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    黃芪桂枝五物湯手足浴聯(lián)合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察

    2015-03-17 05:47:57強(qiáng)
    關(guān)鍵詞:五物奧沙利合劑

    王 強(qiáng)

    (江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院,江蘇 泰州 225500)

    黃芪桂枝五物湯手足浴聯(lián)合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察

    王 強(qiáng)

    (江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬姜堰醫(yī)院,江蘇 泰州 225500)

    目的 觀察黃芪桂枝五物湯和鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的療效,兩者聯(lián)合應(yīng)用有無(wú)協(xié)同作用,為中西醫(yī)結(jié)合方法防治化療所致周?chē)窠?jīng)毒性提供臨床依據(jù)。方法 120例接受mFOLFOX6方案化療的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為4組:對(duì)照組(單純化療),治療組1(化療聯(lián)合鈣鎂合劑),治療組2(化療+黃芪桂枝五物湯),治療組3(化療+黃芪桂枝五物湯+鈣鎂合劑),每組30例。觀察并分析各組治療前后奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。結(jié)果 與對(duì)照組比較,8周期化療結(jié)束后,治療組1在神經(jīng)毒性總發(fā)生率及各等級(jí)發(fā)生率與對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組2雖然在神經(jīng)毒性總發(fā)生率上與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是亞組分析顯示Ⅰ級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于對(duì)照組,Ⅱ級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組3無(wú)論在神經(jīng)毒性總發(fā)生率還是亞組分析,與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 化療同期使用鈣鎂合劑或黃芪桂枝五物湯手足浴不能減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率,但中藥手足浴可明顯減輕神經(jīng)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度,鈣鎂合劑聯(lián)合手足浴可明顯減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率并減輕其嚴(yán)重程度。

    黃芪桂枝五物湯;奧沙利鉑;鈣鎂合劑;神經(jīng)毒性

    含奧沙利鉑的mFOLFOX6化療方案是結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線化療方案,臨床應(yīng)用廣泛,但奧沙利鉑所致的劑量限制性神經(jīng)毒性是限制其臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的主要因素。關(guān)于鈣鎂合劑可以預(yù)防奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性臨床研究報(bào)道結(jié)果不一,目前西醫(yī)還沒(méi)有有效地方法來(lái)防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性。本研究充分發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)中藥外治的優(yōu)勢(shì),化療同期配合去痹良方黃芪桂枝五物湯手足浴,分別探討黃芪桂枝五物湯及鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性療效,以及兩者聯(lián)合應(yīng)用有無(wú)協(xié)同作用,為中西醫(yī)結(jié)合方法防治化療藥物奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性提供臨床依據(jù)。

    1 臨床資料

    1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)確診的結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者;②無(wú)化療禁忌;③年齡20~75歲;④ECOG評(píng)分≤2分;⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

    1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者;②對(duì)本化療方案藥物過(guò)敏者;③原發(fā)或繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;④電解質(zhì)紊亂如高鎂和/或高鈣血癥者;⑤可能引起末梢感覺(jué)異常的重度糖尿病者;⑥存在手足皮膚病變者;⑦不愿接受該治療,依從性差者。

    1.3一般資料 120例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組:對(duì)照組(化療組)30例,男14例,女16例;平均年齡51.5歲。治療組1(鈣鎂合劑組)30例,男15例,女15例;平均年齡53.2歲。治療組2(黃芪桂枝五物湯手足浴組)30例,男14例,女16例;平均年齡50.5歲;治療組3(鈣鎂合劑聯(lián)合聯(lián)合黃芪桂枝五物湯手足浴)30例,男16例,女14例;平均年齡52.3歲。各組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    1.4治療方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化療(奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h,第1天;亞葉酸鈣400m/m2靜脈滴注2h,第1天;5-Fu400mg/m2靜脈推注,第1天,然后2 000mg/m2,靜脈滴注46h,每2周重復(fù)1次),共8個(gè)周期;②治療組1和治療組3分別于奧沙利鉑前后靜滴鈣鎂合劑各1次(10%葡萄糖酸鈣10mL和25%硫酸鎂4mL加入5%葡萄糖或生理鹽水100mL);③治療組2及治療組3化療同期予黃芪桂枝五物湯手足浴(黃芪45g、白芍15g、桂枝45g、生姜20g、大棗10g、雞血藤45g、桃仁10g、紅花10g、丹參10g、附子10g),每劑藥濃煎成200mL,使用時(shí)用溫水溶解后稀釋至1 000mL?;煹?天開(kāi)始,使用恒溫足浴盆,水溫35~40 ℃,先泡雙手,后泡雙足,每次30min,每天1次;④所有患者均行PICC置管,在輸入奧沙利鉑期間及24~48h內(nèi)避免接觸冷刺激物,以免誘發(fā)加重毒性癥狀。

