神經(jīng)節(jié)苷酯輔治新生兒缺氧缺血性腦病近期療效及對(duì)神經(jīng)功能修復(fù)的影響

黃艷春，肖 強(qiáng)

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

神經(jīng)節(jié)苷酯輔治新生兒缺氧缺血性腦病近期療效及對(duì)神經(jīng)功能修復(fù)的影響

黃艷春，肖 強(qiáng)

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

目的 探討神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的近期療效及對(duì)神經(jīng)功能修復(fù)的影響。方法 將116例HIE患兒隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組，每組58例，2組均給予控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、高壓氧等常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用神經(jīng)節(jié)苷脂靜滴治療，療程10～14 d。觀察2組總有效率、治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度變化、治療前后CT值變化、藥物不良反應(yīng)，隨訪至出生后28 d，比較2組不同時(shí)間段新生兒神經(jīng)行為評(píng)分(NBNA)。結(jié)果 觀察組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，觀察組NSE及TNF-α濃度下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療后CT值均較治療前顯著提高(P<0.01)，且觀察組CT值提高程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。隨訪觀察，觀察組治療10 d及出生后28 d NBNA評(píng)分均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。2組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療HIE可明顯提高療效，促進(jìn)腦細(xì)胞發(fā)育及神經(jīng)行為發(fā)育，有效減輕腦損傷，在促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)方面療效顯著，是一種安全有效的藥物治療方案。

神經(jīng)節(jié)苷脂；新生兒缺氧缺血性腦??；神經(jīng)功能修復(fù)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemicen-cephalopathy，HIE)是臨床常見的新生兒疾病，系由于圍生期各種原因?qū)е滦律鷥撼錾笾舷⑷毖鹾笏鸬哪X部缺氧缺血性疾病，對(duì)神經(jīng)功能的發(fā)育造成影響，常遺留腦癱、智力發(fā)育不良等后遺癥，甚至死亡。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，HIE發(fā)病率為1/1 000～80/1 000，病死率為10%～20%，而存活患兒中接近30%會(huì)并發(fā)各種遠(yuǎn)期神經(jīng)功能后遺癥[1]，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。臨床以盡快修復(fù)受損的神經(jīng)功能，減少后遺癥的發(fā)生、改善預(yù)后為主要治療目標(biāo)。2011年9月—2013年8月我院采用神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療HIE患兒58例，獲得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的HIE患兒116例，均來自上述時(shí)期我院新生兒科，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除治療期間轉(zhuǎn)院、死亡及出院后失訪的患兒。將116例患兒按照隨機(jī)化分組原則分成2組：觀察組58例，男28例，女30例；胎齡(38.92±1.24)周；出生體質(zhì)量(3 428.2±296.5)g，出生后1 min Apgar評(píng)分(5.25±1.88)分；輕度21例，中度29例，重度8例。對(duì)照組58例，男27例，女31例；胎齡(39.16±1.32)周；出生體質(zhì)量(3 437.6±304.8)g，出生后1 min Apgar評(píng)分(5.21±1.80)分；輕度19例，中度30例，重度9例。2組性別構(gòu)成比、胎齡、出生體質(zhì)量、出生后1 min Apgar評(píng)分及病情比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均采取常規(guī)對(duì)癥治療，包括控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、高壓氧及靜滴胞二磷膽堿注射液等治療措施。其中胞二磷膽堿注射液(長(zhǎng)春大政藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026208，0.25 g/支)0.125 g加入5%葡萄糖注射液20 mL中靜脈滴注，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(商品名：澳苷，北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083224，20 mg/支)20 mg+5%葡萄糖注射液20 mL靜脈滴注，1次/d，患兒出生后24 h即開始使用，療程根據(jù)患兒病情的輕重相應(yīng)治療10～14 d。

