] 楊紅茹,劉文其,廖錫宏,等. 食管癌常規(guī)放療與三維適形放療的臨床研究[J]. 中國腫瘤,2010,19(2):143-147

[8] Bedford JL,Viviers L,Guzel Z,et al. A quantitative treatnent planning study evaluating the potential of dose escalation in conform al radiotherapy of the oesophagus[J]. Radiother Oncol,2000,57(2):

趙波，E-mail:haiyangdc@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.011

R735.1

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1008-8849(2015)03-0260-03