    1.5觀察指標(biāo) 神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用奧沙利鉑專(zhuān)用感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[1]。0級(jí)為無(wú)感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍,1級(jí)為感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍(遇冷引起),1周內(nèi)可完全恢復(fù);2級(jí)為感覺(jué)異?;蚋杏X(jué)遲鈍,21d內(nèi)可完全恢復(fù);3級(jí)為感覺(jué)異?;蚋杏X(jué)遲鈍,21d內(nèi)不能完全消退;4級(jí)為感覺(jué)異?;蚋杏X(jué)遲鈍,伴有功能障礙。

    1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    與對(duì)照組比較,治療組1和治療組2奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性的總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療組3周?chē)窠?jīng)毒性的總發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較,治療組1的各等級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);與對(duì)照組比較,治療組2的各等級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);與治療組1比較,治療組2的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);與對(duì)照組、治療組1和治療組2比較,治療組3的各等級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 各組患者神經(jīng)毒性比較 例

    3 討 論

    奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物,與順鉑和卡鉑無(wú)交叉耐藥,與5-Fu具有協(xié)同作用,對(duì)于消化道腫瘤療效確切,耳、腎、消化道毒性低,但是其獨(dú)特的神經(jīng)毒性是限制其提高劑量的主要因素。歐洲Ⅲ期臨床報(bào)道奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/CF的神經(jīng)毒性的發(fā)生率高達(dá)68%,國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率高達(dá)90.5%[2],毒性劑量呈累積性,累積劑量200mg/m2時(shí)容易發(fā)生,劑量900mg/m2時(shí),12%患者發(fā)生Ⅲ級(jí)以上神經(jīng)毒性[3]。因此如何預(yù)防和減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性已經(jīng)引起廣大臨床醫(yī)生的極大關(guān)注。

    奧沙利鉑引起的劑量限制性毒性主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變,根據(jù)臨床癥狀可以分為2類(lèi),①急性神經(jīng)毒性:通常幾小時(shí)或幾日內(nèi)自發(fā)緩解,持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)7d。主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木,遇冷后加重是其特征性表現(xiàn)。急性周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率很高,使用奧沙利鉑化療6 個(gè)周期以上,發(fā)生率達(dá)80%~95%[4]。②慢性神經(jīng)毒性:多周期化療后出現(xiàn)的慢性累積性神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為深淺感覺(jué)缺失,感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)和功能減弱,發(fā)生率為68%~98%[3]。

    奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制目前尚不明確,主要有以下幾方面原因:①鉑本身蓄積造成。Holmes等[5]提出,鉑類(lèi)藥物引起的神經(jīng)毒性是由于鉑作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷脊髓背根中心神經(jīng)元、神經(jīng)根、外周神經(jīng)。②奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽引起離子通道功能的失調(diào)[6]。研究認(rèn)為奧沙利鉑的神經(jīng)毒性癥狀源于對(duì)細(xì)胞膜上離子通道的特殊作用。研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可導(dǎo)致一種混合動(dòng)作電位幅度和時(shí)長(zhǎng)的增加,延長(zhǎng)外周神經(jīng)的不應(yīng)期,影響電壓控鈉離子通道。進(jìn)一步研究表明這種鈉離子通道的變化是由于奧沙利鉑在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物草酸鹽引起。草酸鹽還可通過(guò)影響鈣離子的途徑改變鈉離子通道。③神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)表達(dá)下調(diào)[7]。④神經(jīng)細(xì)胞凋亡[8]。

    目前防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性研究較多的是鈣鎂合劑,依據(jù)如下:Ca2+能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性,增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度,影響細(xì)胞膜的超極化,促進(jìn)鈉離子通道的關(guān)閉效果;Mg2+能從多方面影響生物膜,具有強(qiáng)力的膜穩(wěn)定性,也是質(zhì)膜上Na+,K+-ATP酶的活性劑,有利于鈉泵的運(yùn)轉(zhuǎn),與神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)有關(guān)的膽堿酯酶、膽堿乙酰化酶也離不開(kāi)鎂的存在,鎂在神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激的維持方面有重要作用[9]。但有學(xué)者的研究認(rèn)為鈣鎂合劑對(duì)奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性無(wú)明顯的預(yù)防作用[4]。