1.3觀察指標(biāo) ①觀察2組臨床癥狀、體征的變化，觀察意識(shí)清醒時(shí)間、原始反射恢復(fù)時(shí)間、肌張力恢復(fù)時(shí)間。②采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)2組治療前及治療后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)濃度變化。③2組治療前(出生后3 d)后由資深放射科醫(yī)師采用德國(guó)西門子集團(tuán)制造的Definition AS型號(hào)64排CT機(jī)進(jìn)行CT掃描，以腦白質(zhì)區(qū)域低密度病灶5個(gè)位點(diǎn)為測(cè)定位置。CT值<14 HU，表明有腦細(xì)胞水腫。④2組治療前(出生3 d)、治療10 d后及隨訪觀察至出生后28 d，使用鮑氏20項(xiàng)神經(jīng)行為評(píng)分(NBNA)[3]對(duì)2組進(jìn)行神經(jīng)行為測(cè)定評(píng)分，包括行為能力6項(xiàng)、主動(dòng)肌張力4項(xiàng)、被動(dòng)肌張力4項(xiàng)、原始反射3項(xiàng)，總分為40分，其中低于35分為異常，35～40分為正常。對(duì)2組不同時(shí)間段的NBNA評(píng)分進(jìn)行比較。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[4]制定。顯效：治療5 d后臨床癥狀消失，意識(shí)清醒，原始反射恢復(fù)，肌張力恢復(fù)正常；有效：治療10 d后臨床癥狀消失，原始反射恢復(fù)，肌張力恢復(fù)正常；無效：治療10 d后臨床癥狀無明顯改善，原始反射及肌張力均未恢復(fù)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=8.700,P<0.01。

2.22組治療前后NSE及TNF-α濃度比較 2組治療前NSE及TNF-α濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組NSE及TNF-α濃度均較治療前顯著降低(P均<0.01)，且觀察組下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05和P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后NSE及TNF-α濃度比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.01。

2.32組治療前后CT值比較 2組治療前CT值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后均顯著提高(P均<0.01)，且觀察組CT值提高程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后CT值比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后NBNA評(píng)分比較 2組治療前NBNA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，2組NBNA評(píng)分均較治療前逐漸增加，且觀察組治療10 d及出生后28 d NBNA評(píng)分均顯著高于對(duì)照組(P均<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后NBNA評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.01。

2.52組不良反應(yīng)比較 2組患兒均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

HIE病因主要為缺氧及缺血導(dǎo)致胎兒及新生兒發(fā)生腦神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致一系列神經(jīng)發(fā)育后遺癥。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要表現(xiàn)為：①腦血流動(dòng)力學(xué)的改變[5]。當(dāng)胎兒處于宮內(nèi)缺氧狀態(tài)或者新生兒處于缺氧狀態(tài)時(shí)，為保障腦組織的血液供應(yīng)腦血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生相應(yīng)改變，使得全身血流重新分布。當(dāng)腦組織嚴(yán)重缺氧時(shí)血流會(huì)再次重新分布引起腦組織發(fā)生選擇性損傷。此外，缺氧可致腦血管調(diào)節(jié)功能障礙，毛細(xì)血管可發(fā)生破裂出血，加重缺血性損傷。②腦組織能量代謝障礙。新生兒腦組織耗氧量約占全身耗氧量的一半，機(jī)體在缺氧狀態(tài)下無氧酵解顯著上升，耗氧量增加，導(dǎo)致酸性代謝產(chǎn)物亦相應(yīng)增加，從而引起代謝性酸中毒，最終導(dǎo)致能量代謝障礙。此外，鈣、鈉離子通道發(fā)生障礙，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后破壞細(xì)胞膜的完整性及通透性，易致細(xì)胞水腫。③自由基大量釋放。自由基為細(xì)胞氧化代謝之產(chǎn)物，機(jī)體缺氧狀態(tài)下釋放大量的氧自由基，引起腦組織細(xì)胞繼發(fā)性受損。④腦組織病理性改變。HIE死亡患兒病理解剖結(jié)果證實(shí)，腦室內(nèi)及周圍均可發(fā)生病理性改變，如水腫、壞死及出血等。在上述因素的作用下，最終引起腦水腫、意識(shí)障礙、原始反射異常、驚厥等一系列神經(jīng)功能受損的癥狀[6]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，治療HIE應(yīng)在糾正缺氧缺血的基礎(chǔ)上，盡可能修復(fù)受損的神經(jīng)功能，以“三維持”及“三對(duì)癥”為治療原則，包括維持通氣功能、循環(huán)系統(tǒng)及血糖水平正常，對(duì)癥治療驚厥、控制顱內(nèi)壓及解除腦干壓迫癥狀等，在治療藥物的選擇上，則應(yīng)選擇具有促進(jìn)神經(jīng)纖維細(xì)胞增生及修復(fù)、保護(hù)腦能量代謝、清除氧自由基及抑制凋亡細(xì)胞等作用的藥物，腦活素、腦蛋白水解物及胞二磷膽堿均為臨床證實(shí)治療HIE有效的常用藥物。