    中醫(yī)將化療藥物所致的周?chē)窠?jīng)病變歸于痹癥。黃芪桂枝五物湯出于《金匱要略》,是治療血痹證的經(jīng)典方劑。方中黃芪為君,甘溫益氣,補(bǔ)在表之衛(wèi)氣;桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹,益氣溫陽(yáng),和血通經(jīng),芍藥養(yǎng)血合營(yíng)而通血痹,與桂枝合用,調(diào)營(yíng)衛(wèi)而和表里,兩藥為臣藥;生姜辛溫,疏風(fēng)散寒,以助桂枝之力,大棗甘溫,養(yǎng)血益氣,以資黃芪、芍藥之功,兩者共為佐使。五味藥配伍精當(dāng),共奏益氣溫經(jīng)、和血通痹之效。加雞血藤行血補(bǔ)血、舒筋活絡(luò)。桃仁、紅花活血、祛瘀、止痛?;艚楦竦萚10]證明黃芪桂枝五物湯可改善化療致大鼠周?chē)窠?jīng)毒性,其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)大鼠L4—6脊髓中NR2B的表達(dá)以及上調(diào)DRG中pNF-H蛋白水平來(lái)介導(dǎo)。胡廣根等[11]報(bào)道黃芪桂枝五物湯能益氣補(bǔ)虛、溫陽(yáng)通絡(luò), 與奧沙利鉑同時(shí)使用,對(duì)比口服甲鈷胺片及維生素,在感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率方面有顯著性差異。

    現(xiàn)代藥理研究表明:黃芪具有抗氧化自由基、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及改善微循環(huán)等多種作用。桂枝具有鎮(zhèn)痛、降糖、抗凝血、抑制血小板聚集、抗炎等作用。白芍具有鎮(zhèn)痛、降糖、抗缺氧、清除氧自由基等作用。生姜能降脂、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集、抗氧化,抑制環(huán)氧合酶及血栓素。雞血藤有擴(kuò)張血管、抑制血管通透性、改善微循環(huán)等作用。

    中藥外用在我國(guó)有悠久的歷史,采用外治法可以避免口服藥在消化道的被分解破壞,具有局部藥物濃度高、不良反應(yīng)小、起效快、療效好的特點(diǎn),尤其對(duì)于不能口服中藥或不愿口服中藥的患者,外治法是一種不可或缺的選擇。本研究化療同期外用黃芪桂枝五物湯手足浴防治奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性結(jié)果顯示:與對(duì)照組比較,治療組1(鈣鎂合劑組)在神經(jīng)毒性總發(fā)生率及各等級(jí)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示鈣鎂合劑并沒(méi)有減輕奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性;與對(duì)照組比較,治療組2雖然在神經(jīng)毒性總發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是亞組分析顯示Ⅰ級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于對(duì)照組,Ⅱ神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,提示黃芪桂枝五物湯能減輕奧沙利鉑神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度;與對(duì)照組比較,治療組3無(wú)論在神經(jīng)毒性總發(fā)生率還是亞組分析,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,是否鈣鎂合劑與黃芪桂枝五物湯聯(lián)合具有協(xié)調(diào)作用,其減輕神經(jīng)毒性反應(yīng)的具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。由此可見(jiàn):中藥外治奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)毒性具有簡(jiǎn)單安全、費(fèi)用低廉,無(wú)消化道反應(yīng),局部藥物濃度高,療效好的優(yōu)點(diǎn),尤其對(duì)于不能口服中藥或不愿口服中藥的患者,外治法是一種不可或缺的選擇。

    黃芪桂枝五物湯手足浴治療聯(lián)合鈣鎂合劑這種中西醫(yī)結(jié)合方法有望成為治療化療藥物奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的標(biāo)準(zhǔn)方法,但由于本研究為小樣本,還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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    江蘇省泰州市科技局資助項(xiàng)目(泰科2013-156號(hào))

    10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.037

    R735.3

    B

    1008-8849(2015)03-0318-03

    2014-02-09

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