神經(jīng)節(jié)苷脂是神經(jīng)細(xì)胞膜的重要組成部分，是神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖過程中的重要物質(zhì)，在神經(jīng)細(xì)胞中含量最多。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，神經(jīng)節(jié)苷脂可保護(hù)受損的神經(jīng)脊髓，能夠拮抗氧自由基和神經(jīng)毒性，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載及一氧化氮合成，抑制細(xì)胞凋亡，減輕腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育，尤其對(duì)受損神經(jīng)具有再生及修復(fù)的作用，同時(shí)保護(hù)受損神經(jīng)繼發(fā)性的功能退化。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂注射液是一種外源性的神經(jīng)節(jié)苷脂，極易透過HIE患兒受損的血腦屏障，發(fā)揮維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及保護(hù)神經(jīng)功能的作用[9]。王偉偉等[10]使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療HIE患兒100例，結(jié)果總有效率及NBNA評(píng)分均明顯優(yōu)于未使用神經(jīng)節(jié)苷脂的對(duì)照組，CT值較本組治療前顯著增加，表明使用該藥物輔助治療HIE患兒能夠提高臨床療效、減輕腦組織水腫、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和修復(fù)，且無明顯不良反應(yīng)，安全性較好。徐小龍[6]使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療HIE患兒30例，結(jié)果總有效率明顯高于未使用神經(jīng)節(jié)苷脂的對(duì)照組，蘇醒時(shí)間、驚厥消失時(shí)間及肌張力恢復(fù)時(shí)間均少于對(duì)照組，NBNA評(píng)分明顯高于對(duì)照組。NSE主要存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，正常情況下含量較少，但腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞受損，血腦屏障破壞，NSE釋放進(jìn)入腦脊液及血液，濃度顯著增加，其含量越高，表明腦損傷程度越嚴(yán)重。方平等[11]發(fā)現(xiàn)使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療HIE患兒，可有效降低其NSE濃度，對(duì)神經(jīng)功能具有保護(hù)作用。TNF-α主要存在神經(jīng)元及小膠質(zhì)細(xì)胞等，大腦缺氧缺血后，TNF-α濃度顯著升高，并通過受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血腦屏障及促炎因子的釋放等途徑發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，從而加重大腦神經(jīng)功能受損程度[12]。劉紅霞[13]研究發(fā)現(xiàn)，使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療HIE患兒，可有效降低HIE患兒血清TNF-α濃度，減輕腦損傷，提高臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，治療后觀察組NSE及TNF-α濃度下降程度均優(yōu)于對(duì)照組，2組治療后CT值均較治療前顯著提高，且觀察組提高程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，這與王偉偉等[10]研究結(jié)果略有差異，考慮與研究樣本的數(shù)量、治療時(shí)間長(zhǎng)短及CT測(cè)量誤差有關(guān)，但神經(jīng)節(jié)苷脂能夠有效減輕腦水腫。本研究觀察組治療10 d及出生后28 d NBNA評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，與上述報(bào)道結(jié)果一致，且無明顯不良反應(yīng)，表明該藥物治療HIE患兒安全、有效。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療HIE與常規(guī)對(duì)癥治療相比可顯著提高療效，促進(jìn)大腦神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育及神經(jīng)行為發(fā)育，在減輕腦損傷方面療效顯著，可有效促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，是一種安全有效的藥物治療方案。

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